Активни састојци: Финголимод
ГИЛЕНИА 0,5 мг тврде капсуле
Индикације Зашто се користи Гилениа? За шта је то?
Шта је Гилениа
Активни састојак лека Гилениа је финголимод.
Чему служи Гилениа
Гилениа се користи код одраслих за лечење рецидивно-ремитентне мултипле склерозе (МС), посебно код:
Пацијенти који нису одговорили на терапију лечењем МС.
или
Пацијенти са тешком МС која се брзо развија.
Гилениа не лечи МС, али помаже у смањењу броја рецидива и успоравању прогресије физичког инвалидитета узрокованог МС -ом.
Шта је мултипла склероза
МС је хронична болест која погађа централни нервни систем (ЦНС), који укључује мозак и кичмену мождину. У МС, упала уништава заштитну овојницу (звану мијелин) која облаже живце у ЦНС и спречава живце да функционишу како би требало. Овај процес се назива демијелинизација.
Релапс-ремитентна МС карактерише понављајући напад (релапс) неуролошких симптома који одражавају инфламаторно стање централног нервног система. Симптоми се разликују од пацијента до пацијента, али обично укључују потешкоће при ходању, утрнулост, поремећај вида или равнотеже. Симптоми рецидива могу потпуно нестати када се релапс заврши, али неке тегобе могу потрајати.
Како Гилениа функционише
Гилениа штити нервни систем од напада имунолошког система смањујући способност неких белих крвних зрнаца (лимфоцита) да слободно циркулишу у телу и спречава их да доспеју у мозак и кичмену мождину. Ово ограничава оштећење нерава изазвано МС -ом.
Контраиндикације Када се Гилениа не сме користити
Не узимајте Гилениу
- ако имате смањен имунолошки одговор (због синдрома имунодефицијенције, болести или лекова који смањују имунолошки систем).
- ако имате озбиљну инфекцију која је у току или хроничну инфекцију као што је хепатитис или туберкулоза.
- ако имате активан рак (осим ако се ради о типу рака коже који се назива базалноћелијски карцином коже).
- ако имате тешке проблеме са јетром.
- ако сте алергични на финголимод или било који други састојак овог лека.
Ако се било шта од наведеног односи на вас, обавестите свог лекара пре него што узмете лек Гилениа.
Мере опреза при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Гилениа
Пре него што узмете лек Гилениа, разговарајте са својим лекаром:
- ако имате неправилан, ненормалан рад срца.
- ако осетите симптоме ниске брзине откуцаја срца (нпр. вртоглавицу, мучнину или лупање срца).
- ако имате било каквих срчаних проблема, зачепљења крвних судова у срцу, имали сте срчани удар или срчани застој у прошлости или имате ангину пекторис.
- ако сте у прошлости имали мождани удар.
- ако патите од срчане инсуфицијенције.
- ако имате озбиљне проблеме са дисањем током спавања (тешка апнеја за време спавања).
- ако вам је речено да имате абнормални ЕКГ.
- ако узимате или сте недавно узимали лекове за неправилан рад срца, попут кинидина, дисопирамида, амиодарона или соталола.
- ако узимате или сте недавно узимали лекове који успоравају рад срца (као што су бета блокатори, верапамил, дилтиазем или ивабрадин, дигоксин, лекови против хохолинестеразе или пилокарпин).
- ако сте икада имали епизоде изненадног губитка свести или несвестице (синкопа).
- ако намеравате да се вакцинишете.
- ако никада нисте имали водене козице.
- ако имате или сте имали сметње вида или друге знакове отока у пределу централног вида (макула) на задњој страни ока (стање познато као макуларни едем, погледајте доле), ако сте имали или сте имали „упалу или“ инфекција ока (увеитис) или ако имате дијабетес (који може изазвати проблеме са очима).
- ако имате проблема са јетром
- ако имате висок крвни притисак који се не може контролисати лековима.
- ако имате тешке плућне проблеме или ако кашљате због пушења.
Ако се било шта од наведеног односи на вас, обавестите свог лекара пре него што узмете лек Гилениа.
Успорен рад срца (брадикардија) и неправилан рад срца: На почетку лечења Гилениа изазива успоравање откуцаја срца. Као резултат тога можете осетити вртоглавицу или умор, свест о откуцајима срца или пад крвног притиска. Изражен, обратите се доктор, јер ће вам можда требати хитан третман. Гилениа такође може изазвати неправилан рад срца, нарочито након прве дозе. Неправилан рад срца обично се враћа у нормалу за мање од једног дана. Успорен рад срца се обично враћа у нормалу у року од месец дана.
Ваш лекар ће вас замолити да останете у клиници или болници најмање 6 сати након примене прве дозе лека Гилениа, током које ће вам се у сваком тренутку мерити пулс и крвни притисак: на овај начин се могу предузети одговарајуће мере у случају да нежељених ефеката који се јављају на почетку лечења. Морате имати на располагању електрокардиограм пре прве дозе лека Гилениа и на крају 6 сати праћења. Ваш лекар може током овог периода непрекидно проверавати ваш електрокардиограм. Ако после 6 сати сата, ваш откуцај срца је врло низак или се смањује, или ако ваш ЕКГ показује абнормалности, можда ћете морати бити на посматрању дуже (још најмање 2 сата, а можда и до сљедећег јутра), док се ти проблеми не ријеше. исто се може догодити ако поново узме Г. илениа након прекида лечења, у зависности од тога колико је дуго трајао прекид и колико дуго сте узимали Гилениу пре прекида.
Ако имате или имате ризик од неправилног или абнормалног откуцаја срца, ако вам је ЕКГ ненормалан, или ако имате срчану болест или срчану инсуфицијенцију, Гилениа можда није прикладан за вас.
Ако сте икада имали епизоде изненадног губитка свести или смањеног откуцаја срца, Гилениа можда није прикладан за вас. Прегледаће вас кардиолог (специјалиста за срце) који ће вас посаветовати како да започнете лечење леком Гилениа, укључујући праћење до следећег јутра.
Ако узимате лекове који могу узроковати смањење откуцаја срца, Гилениа можда није прикладан за вас. Посјетит ће вас кардиолог који ће процијенити да ли као алтернативу можете узети лијекове који не смањују број откуцаја срца и који ће вам омогућити да започнете лијечење Гилениом. Ако ова промена терапије није могућа, ваш кардиолог ће вас посаветовати како да започнете лечење леком Гилениа, укључујући праћење до следећег јутра.
Ако никада нисте имали водене козице: Ако никада нисте имали водене козице, ваш лекар ће проверити ваш имунитет против вируса који га изазива (вирус варицелла зостер). Ако нисте заштићени од вируса, можда ће вам бити потребна вакцинација пре почетка лечења леком Гилениа. Ако се то догоди, ваш лекар ће одложити почетак терапије леком Гилениа за највише месец дана након завршетка пуног курса вакцинације.
Инфекције: Гилениа смањује број белих крвних зрнаца (посебно лимфоцита). Бела крвна зрнца се боре против инфекција. Док узимате Гилениу (и до 2 месеца након престанка лечења), можда ћете лакше добити инфекције. Било која постојећа инфекција могла би се погоршати. Инфекције могу бити озбиљне и опасне по живот. Ако мислите да имате инфекцију, ако имате грозницу, ако имате симптоме грипа или ако имате главобољу праћену укоченим вратом, осетљивошћу на светлост, мучнином и / или конфузијом (то могу бити симптоми менингитиса), обратите се доктор одмах ..
Макуларни едем: Пре почетка лечења леком Гилениа, ако имате или сте имали сметње вида или друге знаке отицања у пределу централног вида (макула) на задњој страни ока, ако имате или сте имали „упалу или“ инфекцију ока (увеитис) или ако имате дијабетес, лекар ће вам можда затражити преглед очију.
Ваш лекар ће можда затражити преглед очију 3-4 месеца након почетка лечења леком Гилениа.
Макула је мала област мрежњаче која се налази у задњем делу ока и омогућава вам да јасно и оштро видите облике, боје и детаље. Гилениа може изазвати отицање макуле, стање познато као макуларни едем. долази до отока.обично у прва 4 месеца лечења Гилениом.
Макуларни едем се чешће јавља ако имате дијабетес или сте имали „запаљење ока“ које се зове увеитис. У овим случајевима, ваш лекар ће желети да вас редовно проверава ради откривања првих знакова едема макуле.
Ако сте патили од едема макуле, разговарајте са својим лекаром пре него што поново започнете лечење леком Гилениа.
Макуларни едем може изазвати неке од визуелних симптома (оптички неуритис) који се јављају и током МС напада. У почетној фази можда неће бити симптома. Обавезно обавестите свог лекара о свим променама вида. Ваш лекар ће можда затражити да их упутите подвргнути прегледу ока, посебно ако:
- централно подручје гледања није фокусирано или има сенке;
- слепа тачка се развија у централном видном подручју;
- имају проблема са разликовањем боја или финих детаља.
Тестови функције јетре: Ако имате озбиљне проблеме са јетром, не бисте требали узимати Гилениу. Лечење леком Гилениа може утицати на функцију јетре. Вероватно нећете приметити никакве симптоме, али ако приметите жутило на кожи или беоњачама, неуобичајен тамни урин или необјашњиву мучнину и повраћање, одмах обавестите свог лекара.
Ако приметите било који од ових симптома након почетка терапије леком Гилениа, одмах обавестите свог лекара.
Током првих дванаест месеци лечења, лекар ће од вас тражити да урадите крвне претраге како бисте проверили функцију јетре. Ако резултати указују на то да постоји проблем с јетром, можда ће бити потребно прекинути лијечење лијеком Гилениа.
Високог притиска
Пошто Гилениа изазива благи пораст крвног притиска, ваш лекар ће вам можда редовно контролисати крвни притисак. Проблеми са плућима Гилениа има слаб утицај на функцију плућа. Код пацијената са тешким плућним проблемима или кашљем због пушења, нуспојаве се могу јавити лакше.
