Активни састојци: доксорубицин
Цаелик 2 мг / мл концентрат за раствор за инфузију
Индикације Зашто се користи Цаелик? За шта је то?
Цаелик је средство против рака.
Цаелик се користи за лечење рака дојке код пацијената са ризиком од срчаних проблема. Цаелик се такође користи за лечење рака јајника, користи се за убијање ћелија рака, смањење величине тумора, одлагање раста тумора и продужавање његовог преживљавања.
Цаелик се такође користи у комбинацији са другим леком, бортезомибом, за лечење мултиплог мијелома, карцинома крви, код пацијената који су примили најмање једну претходну терапију.
Цаелик се такође користи за побољшање Капосијевог саркома, укључујући спљоштавање, блеђење и чак смањење величине тумора. Други симптоми Капосијевог саркома, попут отока око тумора, такође се могу побољшати или нестати.
Цаелик садржи супстанцу способну за интеракцију са ћелијама ради селективног убијања ћелија рака. Доксорубицин хидрохлорид који се налази у Цаелик -у затворен је у врло мале сфере, назване пегиловани липосоми, који олакшавају транспорт лека из крви у туморско ткиво, избегавајући његову дисперзију у здравом ткиву.
Контраиндикације Када се Цаелик не сме користити
Немојте узимати Цаелик
- ако сте алергични на доксорубицин хидрохлорид или неки други састојак овог лека (наведен у одељку 6).
Мере опреза при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Цаелик
Обавестите свог лекара о следећим условима:
- ако се лечите од срчаних или јетрених проблема;
- ако имате дијабетес, јер Цаелик садржи шећер и можда ће се ваш третман дијабетеса морати прилагодити у складу с тим;
- ако имате Капосијев сарком и уклоњена вам је слезина;
- ако приметите чиреве, промену боје или било какву нелагоду у устима.
Деца и адолесценти
Цаелик се не сме користити код деце и адолесцената јер није познато како лек делује на њих.
Интеракције Који лекови или храна могу променити дејство Цаелика
Реците свом лекару или фармацеуту
- ако узимате или сте недавно узимали било које друге лекове, укључујући и оне који се набављају без рецепта,
- о свим третманима за рак које прати или је пратио у прошлости, јер је "посебна пажња потребна за оне третмане који смањују број белих крвних зрнаца, јер то може довести до" даљег смањења броја крвних зрнаца белци. Ако нисте сигурни у вези са лечењем које сте примили или са болестима које сте имали, обратите се свом лекару
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете било који лек.
Пошто активна супстанца лека Цаелик, доксорубицин хидрохлорид, може изазвати промене код нерођене бебе, важно је да обавестите свог лекара ако мислите да сте трудни. Жене треба да избегавају трудноћу ако се оне или њихов партнер лече Цаеликом, и шест месеци након престанка лечења.
Будући да доксорубицин хидрохлорид може бити штетан за одојчад, жене морају престати дојити прије почетка лијечења Цаеликом. Стручњаци препоручују женама зараженим ХИВ-ом да ни под којим околностима не доје своју дјецу како би спријечиле пријенос ХИВ-а.
Вожња и управљање машинама
Не возите и не рукујте алатима или машинама ако се осећате уморно или поспано након третмана са Цаелик -ом.
Доза, начин и време примене Како се користи Цаелик: Дозирање
Цаелик је јединствена формулација. Не сме се користити наизменично са другим формулацијама доксорубицин хидрохлорида.
Колико се даје Цаелик
Ако се лечите од рака дојке или јајника, Цаелик ће вам се дати у дози од 50 мг на сваки квадратни метар ваше телесне површине (на основу ваше висине и телесне тежине). Доза се понавља сваке 4 недеље док болест не напредује и док не будете у стању да толеришете лечење.
Ако се лечите од мултиплог мијелома, а већ сте примили најмање једну претходну терапију, Цаелик ће вам се дати у дози од 30 мг по квадратном метру ваше телесне површине (на основу ваше висине и телесне тежине) интравенозно 1 сат администриран непосредно након инфузије бортезомиба 4. дана тронедељног режима лечења бортезомибом. Доза ће се понављати све док не одговорите на задовољавајући начин и не поднесете лечење.