Крвна слика Жељени ефекат лечења леком Гилениа је смањење количине белих крвних зрнаца у крви. Они се обично враћају у нормалу у року од 2 месеца од престанка лечења. Ако треба да урадите крвне претраге, реците свом лекару да узимате Гилениу .
Пре него што започнете лечење леком Гилениа, ваш лекар ће потврдити да ли је број белих крвних зрнаца довољан и можда ће од вас тражити да редовно понављате број. Ако немате довољно белих крвних зрнаца, можда ћете морати да престанете са узимањем лека Гилениа.
Синдром задње реверзибилне енцефалопатије (ПРЕС)
Ретко је пријављен синдром назван постериорна реверзибилна енцефалопатија (ПРЕС) код пацијената са мултиплом склерозом лечених Гилениом. Симптоми могу укључивати изненадну појаву јаке главобоље, конфузију, нападе и промене вида. Реците свом лекару ако се неки од ових симптома јави током лечења леком Гилениа.
Употреба код старијих особа
Искуство са леком Гилениа код старијих пацијената старијих од 65 година је ограничено. Ако имате додатних питања, обратите се свом лекару.
Деца и адолесценти
Гилениа није намењена за употребу код деце и адолесцената млађих од 18 година, јер није проучавана код пацијената са МС млађим од 18 година.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат лека Гилениа
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек. Реците свом лекару ако узимате неки од следећих лекова:
- Лекови који потискују или модификују имунолошки систем, укључујући и друге лекове који се користе за лечење МС, као што су интерферон бета, глатирамер ацетат, натализумаб, митоксантрон, терифлуномид, диметил фумарат или алемтузумаб. Не треба да користите лек Гилениа са овим лековима јер могу појачати ефекат на имунолошки систем (погледајте такође „Немојте узимати Гилениу“).
- Кортикостероиди, због могућег адитивног дејства на имуни систем.
- Вакцине. Ако вам је потребна вакцинација, прво се обратите лекару за савет. Током и до 2 месеца након лечења леком Гилениа, не бисте смели да примате неке врсте вакцина (живе ослабљене вакцине) јер могу изазвати инфекцију коју су требало да спрече. Друге вакцине можда неће радити тако добро као обично ако се дају у то време ...
- Лекови који успоравају рад срца (попут бета-блокатора, попут атенолола). Истовремена употреба лека Гилениа са овим лековима могла би појачати ефекат на број откуцаја срца у првим данима лечења леком Гилениа.
- Лекови за неправилан рад срца, попут кинидина, дисопирамида, амиодарона или соталола. Ваш лекар може одлучити да не прописује Гилениу ако узимате ове врсте лекова јер могу појачати ефекат на неправилан рад срца.
- Други лекови:
- инхибитори протеазе, антиинфективни лекови као што су кетоконазол, азолни антимикоти, кларитромицин или телитромицин.
- карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, ефавиренз или кантарион (потенцијални ризик смањене ефикасности).
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Пре него што започнете лечење леком Гилениа, ваш лекар ће вас можда затражити да направите тест трудноће како бисте се уверили да нисте трудни. Док узимате лек Гилениа или два месеца након престанка лечења, требало би да избегавате трудноћу јер постоји ризик од оштећења бебе. Разговарајте са својим лекаром о поузданим методама контрацепције које ћете користити током лечења. Са леком Гилениа и 2 месеца након престанка лечења .
Ако затрудните током узимања лека Гилениа, прекините лечење и одмах обавестите свог лекара. Ваш лекар ће са вама одлучити шта је најбоље за вас и вашу бебу.
Немојте дојити док узимате Гилениу. Гилениа се излучује у мајчино млеко уз ризик од озбиљних нуспојава за новорођенче.
Питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете било који лек.
Вожња и управљање машинама
Ваш лекар ће вам рећи да ли вам болест омогућава безбедно управљање возилима и машинама. Не очекује се да Гилениа утиче на способност управљања возилима и рада на машинама.
Међутим, на почетку лечења мораћете да останете у лекарској ординацији или болници 6 сати након узимања прве дозе лека Гилениа. Способност управљања возилима и рада са машинама може бити ослабљена током овог времена, а потенцијално и дуже.
Дозирање и начин употребе Како се користи Гилениа: Дозирање
Лечење леком Гилениа ће надзирати лекар са искуством у лечењу мултипле склерозе.
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао лекар.
Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару. Доза је једна капсула једном дневно. Узимајте Гилениу једном дневно са чашом воде. Гилениа се може узимати са или без хране.
Узимање лека Гилениа сваки дан у исто време помоћи ће вам да се сетите када да узмете лек.
Не прекорачите препоручену дозу.
Ваш лекар вас може директно пребацити са терапије интерфероном бета, глатирамер ацетатом или диметил фумаратом на Гилениу ако нема знакова абнормалности изазваних претходним третманом. Ваш лекар ће вам можда дати да урадите тест крви како бисте искључили ове абнормалности. Након престанка примене натализумаба може бити потребно сачекати 2-3 месеца пре почетка лечења леком Гилениа. За прелазак са терифлуномида, лекар вам може саветовати да сачекате одређено време или да наставите са убрзаном процедуром елиминације. Ако сте лечени алемтузумабом, потребна је пажљива процена и разговор са лекаром да бисте одлучили да ли је Гилениа прикладан за вас.
Ако нисте сигурни колико дуго ћете узимати Гилениу, питајте свог лекара или фармацеута.
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише лека Гилениа
Ако узмете више Гиление него што је требало
Ако сте узели превише Гилениа капсула, одмах обавестите свог лекара.
Ако заборавите да узмете Гилениу
Ако узимате Гилениу мање од 1 месеца и заборавите да узмете 1 дозу током целог дана, разговарајте са својим лекаром пре него што узмете следећу дозу. Ваш лекар може одлучити да вас посматра када узмете следећу дозу.
Ако узимате лек Гилениа најмање 1 месец, а заборавили сте да узмете лек дуже од 2 недеље, разговарајте са својим лекаром пре него што узмете следећу дозу. Ваш лекар може одлучити да вас посматра када узмете следећу дозу. Међутим, ако сте заборавили да узмете лек 2 недеље или мање, можете узети следећу дозу према плану.
Никада не узимајте двоструку дозу како бисте надокнадили заборављену дозу.
Ако престанете да узимате Гилениу
Немојте престати са узимањем лека Гилениа или променити дозу без претходног разговора са лекаром.
Гилениа ће остати у телу до 2 месеца након престанка лечења. Број белих крвних зрнаца (лимфоцита) може остати низак током овог времена, а нежељени ефекти описани у овом упутству могу се и даље појавити. Након прекида терапије леком Гилениа, можда ће бити потребно сачекати 6-8 недеља пре почетка новог лечења мултипле склерозе.
Ако морате да поново покренете лек Гилениа након више од 2 недеље престанка лечења, ефекат на откуцаје срца који се обично јавља на почетку лечења може се поново појавити. Болница под надзором Немојте поново покретати лек Гилениа након што сте га прекинули дуже од две недеље без консултовања са лекаром доктор.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Гилениа
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Неки нежељени ефекти могу бити или постати озбиљни
Честе (могу се јавити у до 1 на 10 особа):
- Кашаљ са слузи, нелагодност у грудима, грозница (знаци плућних поремећаја)
- Инфекција вирусом херпеса (ватра Св. Антонија или херпес зостер), са симптомима као што су пликови, пецкање, свраб или бол у кожи, обично у горњем делу тела или на лицу. Други симптоми могу бити грозница и слабост у раним фазама инфекција, праћена утрнулошћу, сврабом или црвеним мрљама са јаким болом
- Успорен рад срца (брадикардија), неправилан срчани ритам
Мање често (могу се јавити у до 1 на 100 људи):
- Упала плућа са симптомима као што су грозница, кашаљ, отежано дисање
- Макуларни едем (отицање у централном видном подручју мрежњаче на стражњој страни ока) са симптомима као што су сјене или слијепе мрље у центру вида, замагљен вид, проблеми у разликовању боја или детаља
Ретко (могу се јавити у до 1 на 1000 људи):
- Синдром који се назива постериорна реверзибилна енцефалопатија. Симптоми могу укључивати изненадну појаву јаке главобоље, конфузију, нападе и / или сметње вида
Појединачни случајеви:
- Криптококне инфекције (врста гљивичне инфекције), укључујући криптококни менингитис са симптомима као што су главобоља праћена укоченошћу врата, осетљивошћу на светлост, мучнином и / или конфузијом.
Ако добијете било који од ових нежељених ефеката, одмах обавестите свог лекара.
Остали нежељени ефекти
Врло често (могу се јавити у више од 1 на 10 особа):
- Инфекција вирусом грипа са симптомима као што су умор, зимица, грлобоља, болови у зглобовима или мишићима, грозница
- Осећај притиска или бола у образима и челу (синуситис)
- Главобоља
- Пролив
- Бол у леђима
- Крвни тестови који показују већи ниво јетрених ензима
- Кашаљ
Честе (могу се јавити у до 1 на 10 особа):
- Лишај, „гљивична инфекција коже (питириасис версицолор)
- Вртоглавица
- Јака главобоља често праћена мучнином, повраћањем и осетљивошћу на светлост (мигрена)
- Низак ниво белих крвних зрнаца (лимфоцити, леукоцити)
- Слабост
- Осип на кожи са сврабом, црвенилом и пецкањем (екцем)
- Свраб
- Повећан ниво масти (триглицерида) у крви
- Губитак косе
- Звиждање
- Депресија
- Замагљен вид (погледајте и одељак о „едему макуле“ Неки нежељени ефекти могу бити или постати озбиљни ”)
- Хипертензија (Гилениа може изазвати благи пораст крвног притиска)
Мање често (могу се јавити у до 1 на 100 људи):
- Низак ниво неких белих крвних зрнаца (неутрофила)
- Депресивно расположење
Ретко (могу се јавити у до 1 на 1000 људи):
- Поремећаји крвних судова
- Поремећаји нервног система
- Рак лимфног система (лимфом)
Није познато (учесталост се не може проценити из доступних података):
- Алергијска реакција и осип на кожи
Ако се било који од ових нежељених ефеката јави, обавестите свог лекара.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељена дејства директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока употребе који је наведен на кутији и блистеру иза „ЕКСП“ / „ЕКСП“. Датум истека се односи на последњи дан тог месеца.
Не чувати на температури изнад 25ºЦ.
Чувати у оригиналном паковању ради заштите лека од влаге.
Немојте користити пакете који су оштећени или показују знаке неовлашћеног рада.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Шта Гилениа садржи
- Активни састојак је финголимод. Свака капсула садржи 0,5 мг финголимода (у облику хидрохлорида).
- Помоћни састојци су: Садржај капсуле: магнезијум стеарат, манитол Овојница капсуле: жути гвожђе оксид (Е172), титанијум диоксид (Е171), желатинско мастило: лак (Е904), дехидрирани алкохол, изопропил алкохол, бутил алкохол, пропилен гликол, пречишћена вода , концентровани раствор амонијака, калијум хидроксид, црни гвожђе оксид (Е172), жути гвожђе оксид (Е172), титанијум диоксид (Е171), диметикон
Како Гилениа изгледа и садржај паковања
Гилениа 0,5 мг тврде капсуле имају непрозирно бело непрозирно тело и дубоко жуту непрозирну капицу. Црни натпис "ФТИ0,5мг" угравиран је на глави, а две жуте траке су угравиране на телу.
Гилениа је доступна у паковањима која садрже 7, 28 или 98 капсула или у више паковањима која садрже 84 капсуле (3 паковања од 28 капсула). Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
ГИЛЕНИА 0,5 МГ Тврди капсуле
▼ Лек је подложан додатном надзору. Ово ће омогућити брзу идентификацију нових безбедносних информација. Од здравствених радника се тражи да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције. Погледајте одељак 4.8 за информације о томе како да пријавите нежељене реакције.
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Свака тврда капсула садржи 0,5 мг финголимода (у облику хидрохлорида).
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Тврда капсула.
Капсула од 16 мм са интензивном жутом непрозирном капом и белим непрозирним телом; црна гравура "ФТИ0,5 мг" на глави и две кружне жуте траке урезане на телу.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Гилениа је индикована самостално, као лек за модификовање болести, код високо активне релапсно-ремитентне мултипле склерозе у следећим одраслим групама пацијената:
- Пацијенти са високом активношћу болести упркос лечењу са најмање једном терапијом модификовање болести (видети одељке 4.4 и 5.1 за изузетке и информације о испирање).
Ови пацијенти се могу дефинисати као они који нису одговорили на потпун и адекватан ток терапије (обично најмање годину дана лечења) са најмање једном терапијом модификовање болести. Пацијенти су морали да имају најмање 1 рецидив у претходној години током терапије и да имају најмање 9 хиперинтензивних лезија Т2 на МРИ мозга или најмање 1 лезију која повећава гадолинијум. Један пацијент неодговарајући може се дефинисати и као пацијент који има непромењену или повећану стопу рецидива у односу на претходну годину или који има тешке релапсе.
или
-Пацијенти са брзо развијајућом се тешком рецидивно-ремитентном мултиплом склерозом, дефинисаном са два или више онеспособљавајућих релапса у једној години, и са 1 или више лезија које повећавају гадолинијум на МРИ мозга или са значајним повећањем оптерећења лезије Т2 у поређењу са претходном МРИ недавно спроведена.
04.2 Дозирање и начин примене
Лечење треба да започне и надгледа лекар са искуством у мултиплој склерози.
Дозирање
Препоручена доза лека Гилениа је једна капсула од 0,5 мг која се узима орално једном дневно. Гилениа се може узимати током и ван оброка.
Препоручује се спровођење истог надзора као и на почетку лечења након прве дозе ако се лечење прекине због:
• 1 или више дана током прве две недеље лечења
• више од 7 дана током треће и четврте недеље лечења
• више од 2 недеље након месец дана лечења.
Ако је прекид лечења краћи од горе описаног, лечење треба наставити применом следеће дозе према плану (видети одељак 4.4).
Посебне популације
Старији грађани
Гилениу треба користити опрезно код пацијената старијих од 65 година јер нема довољно података о безбедности и ефикасности (видети одељак 5.2).
Оштећена функција бубрега
У главним кључним студијама спроведеним код мултипле склерозе, Гилениа није проучавана код пацијената са оштећеном бубрежном функцијом. На основу клиничких фармаколошких студија, није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим до тешким оштећењем бубрега.
Оштећена функција јетре
Гилениа се не сме користити код пацијената са тешким оштећењем јетре (Цхилд-Пугх класа Ц) (видети одељак 4.3). Иако није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим или умереним оштећењем јетре, препоручује се опрез при започињању терапије код ових пацијената (видети одељке 4.4 и 5.2).
Пацијенти са дијабетесом
Гилениа није проучавана код пацијената са мултиплом склерозом и дијабетес мелитусом. Гилениа треба користити опрезно код ових пацијената због могућег повећаног ризика од едема макуле (видети одељке 4.4 и 4.8). Ови пацијенти треба да буду подвргнути редовним офталмолошким прегледима због знакова макуларног едема.
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека Гилениа код деце у доби од 0 до 18 година још нису утврђене.Тренутно доступни подаци описани су у одељку 5.2, али се не могу дати препоруке о дозирању.
04.3 Контраиндикације
- Дијагностикован синдром имунодефицијенције.
- Пацијенти који имају повећан ризик од опортунистичких инфекција, укључујући пацијенте са ослабљеним имунитетом (укључујући оне који се лече истовременим имуносупресивним терапијама или имунокомпромитоване претходним терапијама).
- Тешке активне инфекције, хроничне активне инфекције (хепатитис, туберкулоза).
- дијагностиковани активни малигни тумори, са изузетком пацијената са базалноћелијским карциномом коже.
- Тешко оштећење јетре (Цхилд-Пугх класа Ц).
- Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Брадиаритмија
Започињање терапије леком Гилениа доводи до пролазног смањења откуцаја срца, а може бити повезано и са кашњењем у атриовентрикуларној проводљивости, укључујући изоловане епизоде потпуног, пролазног и спонтано пролазећег атриовентрикуларног блока (видети одељке 4.8 и 5.1).
Након примене прве дозе, смањење откуцаја срца почиње у року од једног сата, а максимално је у првих 6 сати. У наредним данима овај ефекат након дозирања траје, иако је генерално слабијег интензитета, и обично се смањује током наредних недеља ... Уз континуирану примену, средња брзина откуцаја срца враћа се на почетну вредност у року од месец дана. Међутим, код одређених пацијената, откуцаји срца се можда неће вратити на почетну вредност до краја првог месеца. Аномалије у понашању су обично биле пролазне и асимптоматске. Генерално није потребно лечење и решено у прва 24 сата од почетка лечења. Ако је потребно, смањење откуцаја срца изазвано финголимодом може се преокренути парентералном применом доза атропина или изопреналина.
Свим пацијентима треба урадити електрокардиограм и мерење крвног притиска пре прве дозе лека Гилениа и после 6 сати.Све пацијенте треба пратити 6 сати ради откривања знакова и симптома брадикардије, са сатним мерењем откуцаја срца и крвног притиска. Препоручује се континуирано (у реалном времену) ЕКГ праћење током ових 6 сати.
Ако се након примене јаве симптоми брадиаритмије, потребно је покренути одговарајуће поступке клиничког збрињавања пацијената и наставити праћење док се симптоми не повуку. Ако је пацијенту потребна фармаколошка интервенција током праћења након прве дозе, праћење треба вршити до следећег јутра у болници и треба га поновити након друге дозе лека Гилениа.
Ако је на крају 6 сати вредност откуцаја срца најмања након прве дозе (што сугерише да се максимални фармакодинамички ефекат на срце можда још не манифестује), праћење треба наставити најмање 2 сата и до откуцаја срца стопа се поново повећава.Такође је потребно додатно праћење (најмање до следећег јутра и у сваком случају док симптоми не нестану) ако, након 6 сати од примене прве дозе, откуцаји срца буду откуцаји у минути, или ако електрокардиограм показује нови почетак атриовентрикуларне блокаде другог степена или више, или ако је КТц интервал ≥500 мсек. Почетак атриовентрикуларне блокаде трећег степена у било које време такође мора довести до продужења мониторинга (барем до следећег јутра).
Због ризика од тешких поремећаја ритма, Гилениа се не сме примењивати код пацијената са другим степеном Мобитзовог типа ИИ или вишим атриовентрикуларним блоком, код пацијената са синдромом болесног синуса или сино-атријалном блокадом, историјом симптоматске брадикардије или понављајућом синкопом или код пацијената са значајним продужењем КТ интервала (КТц> 470 мсец (жене) или> 450 мсец (мушкарци)). Пошто се значајна брадикардија може лоше толерисати код пацијената са познатом исхемијском болешћу срца (укључујући ангину пекторис), цереброваскуларном болешћу, историјом инфаркта миокарда, конгестивном срчаном инсуфицијенцијом, историјом срчаног застоја, неконтролисаном хипертензијом или тешком апнејом за време спавања, Гилениа се не сме користити у ових пацијената. Лечење леком Гилениа треба размотрити код ових пацијената само ако очекивана корист надмашује потенцијалне ризике; ако је одлучено да се започне терапија леком Гилениа, пре почетка лечења треба консултовати кардиолога како би се дефинисало најприкладније праћење. За почетак лечења препоручује се праћење најмање до следећег јутра (видети такође одељак 4.5).
Гилениа није проучавана код пацијената са аритмијама којима је потребно лечење антиаритмицима класе Иа (нпр. Кинидин, дисопирамид) или класе ИИИ (нпр. Амиодарон, соталол). Антиаритмици класе Иа и класе ИИИ повезани су са случајевима торсадес де поинтес код пацијената са брадикардијом. Пошто почетак лечења леком Гилениа доводи до смањења срчане фреквенције, лек Гилениа се не сме користити истовремено са овим лековима.
Искуство са леком Гилениа код пацијената који су на истовременој терапији бета-блокаторима, блокаторима калцијумових канала који узрокују смањење брзине откуцаја срца (као што су верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или са другим лековима који могу смањити брзину откуцаја срца (нпр. Дигоксин, лекови против холинестеразе или пилокарпин Пошто је почетак терапије леком Гилениа такође повезан са смањеном брзином откуцаја срца (видети такође одељак 4.8 Брадиаритмија), истовремена употреба ових лекова на почетку терапије леком Гилениа може бити повезана са тешком брадикардијом и срчаним блоком. Због могућих адитивних ефеката на број откуцаја срца, лечење леком Гилениа не треба започињати код пацијената који примају ове лекове (видети такође одељак 4.5). Код ових пацијената, лечење Гилениом треба размотрити само ако очекивана корист надмашује потенцијалне ризике. Ако се разматра терапија леком Гилениа, препоручује се консултација кардиолога пре почетка лечења како би се размотрило пребацивање на друге лекове који не изазивају смањење откуцаја срца. Ако није могуће прекинути лечење овим лековима, потребно је консултовати кардиолога како би се одредио адекватан надзор на почетку лечења.Препоручује се праћење најмање до следећег јутра (видети такође одељак 4.5).
У зависности од трајања прекида и трајања лечења (време између почетка лечења и његовог прекида), ефекти на број откуцаја срца и атриовентрикуларну проводљивост могу се вратити при поновном започињању терапије леком Гилениа. Препоручује се спровођење истог надзора као и на почетку лечења након прве дозе ако се лечење прекине због:
• 1 или више дана током прве две недеље лечења
• више од 7 дана током треће и четврте недеље лечења
• више од 2 недеље након месец дана лечења.
Ако је прекид лечења краћи од горе описаног, лечење треба наставити применом следеће дозе према плану.
КТ интервал
У темељитој студији КТ интервала спроведеној са дозама финголимода од 1,25 мг или 2,5 мг, у стању равнотеже (када је још увек био присутан негативан хронотропни ефекат финголимода), лечење финголимодом је изазвало продужење дозе. Кориговани КТ интервал (КТц), са горња граница од 90% интервала поверења ≤ 13,0 мс. Није примећена корелација доза-одговор или изложеност-одговор између финголимода и продужења КТц интервала, ни као апсолутна вредност ни као промена у односу на почетну вредност.
Клинички значај ових налаза није познат. У студијама код пацијената са мултиплом склерозом није примећено клинички значајно продужење КТ интервала, али пацијенти са ризиком од продужења КТ интервала нису били укључени у клиничка испитивања.
Лекове који могу продужити КТц интервал треба избегавати код пацијената са значајним факторима ризика, попут хипокалијемије или урођеног продужења КТ интервала.
Инфекције
Релевантан фармакодинамички ефекат лека Гилениа је смањење дозе зависно од броја периферних лимфоцита на 20-30% основних вредности. То је због реверзибилне секвестрације лимфоцита у лимфоидним ткивима (видети одељак 5.1).
Недавна потпуна крвна слика (тј. Узета у року од 6 месеци пре или после прекида претходне терапије) треба да буде доступна пре почетка лечења леком Гилениа. Такође се током лечења препоручује периодична процена крвне слике након 3 месеца, а затим најмање једном годишње, а у случају појаве знакова инфекције.Апсолутни број лимфоцита мањи од 0,2к109 / л, ако се потврди, требало би да доведе до прекида терапије све док се не врати у нормалу, јер је у клиничким испитивањима код пацијената са апсолутним бројем лимфоцита испод 0,2к109 / л лечење финголимодом прекинуто.
Почетак лечења леком Гилениа треба одложити код пацијената са сталним тешким инфекцијама до опоравка.
Пре почетка лечења леком Гилениа, пацијенте треба проценити због имунитета на богиње. У одсуству историје водених козица коју је потврдио лекар или доказа о комплетном току вакцинације против варичеле, препоручује се да се пацијенти тестирају на антитела на вирус варичеле-зостера (ВЗВ) пре почетка терапије Гилениом. Пацијентима са негативним титром антитела препоручује се комплетан курс вакцинације против варичеле пре почетка лечења леком Гилениа (видети одељак 4.8). Започињање терапије леком Гилениа треба одложити за 1 месец да би вакцинација била потпуно ефикасна.
Ефекти лека Гилениа на имуни систем могу повећати ризик од инфекција (видети одељак 4.8). Ефикасне дијагностичке и терапијске стратегије треба применити код пацијената лечених леком Гилениа који имају симптоме инфекције. Пацијенте треба упутити да пријављују симптоме инфекције свом лекару током лечења леком Гилениа.
Ако се код пацијента развије озбиљна инфекција, треба размотрити прекид терапије леком Гилениа и проценити однос користи и ризика пре наставка лечења.
Елиминација финголимода након прекида терапије може потрајати до два месеца, па је у том периоду потребно наставити са контролом инфекције. Пацијенте треба упутити да пријаве симптоме инфекције у року од два месеца од престанка узимања финголимода.
Макуларни едем
Макуларни едем са или без сметњи вида пријављен је код 0,5% пацијената лечених са 0,5 мг финголимода, углавном у прва 3-4 месеца терапије (видети одељак 4.8). Стога се препоручује офталмолошка процена 3-4 месеца након почетка лечења.Ако пацијенти у било ком тренутку током лечења пријаве поремећаје вида, потребно је извршити преглед фундуса, укључујући и макулу.
Пацијенти са историјом увеитиса и пацијенти са дијабетес мелитусом имају повећан ризик од развоја макуларног едема (видети одељак 4.8). Гилениа није проучавана код пацијената са мултиплом склерозом и истовременим дијабетесом мелитусом. Препоручује се да се пацијенти са мултиплом склерозом и истовременим дијабетесом мелитусом или са увеитисом у историји подвргну офталмолошкој процени пре почетка терапије и контролним контролама током лечења.
Наставак терапије леком Гилениа код пацијената са макуларним едемом није проучаван. Препоручује се да се лечење Гилениом прекине ако се код пацијента јави макуларни едем. Приликом одлучивања о томе треба ли наставити терапију леком Гилениа након излечења, треба узети у обзир потенцијалне користи и ризике за појединачног пацијента.
Функција јетре
Повећање јетрених ензима, посебно аланин аминотрансферазе (АЛТ), али и гама глутамилтранспептидазе (ГГТ) и аспартат трансаминазе (АСТ) забележено је код пацијената са мултиплом склерозом лечених Гилениом. У клиничким испитивањима, повишење АЛТ ≥ 3 пута од горње границе нормалног опсега (УЛН) се десило код 8,0% пацијената лечених финголимодом 0,5 мг у поређењу са 1,9% пацијената лечених плацебом. се јавило код 1,8% пацијената лечених финголимодом и у 0,9% пацијената лечених плацебом.У клиничким испитивањима лечење финголимодом је прекинуто ако је повећање било> 5 пута горња граница нормалног опсега. Код неких пацијената који су поново лечени након прекида терапије, поново се јавило повећање јетрене трансаминазе, потврђујући везу између овог повећања и лека. У клиничким студијама, повећање хепатичних трансаминаза се догодило у било које време током лечења, мада се већина јавила у првих 12 месеци. Ниво трансаминаза у крви се вратио у нормалу приближно 2 месеца након престанка примене финголимода.
Гилениа није проучавана код пацијената са већ постојећим тешким оштећењем јетре (Цхилд-Пугх класа Ц) и стога се не сме користити код ових пацијената (видети одељак 4.3).
Због имуносупресивних својстава финголимода, почетак лечења треба одложити код пацијената са активним вирусним хепатитисом до повлачења активне фазе.
Недавне анализе (тј. У претходних 6 месеци) нивоа трансаминазе и билирубина требало би да буду доступне пре почетка лечења леком Гилениа. У одсуству клиничких симптома, нивое јетрених трансаминаза треба проверити након 1, 3, 6, 9 и 12 месеци третмана и периодично након тога. Ако нивои јетрених трансаминаза достигну вредности веће од 5 пута од границе нормале (ГНН), треба организовати чешће провере, укључујући провере серумског билирубина и алкалне фосфатазе (АЛП) Ако је након поновљених провера јетра вредности трансаминаза остају више од 5 пута нормалне границе (ГНН), лечење Гилениом треба прекинути и поново започети тек када се вредности јетрених трансаминаза врате у нормалу.
Код пацијената са симптомима дисфункције јетре, попут необјашњиве мучнине, повраћања, болова у трбуху, умора, анорексије, жутице и / или тамног урина, треба проценити ниво ензима јетре; ако се потврди значајно оштећење јетре (нпр. нивои јетрених трансаминаза који прекорачују горњу границу нормалног опсега за више од 5 пута и / или повећање нивоа билирубина у серуму), лечење леком Гилениа треба прекинути. Наставак терапије зависиће од тога да ли је идентификован неки други узрок оштећења јетре или не и од користи пацијента у обнављању терапије у односу на ризик од понављања дисфункције јетре.
Иако нема података који би утврдили да пацијенти са већ постојећим обољењем јетре имају повећан ризик од развоја повишених тестова функције јетре, треба бити опрезан при давању лека Гилениа пацијентима са историјом значајне болести јетре.
Сметње у серолошким тестовима
Пошто финголимод смањује број лимфоцита у крви прерасподелом у секундарне лимфоидне органе, не може се користити за процену статуса лимфоцита пацијента леченог Гилениом. Лабораторијски тестови који укључују употребу циркулишућих мононуклеарних ћелија захтевају већи волумен крви због смањења броја циркулишућих лимфоцита.
Ефекти на крвни притисак
Пацијенти са хипертензијом која се не контролише лековима били су искључени из претмаркетиншких клиничких испитивања лека Гилениа; стога се посебна пажња препоручује ако се пацијенти са неконтролисаном хипертензијом лече леком Гилениа.
У клиничким студијама код пацијената са мултиплом склерозом, лечење финголимодом у дози од 0,5 мг било је повезано са просечним повећањем систолног крвног притиска за приближно 3 ммХг и дијастоличким крвним притиском за приближно 1 ммХг: до ових повећања је дошло отприлике месец дана касније. У двогодишњој студији контролисаној плацебом, хипертензија је пријављена као нежељени догађај код 6,5% пацијената лечених Гилениом 0,5 мг и код 3,3% пацијената лечених плацебом. Због тога треба редовно контролисати ваш крвни притисак током лечења леком Гилениа.
Ефекти на респираторни систем
Током терапије леком Гилениа примећено је благо смањење дозе зависног волумена принудног издисаја (ФЕВ1) и дифузног капацитета угљен моноксида (Длцо), смањење које се догодило у првом месецу и остало је стабилно током лечења. Гилениу треба опрезно користити код пацијената са тешким респираторним поремећајима, плућном фиброзом и хроничном опструктивном плућном болешћу (видети одељак 4.8).
Синдром задње реверзибилне енцефалопатије
Ретки случајеви синдрома постериорне реверзибилне енцефалопатије (ПРЕС) забележени су у клиничким испитивањима и постмаркетиншком искуству са дозом од 0,5 мг (видети одељак 4.8). Пријављени симптоми укључују изненадну појаву јаке главобоље, мучнину, повраћање, промењен ментални статус, вид сметње и напади. Симптоми ПРЕС -а су обично реверзибилни, али могу напредовати до исхемијског можданог удара или церебралног крварења. Одлагање дијагнозе и лечења може довести до трајних неуролошких последица. Ако се сумња на присуство. ПРЕС -а, лечење Гилениом треба прекинути.
Претходни третман имуносупресивним или имуномодулаторним терапијама
Нису спроведена испитивања која би проценила ефикасност и безбедност лека Гилениа када пацијенти пређу са терифлуномида, диметил фумарата или алемтузумаба на лек Гилениа. Када пацијенти пређу са друге терапије. модификовање болести у Гилении се мора узети у обзир период полураспада и механизам деловања друге терапије како би се избегао адитивни ефекат на имунолошки систем и, у исто време, минимизирао ризик од поновне активације болести. Препоручује се процена комплетну крвну слику пре почетка лечења леком Гилениа како би се осигурало да су ефекти на имунолошки систем изазвани претходном терапијом (нпр. цитопенија) нестали.
Лечење Гилениом се генерално може започети одмах по престанку терапије интерфероном или глатирамер ацетатом.
У случају диметил фумарата, период од испирање мора бити довољно да се обнови одговарајућа крвна слика пре почетка лечења леком Гилениа.
Због дугог полувремена натализумаба, елиминација опћенито траје до 2-3 мјесеца након престанка лијечења. Терифлумонид се такође полако елиминише из плазме. Без убрзаног поступка елиминације, чишћење терифлуномида из плазме може потрајати од неколико месеци до 2 године. Препоручује се да се изврши убрзана процедура елиминације како је описано у сажетку карактеристика производа за терифлуномид, или алтернативно период испирања не би требао бити мањи од 3,5 месеца. Треба бити опрезан при преласку пацијената са терапије натализумабом или терифлуномидом на Гилениу у погледу могућих истовремених ефеката на имунолошки систем.
Алемтузумаб има интензивно и продужено имуносупресивно дејство. С обзиром да је право трајање ових ефеката непознато, препоручује се да се не започиње лечење леком Гилениа након алемтузумаба, осим ако користи од лечења за појединачног пацијента јасно надмашују ризике.
Одлука о истовременој примени продужених лекова кортикостероидима мора се донети након пажљивог разматрања.
Истовремена примена са снажним индукторима ЦИП450
Финголимод треба користити опрезно у комбинацији са снажним индукторима ЦИП450. Не препоручује се истовремена примена кантариона (видети одељак 4.5).
Прекид терапије
На основу полувремена елиминације лека, ако се донесе одлука о прекиду терапије леком Гилениа, треба оставити интервал од 6 недеља без терапије како би се финголимод излучио из крви (видети одељак 5.2). враћа се на нормалне вредности у року од 1-2 месеца након прекида терапије (видети одељак 5.1). Започињање других терапија током овог временског интервала доводи до истовремене изложености финголимоду. Употреба имуносупресивних лекова убрзо након престанка примене лека Гилениа може имати додатни ефекат на имунолошки систем и стога се препоручује опрез.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Антинеопластичне, имуномодулаторне или имуносупресивне терапије
Антинеопластичне, имуномодулаторне или имуносупресивне терапије не треба примењивати истовремено због ризика од адитивних ефеката на имунолошки систем (видети одељке 4.3 и 4.4).
Такође је потребан опрез када пацијенти започињу терапију леком Гилениа након престанка лечења дуготрајним терапијама са ефектима на имунолошки систем, попут натализумаба или митоксантрона (видети одељак 4.4). У клиничким испитивањима код склерозе. Вишеструки истовремени третман релапса са кратким курсом Кортикостероиди нису повезани са повећаном стопом инфекција.
Вакцинације
Вакцинације могу бити мање ефикасне током лечења и до два месеца након престанка терапије леком Гилениа. Употреба живих ослабљених вакцина може представљати ризик од инфекција и зато их треба избегавати (видети одељке 4.4 и 4.8).
Супстанце које изазивају брадикардију
Финголимод је проучаван у комбинацији са атенололом и дилтиаземом. Када је финголимод даван са атенололом у студији интеракције на здравим добровољцима, дошло је до додатног смањења откуцаја срца за 15% на почетку лечења; овај ефекат није примећен код дилтиазема. Због потенцијалног адитивног ефекта. Број откуцаја срца, лечење Гилениом би требало не треба започињати код пацијената који узимају бета-блокаторе или друге лекове који могу смањити срчану фреквенцију, као што су антиаритмици класе Иа и ИИИ, блокатори калцијумових канала (као што су ивабрадин, верапамил или дилтиазем), дигоксин, антихолинестеразе или пилокарпин (видети одељке 4.4 и 4.8 Ако се за ове пацијенте размишља о лечењу леком Гилениа, потребно је консултовати кардиолога да размотри прелазак на друге лекове који не изазивају смањење откуцаја срца или да дефинише адекватно праћење на почетку лечења.Ако није могуће прекинути лечење лековима који смањују број откуцаја срца, препоручује се праћење бар до следећег јутра.
Промене у фармакокинетици финголимода изазване другим супстанцама
Финголимод се примарно метаболише помоћу ЦИП4Ф2. Други ензими попут ЦИП3А4 такође могу бити укључени у његову метаболизацију, посебно у случају снажне индукције ЦИП3А4. Не очекује се да снажни инхибитори протеина носача утичу на понашање финголимода. Истовремена примена финголимода са кетоконазолом довела је до 1,7 пута повећања изложености (АУЦ) финголимоду и финголимод фосфату путем инхибиције ЦИП4Ф2. Треба бити опрезан при примени финголимода са супстанцама које могу инхибирати ЦИП3А4 (инхибитори протеазе, азолни антимикотици, неки макролиди као што су кларитромицин или телитромицин).
Истовремена примена карбамазепина 600 мг два пута дневно достигла је стање равнотеже, а једна доза 2 мг финголимода смањила је АУЦ финголимода и његовог метаболита за приближно 40%. Други снажни индуктори ензима ЦИП3А4, као што су рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, ефавиренз и кантарион, могу изазвати смањење АУЦ финголимода и његовог метаболита барем за ову величину. С обзиром да би то могло угрозити њихову ефикасност, потребан је опрез при давању у комбинацији. Међутим, истовремена примена са кантарионом се не препоручује (видети одељак 4.4).
Промене у фармакологији других супстанци изазване финголимодом
Није вероватно да ће финголимод ступити у интеракцију са супстанцама које се примарно метаболишу помоћу ензима ЦИП450 или супстрата главних протеина носача.
Истовремена примена финголимода са циклоспорином није довела до промене у изложености циклоспорину или финголимоду, па се не очекује да ће финголимод променити фармакокинетику лекова који су супстрати ЦИП3А4.
Истовремена примена финголимода са оралним контрацептивима (етинилестрадиолом и левоноргестрелом) није резултирала никаквом променом изложености оралним контрацептивима, изложености таквим лековима.
04.6 Трудноћа и дојење
Жене у репродуктивном периоду / Контрацепција код жена
Пре почетка лечења леком Гилениа, жене у репродуктивном периоду треба обавестити о могућим озбиљним ризицима по фетус и о потреби употребе ефикасних мера контрацепције током лечења леком Гилениа. Будући да је потребно приближно два месеца након престанка лечења да се финголимод избаци из тела (видети одељак 4.4), потенцијални ризик за фетус може постојати, па се мере контрацепције морају наставити током тог времена.
Трудноћа
Негативан тест трудноће мора бити доступан пре почетка лечења код жена репродуктивне доби. Жене не би требало да затрудне током лечења и препоручује се ефикасна контрацепција. Ако жена затрудни током узимања лека Гилениа, препоручује се прекид лечења.
Студије на животињама показале су репродуктивну токсичност, укључујући губитак фетуса и оштећења органа, посебно упорни дефект артеријског дебла и вентрикуларног септума (видети одељак 5.3). Надаље, рецептор на који делује финголимод (сфингозин 1-фосфат) је укључен у васкуларну формацију током ембриогенезе. Постоје врло ограничени подаци о употреби финголимода код трудница.
Нема података о ефектима финголимода на порођај.
Време храњења
Финголимод се излучује у млеко животиња у лактацији у концентрацијама 2-3 пута већим од оних које се налазе у мајчиној плазми (видети одељак 5.3). Због могућности озбиљних нежељених реакција на финголимод код дојенчади, жене које се лече леком Гилениа не смеју доји.
Плодност
Подаци из претклиничких студија не указују на то да је финголимод повезан са повећаним ризиком од смањене плодности (видети одељак 5.3).
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Гилениа нема или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама.
Међутим, понекад се на почетку терапије леком Гилениа могу јавити вртоглавица или сомноленција.Препоручује се да се пацијенти посматрају 6 сати на почетку терапије леком Гилениа (видети одељак 4.4 Брадиаритмија).
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
Безбедносна популација Гиление изведена је из два клиничка испитивања фазе ИИИ контролисана плацебом и једног активног контролисаног клиничког испитивања фазе ИИИ спроведеног код пацијената са релапсно ремитентном мултиплом склерозом. Обухвата укупно 2.431 пацијената лечених Гилениом (0,5 или 1,25 мг). У двогодишњој плацебо контролисаној клиничкој студији Д2301 (СЛОБОДЕ), 854 пацијента (плацебо: 418 пацијената) лечено је финголимодом. У двогодишњој, плацебом контролисаној студији Д2309 (ФРЕЕДОМС ИИ), 728 пацијената са мултиплом склерозом (плацебо: 355 пацијената) лечено је финголимодом. Обједињени резултати ове две студије показују да су најозбиљније нежељене реакције које су се јавиле са Гилениом 0,5 мг биле инфекције, едем макуле и пролазна атриовентрикуларна блокада на почетку лечења. Најчешће нежељене реакције (инциденција ≥ 10%) које су се јавиле са Гилениом 0,5 мг били су грип, синуситис, главобоља, дијареја, болови у леђима, повишени јетрени ензими и кашаљ. Најчешћа нежељена реакција са Гилениом 0,5 мг која је довела до „прекида терапије“ била је повећана концентрација АЛТ у крви (2,2%). У једногодишњој студији Д2302 (ТРАНСФОРМЕ) који укључује 849 пацијената лечених финголимодом и који су користили интерферон бета-1α као контролу, нежељене реакције које су се јавиле биле су генерално сличне онима у студијама контролисаним плацебом, узимајући у обзир различито трајање студије.
Доле су наведене нежељене реакције пријављене за Гилениа 0,5 мг у студијама Д2301 (СЛОБОДЕ) и Д2309 (СЛОБОДЕ ИИ). Категорије учесталости су дефинисане према следећој конвенцији: врло често (≥1 / 10); честе (≥1 / 100,
Збирна табела нежељених реакција
* Није пријављено у студијама ФРЕЕДОМС, ФРЕЕДОМС ИИ и ТРАНСФОРМС. Категоризација учесталости догађаја била је заснована на процењеној „изложености финголимоду од приближно 10.000 пацијената у свим клиничким испитивањима“.
Опис неких специфичних нежељених реакција
Инфекције
У клиничким испитивањима код пацијената са мултиплом склерозом, укупна стопа инфекција (65,1%) пријављених са дозом од 0,5 мг била је слична оној која је примећена код плацеба. Међутим, инфекције доњих дисајних путева, углавном бронхитис и, у мањој мери, херпетичне инфекције и упала плућа, биле су чешће код пацијената лечених леком Гилениа.
Неколико случајева дисеминиране херпетичне инфекције, укључујући и фаталне случајеве, пријављено је чак и при дози од 0,5 мг.
Макуларни едем
У клиничким студијама код пацијената са мултиплом склерозом макуларни едем се јавио код 0,5% пацијената лечених препорученом дозом од 0,5 мг и код 1,1% пацијената лечених вишом дозом (1,25 мг). Већина случајева се догодила у прва 3-4 месеца терапије. Неки пацијенти су пријавили замагљен вид и смањену оштрину вида; други су били асимптоматски и дијагноза је постављена током рутинске офталмолошке посете. Макуларни едем се генерално побољшао или спонтано нестао након престанка лечења. Није проучаван ризик од рецидива након поновљене изложености лечењу .
Учесталост макуларног едема је повећана код пацијената са мултиплом склерозом у историји увеитиса (17% са увеитисом у анамнези у односу на 0,6% без историје увеитиса). Гилениа није проучавана код пацијената са мултиплом склерозом и дијабетесом мелитусом. болест повезана са повећаним ризиком од едема макуле (видети одељак 4.4) У клиничким студијама код пацијената са трансплантираним бубрезима, укључујући пацијенте са дијабетес мелитусом, лечење финголимодом у дози од 2,5 мг и 5 мг резултирало је двоструком повећаном инциденцијом макуларног едема.
Брадиаритмија
Почетак лечења леком Гилениа резултира пролазним смањењем откуцаја срца и такође може бити повезан са кашњењем у атриовентрикуларној проводљивости. У клиничким испитивањима код пацијената са мултиплом склерозом, максимално смањење откуцаја срца примећено је у првих 6 сати након операције. " почетак лечења, са смањењем учесталости у просеку за 12-13 откуцаја у минути током лечења Гилениом 0,5 мг. Пад пулса испод 40 откуцаја у минути ретко је примећен код пацијената лечених Гилениом 0,5 мг. Просечан број откуцаја срца вратио се на почетну вредност у року од 1 месеца од наставка лечења. Брадикардија је генерално била асимптоматска, али су неки пацијенти имали благе до умерене симптоме, укључујући хипотензију, вртоглавицу, умор и / или палпитације, који су се повукли у прва 24 сата од почетка лечења (видети такође одељке 4.4 и 5.1.).
У клиничким студијама код пацијената са мултиплом склерозом, атриовентрикуларни блок првог степена (продужење "ПР интервала до ЕКГ") забележен је код 4,7% пацијената лечених финголимодом 0,5 мг, код 2,8% пацијената који су лечени интрамускуларним интерфероном бета- 1α и у 1,6% пацијената лечених плацебом. Атриовентрикуларни блок другог степена пријављен је код мање од 0,2% пацијената лечених Гилениом 0,5 мг. У постмаркетиншком искуству, током 6-часовног периода праћења након прве дозе лека Гилениа, пријављене су изоловане епизоде пролазног, спонтано нестајућег потпуног атриовентрикуларног блока. Постмаркетиншко искуство је обично било пролазно, асимптоматско и решавало се у прва 24 сати од почетка лечења. Иако већини пацијената није била потребна медицинска интервенција, једном пацијенту који је био на терапији Гилениом 0, 5 мг дат је изопреналин након асимптоматског атриовентрикуларног блока Мобитза другог степена, другог степена.
У постмаркетиншком искуству, изоловани догађаји са касним почетком, укључујући пролазну асистолију и необјашњиву смрт, догодили су се у року од 24 сата од примене прве дозе. Процену ових случајева компликује присуство истовремених лекова и / или већ постојећих стања Корелација ових догађаја са Гилениом је неизвесна.
Крвни притисак
У клиничким студијама код пацијената са мултиплом склерозом, лечење леком Гилениа 0,5 мг било је повезано са просечним повећањем систолног крвног притиска од приближно 3 ммХг и дијастолног крвног притиска од приближно 1 ммХг: до ових повећања је дошло отприлике месец дана касније. наставак лечења. Хипертензија је пријављена код 6,5% пацијената лечених финголимодом 0,5 мг и код 3,3% пацијената који су лечени плацебом. случајеви хипертензије који могу захтевати лечење антихипертензивним лековима или прекид примене лека Гилениа пријављени су у првом месецу и након првог дана лечења (видети такође одељак 4.4. Утицај на крвни притисак).
Функција јетре
Пријављено је повишење ензима јетре код пацијената са мултиплом склерозом лечених Гилениом. У клиничким студијама, асимптоматско повишење нивоа АЛТ у крви ≥ 3 пута и ≥ 5 пута горње границе нормалног опсега (УЛН) примећено је код 8,0%, односно 1,8% пацијената лечених леком Гилениа, 0,5 мг. након прекида терапије, поново су се појавила повишена нивоа јетрених трансаминаза, потврђујући везу између овог повећања и лека. У клиничким испитивањима повишене вредности јетрених трансаминаза су се догодиле у било које време током лечења, иако се већина јавила у првих 12 месеци. Ниво АЛТ се вратио на нормалу отприлике 2 месеца након престанка лечења Гилениом. Код малог броја пацијената (Н = 10 у дози од 1,25 мг, Н = 2 у дози од 0,5 мг), који су доживели повишење АЛТ ≥ 5 пута од горње границе нормалног опсега и који су наставили терапију са Гилениом, вредности АЛТ се вратио у нормалу у року од приближно 5 месеци (видети такође одељак 4.4 Функције јетре).
Поремећаји нервног система
У клиничким студијама, ретки догађаји који укључују нервни систем, укључујући исхемијски и хеморагични мождани удар и атипичне неуролошке поремећаје, као што су на пример догађаји слични акутном дисеминираном енцефаломијелитису (ЕАД).
Васкуларне патологије
Ретки случајеви периферне артеријске болести јављали су се код пацијената лечених финголимодом у већим дозама (1,25 мг).
Респираторни систем
Током терапије леком Гилениа примећено је благо смањење дозе зависног волумена принудног издисаја (ФЕВ1) и дифузног капацитета угљен моноксида (Длцо), смањење које се догодило у првом месецу и остало је стабилно током лечења. У 24. месецу процентуално смањење предвиђеног ФЕВ1 од почетног нивоа било је 2,7% за финголимод 0,5 мг и 1,2% за плацебо, разлика која се повукла након престанка лечења. Смањења Длцо у 24. месецу била су 3,3% за финголимод 0,5 мг и 2,7% за плацебо.
Лимфоми
Случајеви различитих врста лимфома забележени су у клиничким испитивањима и постмаркетиншком искуству, укључујући и фатални случај лимфома позитивних на Б ћелијске ћелије Епстеин-Барр вируса (ЕБВ). Учесталост случајева лимфома (Б-ћелије и Т-ћелије) ) био је већи у клиничким студијама него што се очекивало у општој популацији.
Хемофагоцитни синдром
Пријављени су врло ретки случајеви хемофагоцитног синдрома (Хемофагоцитни синдром, ХПС) са фаталним исходом код пацијената лечених финголимодом у контексту „инфекције“. ХПС је ретко стање које је описано у вези са инфекцијама, имуносупресијом и разним аутоимуним болестима.
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. У „Анексу В .
04.9 Предозирање
Појединачне дозе до 80 пута веће од препоручене (0,5 мг) добро су се подносиле код здравих добровољаца. При дози од 40 мг, 5 од 6 испитаника пријавило је слабо стезање у грудима или нелагоду клинички повезано са реактивношћу дисајних путева.
Финголимод може изазвати брадикардију на почетку лечења, а смањење откуцаја срца обично се јавља у року од једног сата од прве дозе и максимално је у првих 6 сати. Негативни хронотропни ефекат лека Гилениа траје дуже од 6 сати и постепено се смањује током наредних дана лечења (видети одељак 4.4 за више детаља) Било је извештаја о успоравању атриовентрикуларне проводљивости, са изолованим извештајима о атриовентрикуларној блокади. Потпуном, пролазном и спонтаном разрешењу (видети одељке 4.4 и 4.8).
Ако се предозирање поклопи са првом изложеношћу Гилении, важно је пацијента стално (у реалном времену) електрокардиографски надзирати са сатним мерењем откуцаја срца и крвног притиска, најмање током првих 6 сати (видети одељак 4.4).
Такође је потребно додатно праћење (најмање до следећег јутра, а у сваком случају док симптоми не нестану) ако је, након 6 сати од примене прве дозе, број откуцаја срца
Финголимод се не елиминише ни дијализом ни плазмаферезом.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: селективни имуносупресиви.
АТЦ ознака: Л04АА27.
Механизам дејства
Финголимод је модулатор рецептора сфингозин-1-фосфата (С1П). Помоћу сфингосин киназе финголимод се претвара у активни метаболит финголимод фосфат који се, при ниским наномоларним концентрацијама, веже за С1П1 рецептор који се налази на површини лимфоцита и лако прелази крвно-мождану баријеру како би се везао за рецептор у централном нервном систем С1П1 постављен на ћелије централног нервног система. Финголимод фосфат, делујући као функционални антагонист С1П рецептора изражених на лимфоцитима, инхибира способност лимфоцита да побегну из лимфних чворова, што доводи до прерасподеле, а не уништења лимфоцита. Ова прерасподјела смањује инфилтрацију патогених лимфоцита у централни нервни систем, гдје су укључени у упалу нерва и оштећење ткива. Студије и експерименти на животињама ин витро указују да финголимод такође може деловати интеракцијом са С1П рецепторима израженим на ћелијама централног нервног система.
Фармакодинамички ефекти
У року од 4-6 сати након прве примене финголимода 0,5 мг, број лимфоцита у периферној крви се смањује на приближно 75% основне вредности. Настављајући са свакодневном применом, број лимфоцита наставља да се смањује две недеље, достижући минималну вредност од око 500 ћелија / микролитра, или око 30% основне вредности. 18% пацијената је бар једном достигло минималну вредност испод 200 ћелија / микролитра. Уз континуирани свакодневни третман, број лимфоцита остаје низак. Већина лимфоцита Т и Б редовно мигрира кроз лимфоидне органе: финголимод делује углавном на ове ћелије. Око 15-20% Т лимфоцита има ТЕМ (меморијски ефектор) фенотип: ове ћелије су важне за периферни имунолошки надзор. Пошто ова врста лимфоцита углавном не мигрира у лимфоидне органе, финголимод не делује на ове ћелије. Повећање броја периферних лимфоцита евидентно је у данима након прекида терапије финголимодом; број лимфоцита се обично враћа у нормалу у року од једног до два месеца. Хронична примена финголимода резултира благим смањењем броја неутрофила једнаким приближно 80% основне вредности.Финголимод не делује на моноците.
Финголимод узрокује пролазно смањење откуцаја срца и смањену атриовентрикуларну проводљивост на почетку лечења (видети одељке 4.4. И 4.8.) Максимално смањење откуцаја срца примећује се у року од 6 сати од примене, са 70% негативног хронотропног ефекта. Са накнадним давањима, откуцаји срца се враћају на почетну вредност у року од месец дана. Смањење брзине откуцаја срца изазвано финголимодом може се поништити парентералном применом атропина или изопреналина. Такође је показано да инхалациони салметерол има скроман позитиван хронотропни ефекат. На почетку лечења финголимодом долази до повећања превремених атријалних контракција, али нема повећања стопе атријалне фибрилације / треперења или вентрикуларних аритмија или ектопије. Лечење финголимодом не доводи до смањења минутног волумена срца и не утиче на симпатомиметичке одговоре срца, укључујући дневну варијацију откуцаја срца и одговор на напор.
Третман финголимодом, једнократним или поновљеним дозама од 0,5 мг и 1,25 мг током две недеље, не доводи до осетног повећања отпора дисајних путева мереног као ФЕВ1 и Форцед Екпиратори Флов (ФЕФ) 25-75. Међутим, са појединачним дозама финголимода ≥5 мг (10 пута већа од препоручене дозе), долази до повећања отпора дисајних путева зависно од дозе. Лечење поновљеним дозама финголимода од 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не доводи до поремећаја оксигенације или десатурације кисеоника током вежбања или повећања одговора дисајних путева на метахолин. Појединци који примају финголимод одговарају нормалном бронходилатацијом на инхалиране бета-агонисте.
Клиничка ефикасност и безбедност
Ефикасност лека Гилениа доказана је у две студије које су процењивале примену финголимода 0,5 мг и 1,25 мг једном дневно код пацијената са релапсно-ремитентном мултиплом склерозом (РРМС). У обе студије су били укључени пацијенти који су имали ≥ 2 рецидива у претходне 2 године или ≥1 рецидив у претходној години. Оцена на проширеној скали статуса инвалидитета (ЕДСС) била је 0-5,5. Трећа студија спроведена на истој популацији пацијената завршена је након регистрације Гиление.
У двогодишњој, рандомизованој двоструко слепој контролираној, плацебом контролисаној студији Д2301 (СЛОБОДЕ), укључена су 1272 пацијента (н = 425 лечених финголимодом 0,5 мг, 429 финголимодом 1,25 мг, 418 плацебом). Средње вредности основних карактеристика биле су: старост 37 година, трајање болести 6,7 година, ЕДСС скор 2,0. Резултати су приказани у Табели 1. Није било значајних разлика између доза од 0,5 мг и 1,25 мг за све крајње тачке.
Табела 1: Студија Д2301 (СЛОБОДЕ): Главни резултати
† Напредовање инвалидитета дефинисано као повећање ЕДСС-а за 1 бод потврђено након 3 месеца
** стр
Све клиничке тачке су процењене анализом намера да се лечи. Анализе у вези са МРИ подацима користиле су скупове података који се могу проценити.
Пацијенти који су завршили фазу језгро 24-месечне студије ФРЕЕДОМС успели су да уђу у фазу продужетка слепе дозе (Д2301Е1) и приме финголимод. Ушло је укупно 920 пацијената (н = 331 је наставило са дозом од 0,5 мг, 289 са дозом од 1,25 мг, 155 је прешло са плацеба на 0,5 мг и 145 са плацеба на 1,25 мг). Након 12 месеци (36. месец), 856 пацијената (93%) је и даље било уписано. Између 24. и 36. месеца, годишња стопа рецидива (АРР) за пацијенте који примају финголимод 0,5 мг у фази језгро студије и која је наставила са истом дозом (0,5 мг) била је 0,17 (0,21 у фази језгро студија). Годишња стопа рецидива за пацијенте који су прешли са плацеба на финголимод 0,5 мг била је 0,22 (0,42 у фази језгро студија).
Слични резултати су добијени у Фази ИИИ, двогодишњој, рандомизираној, двоструко слепој, плацебом контролисаној студији (Д2309; ФРЕЕДОМС 2) спроведеној код 1.083 пацијената са рецидивно-ремитентном мултиплом склерозом (н = 358 лечених финголимодом 0, 5 мг , 370 са финголимодом 1,25 мг, 355 са плацебом). Средње вредности основних карактеристика биле су: старост 41 година, трајање болести 8,9 година, ЕДСС скор 2,5.
Табела 2: Студија Д2309 (СЛОБОДЕ 2): Главни резултати
† Напредовање инвалидитета дефинисано као повећање ЕДСС-а за 1 бод потврђено након 3 месеца
** стр
Све клиничке крајње тачке су процењене анализом намера да се лечи. Анализе у вези са МРИ подацима користиле су скупове података који се могу проценити.
У студији Д2302 (ТРАНСФОРМЕ), фаза ИИИ, у трајању од 1 године, насумично, двоструко слепо контролисано и двострука лутка у односу на активни лек (интерферон бета-1α) било је укључено 1280 пацијената (н = 429 лечених финголимодом 0,5 мг, 420 финголимодом 1,25 мг, 431 интрамускуларном ињекцијом интерферона бета-1α у дози од 30 микрограма једном недељно). Средње вредности основних карактеристика биле су: старост 36 година, трајање болести 5,9 година, ЕДСС скор 2,0. Резултати студије приказани су у Табели 3. Није било значајне разлике између доза од 0,5 мг и 1,25 мг у односу на крајње тачке студије.
Табела 3: Студија Д2302 (ТРАНСФОРМАЦИЈЕ): Главни резултати
† Напредовање инвалидитета дефинисано као повећање ЕДСС-а за 1 бод потврђено након 3 месеца
** стр
Све клиничке крајње тачке су процењене анализом намера да се лечи. Анализе које се односе на МРИ податке користиле су скупове података који се могу проценити.
Пацијенти који су завршили фазу језгро 12-месечне студије ТРАНСФОРМС успели су да уђу у фазу продужења слепо за дозе (Д2302Е1) и приме финголимод. Укупно је ушло 1.030 пацијената, међутим 3 од њих нису примили лечење (н = 356 је настављено са дозом од 0,5 мг, 330 са дозом од 1,25 мг, 167 је прешло са интерферона бета-1α на 0, 5 мг и 174 са интерферона бета -1α на 1,25 мг). Након 12 месеци (24. месец), 882 пацијената (86%) је и даље било уписано. Између 12. и 24. месеца, годишња стопа рецидива (АРР) за пацијенте који су примали финголимод 0,5 мг у фази језгро студије и која је наставила са истом дозом (0,5 мг) била је 0,20 (0,19 у фази језгро студија). Годишња стопа рецидива за пацијенте који су прешли са интерферона бета-1α на финголимод 0,5 мг била је 0,33 (0,48 у фази језгро студија).
Обједињени резултати студија Д2301 и Д2302 показали су доследно и статистички значајно смањење у односу на контролу годишње стопе рецидива у подгрупама дефинисане полом, узрастом, претходном терапијом МС, активношћу болести или инвалидитетом на почетку.
Даља анализа резултата клиничких испитивања показује значајне ефекте лечења на подгрупе пацијената са високо активном релапсно-ремитентном мултиплом склерозом.
Европска агенција за лекове одложила је обавезу достављања резултата студија са Гилениом у једној или више подскупина педијатријске популације са мултиплом склерозом (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).
05.2 "Фармакокинетичка својства
Фармакокинетички подаци добијени су код здравих добровољаца, пацијената са трансплантацијом бубрега и пацијената са мултиплом склерозом.
Фармаколошки активан метаболит одговоран за ефикасност је финголимод фосфат.
Апсорпција
Апсорпција финголимода се јавља споро (Тмак 12-16 сати) и опсежна је (≥85%). Очигледна апсолутна биорасположивост након оралне примене је 93%(интервал поверења: 79-111%). стабилно стање нивои се постижу у року од 1-2 месеца након примене појединачних дневних доза нивоа финголимода и ало стабилно стање они су око 10 пута већи од оних који се виде са почетном дозом.
Унос хране не мења вредност највеће концентрације (Цмак) или системске изложености (АУЦ) финголимода. Цмак финголимод фосфата је незнатно повећан за 34% док је АУЦ непромењена, па се Гилениа може узимати на пун или празан желудац (видети одељак 4.2).
Дистрибуција
Финголимод се брзо дистрибуира у црвеним крвним зрнцима и присутан је у 86% крвних зрнаца. Финголимод фосфат има 17% нижу дистрибуцију црвених крвних зрнаца. Везање финголимода и финголимод фосфата за плазму је високо (> 99%).
Финголимод се широко дистрибуира у ткивима са запремином дистрибуције од приближно 1.200 ± 260 литара.
Биотрансформација
Код људи се финголимод метаболише реверзибилном стереоселективном фосфорилацијом уз формирање фармаколошки активног (С) -енантиомера финголимод фосфата. Финголимод се елиминише оксидативном биотрансформацијом, катализованом углавном ЦИП4Ф2 и евентуално другим изоензимима, и накнадном разградњом у неактивне метаболите, сличне оној масних киселина. Запажено је и формирање фармаколошки неактивних неполарних церамидних аналога финголимода. Делимично је идентификован главни ензим укључен у метаболизам финголимода и могао би бити ЦИП4Ф2 или ЦИП3А4.
Након једне оралне примене финголимода [14Ц], главне компоненте повезане са финголимодом, откривене у крви доприносом АУЦ -а до 34 дана након примене укупних радиоактивно обележених компоненти, су сам финголимод (23%), финголимод фосфат ( 10%) и неки неактивни метаболити (М3 метаболит карбоксилне киселине (8%), М29 метаболит церамида (9%) и М30 церамидни метаболит (7%)).
Елиминација
Клиренс финголимода у крви је 6,3 ± 2,3 Л / х, а средњи терминални полувреме елиминације (т1 / 2) је 6-9 дана. Нивои финголимода и финголимод фосфата у крви се паралелно смањују у терминалној фази, што резултира сличном половином -живи за оба молекула.
Након оралне примене, приближно 81 % дозе се полако излучује урином у облику неактивних метаболита. Финголимод и финголимод фосфат се не излучују непромењени урином, већ су присутни као главне компоненте у фецесу, при чему свака представља мање од 2,5 % дозе Након 34 дана опоравак примијењене дозе је 89%.
Линеарност
Концентрације финголимод и финголимод фосфата повећавају се наизглед пропорционално дози након поновљене примене појединачних дневних доза од 0,5 мг или 1,25 мг.
Карактеристике у специфичним популацијама
Фармакокинетика финголимод и финголимод фосфата се не разликује између мушкараца и жена, код пацијената различитог етничког порекла или код пацијената са благим до тешким оштећењем бубрега.
Код испитаника са благим, умереним или тешким оштећењем јетре (класе А, Б и Ц према Цхилд-Пугх-у) није примећена промена Цмак финголимода, док се АУЦ финголимода повећала за 12%, 44%и 103%. Код пацијената са тешким оштећењем јетре ( Цхилд-Пугх класа Ц), Цмак финголимод фосфата смањен је за 22% и АУЦ није значајно промењена. Фармакокинетика финголимод фосфата није испитивана код пацијената са благим до умереним оштећењем јетре. Привидно полувреме елиминације финголимода није се променило код особа са благим оштећењем јетре, док је повећано за приближно 50% код пацијената са умереним или тешким оштећењем јетре.
Финголимод се не сме користити код пацијената са тешким оштећењем јетре (Цхилд-Пугх класа Ц) (видети одељак 4.3). Терапију финголимодом треба започети са опрезом код пацијената са благим и умереним оштећењем јетре (видети одељак 4.2).
Клиничко искуство и фармакокинетички подаци код пацијената старијих од 65 година су ограничени. Гилениу треба користити опрезно код пацијената старијих од 65 година (видети одељак 4.2).
Педијатријска популација
Подаци из студије о трансплантацији бубрега који укључују 7 деце старије од 11 година су ограничени (студија ФТИ720А0115). Поређење ових података са онима здравих одраслих добровољаца је од мале важности и не могу се извући значајни закључци у вези са фармакокинетичким својствима финголимода код деце.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Претклинички безбедносни профил финголимода оцењиван је код мишева, пацова, паса и мајмуна. Главни циљни органи били су лимфоидни систем (лимфопенија и лимфоидна атрофија), плућа (повећање телесне тежине, хипертрофија глатких мишића на бронхиолоалвеоларном споју), а код различитих врста срце (негативан хронотропни ефекат, повишен крвни притисак, периваскуларне промене и миокард дегенерација); у двогодишњој студији, финголимод је био активан на крвним судовима (васкулопатија) само код пацова у дозама од 0,15 мг / кг и више, што је еквивалентно приближно 4 пута већој системској изложености човека (АУЦ) при дневној дози од 0, 5 мг.
У двогодишњој студији на пацовима са оралним дозама финголимода до максимално толерисане дозе од 2,5 мг / кг нису уочени докази о канцерогености, што представља маргину од приближно 50 пута већу од системске изложености људи (АУЦ) у дози од 0,5 мг. Међутим, у двогодишњој студији на мишевима примећена је већа учесталост малигног лимфома при дозама од 0,25 мг / кг и више, што је еквивалентно приближно 6 пута већој изложености људи. Системски (АУЦ) при дневној дози од 0,5 мг.
У студијама на животињама није откривено да је финголимод мутагена или кластогена.
Финголимод није имао ефекта на број сперматозоида / покретљивост или плодност мужјака и женки пацова до максималне испитиване дозе (10 мг / кг), што представља маргину од приближно 150 пута већу од системске изложености људи (АУЦ) при дневној дози од 0,5 мг.
Показало се да је финголимод тератоген код пацова када се даје у дозама од 0,1 мг / кг или више. Најчешће феталне висцералне малформације укључују упорни артеријски труп и дефект вентрикуларног септума. Тератогени потенцијал код кунића не може се у потпуности процијенити, међутим повећан је ембрионално-фетални морталитет примијећен у дозама од 1,5 мг / кг и више, а смањен је одрживи фетус, као и успоравање раста фетуса у дозама од 5 мг / кг кг.
Код пацова је опстанак младунаца Ф1 генерације смањен у раном постпорођајном периоду у дозама које нису узроковале токсичност за мајку. Међутим, третман Финголимодом није утицао на генерацију Ф1 с обзиром на телесну тежину, развој, понашање и плодност.
Финголимод се излучивао у млеко третираних животиња у лактацији, док је код трудних зечева финголимод и његови метаболити прешли плацентну баријеру.
Процена ризика по животну средину (Процена ризика по животну средину, БИО)
Не очекује се никакав ризик по животну средину од употребе лека Гилениа код пацијената са релапсном мултиплом склерозом.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Садржај капсуле:
Магнезијум стеарат
Манитол
Љуска капсуле:
Жути оксид гвожђа (Е172)
Титанијум диоксид (Е171)
Јелли
Мастило:
Лак (Е904)
Дехидрирани алкохол
Изопропил алкохол
Бутил алкохол
Пропилен гликол
Пречишћена вода
Концентровани раствор амонијака
Калијум хидроксид
Црни оксид гвожђа (Е172)
Жути оксид гвожђа (Е172)
Титанијум диоксид (Е171)
Диметхицоне
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
2 године.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Не чувати на температури изнад 25 ° Ц.
Чувати у оригиналном паковању ради заштите лека од влаге.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Паковања која садрже 7, 28 или 98 тврдих капсула или више паковања која садрже 84 (3 паковања од 28) у ПВЦ / ПВДЦ / алуминијумским блистерима.
Паковања која садрже 7 к 1 тврде капсуле у перфорираним блистерима за појединачну дозу од ПВЦ / ПВДЦ / алуминијума.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Нема посебних упутстава.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Новартис Еуропхарм Лимитед
Вимблехурст Роад
Хорсхам
Западни Сасекс, РХ12 5АБ
УК
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ / 1/11/677 / 001-006
040949012
040949024
040949036
040949048
040949051
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
17.03.2011
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Јуна 2014