Ако се лечите од Капосијевог саркома, Цаелик ће се давати у дози од 20 мг за сваки квадратни метар површине вашег тела (на основу ваше висине и тежине). Доза се понавља сваке 2 или 3 недеље током 2 или 3 месеца; касније ће се поновити када је потребно да се одржи побољшање његовог стања.
Како се даје Цаелик
Лекар ће вам дати Цаелик као кап (инфузију) у вену. У зависности од дозе и индикација, ово ће трајати од 30 минута до више од једног сата (тј. 90 минута).
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише лека Цаелик
Акутно предозирање погоршава нуспојаве као што су чиреви у устима или пад белих крвних зрнаца и крвних плочица. Лечење ће се састојати од примене антибиотика, трансфузије тромбоцита, употребе фактора који стимулишу производњу белих крвних зрнаца и симптоматског лечења рана у устима.
Ако имате додатних питања о употреби лека Цаелик, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Цаелик
Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Током инфузије лека Цаелик могу се јавити следеће реакције: црвенило лица, недостатак ваздуха, главобоља, зимица, бол у леђима, стезање у грудима и / или грлу, грлобоља, висок или низак крвни притисак, појачано срчано обољење, отицање лице, грозница, вртоглавица, мучнина, пробавни поремећаји, свраб, нагло црвенило коже и знојење.У врло ретким случајевима дошло је до напада. Могу се јавити и пецкајући бол или оток на месту убризгавања. Ако вам капање постане непријатно или болно док узимате дозу лека Цаелик, одмах обавестите свог лекара.
Одмах се обратите лекару ако:
- болно црвенило се развија на рукама и стопалима,
- развити болни осећај на кожи и / или пликове на телу или у устима,
- имате срчане проблеме,
- има ране у устима,
- имају пораст температуре или друге знакове инфекције,
- имате "изненадни недостатак ваздуха или оштар бол у грудима који се може погоршати при дубоком дисању или кашљу",
- имате оток, топлину или осетљивост меких ткива у ногама, понекад са болом који се погоршава ако стојите или ходате.
Остали нежељени ефекти
У периоду између инфузија могу се појавити следећи ефекти:
Врло често (могу се јавити у више од 1 на 10 пацијената):
- црвенило, оток и ране на длановима и табанима. Ови ефекти су често примећени, а понекад и озбиљни. У тешким случајевима, ови ефекти могу ометати неке дневне активности и могу трајати до 4 недеље или дуже пре него што се потпуно реше. Лекар може по свом нахођењу одложити почетак и / или смањити дозу накнадног лечења (види Технике за спречавање и лечење синдрома шаке и стопала испод);
- бол или ране у устима или грлу, мучнина, повраћање, дијареја, затвор, губитак апетита, губитак тежине;
- смањење броја белих крвних зрнаца, што може повећати шансе за инфекције. Анемија (смањење црвених крвних зрнаца) може изазвати осећај умора, а смањење крвних плочица може повећати ризик од крварења. У ретким случајевима, мали број белих крвних зрнаца може довести до озбиљних инфекција. Због могућих промена у крвне ћелије, потребно је редовно праћење крви У клиничкој студији на пацијентима са АИДС-КС упоређујући Цаелик са другим третманом (блеомицин / винкристин), откривено је да може доћи до повећане шансе за неке инфекције са Цаелик-ом. Међутим, супротно према искуству пацијената са АИДС-КС, када је Цаелик упоређиван са стандардним третманом за узнапредовали карцином јајника (топотекан), ризик од инфекција био је знатно мањи у групи пацијената лечених Цаеликом. Ризик од ниске крвне слике и инфекција био је на сличан начин низак у студијама рака дојке. Неки од ових ефеката могу бити повезани са болешћу, а не са Цаелик -ом;
- општи осећај умора, слабости, осећаја игле или бола у рукама и стопалима;
- губитак косе.
Чести (могу се јавити у до 1 на 10 пацијената):
- бол у стомаку;
- орални дрозд (гљивична инфекција уста), ране у носу, крварење из носа, херпес на уснама и упала језика;
- вредности теста функције јетре могу се повећати или смањити током лечења Цаелик -ом;
- поспаност, вртоглавица, несвестица, бол у костима, бол у грудима, абнормална напетост мишића, бол у мишићима, грчеви или отоци у доњим удовима, опште отицање, упала мрежњаче (мембрана ока подстакнута светлошћу), повећана сузавост, замагљен вид , осећај игле или бола у шакама и стопалима;
- упала фоликула длаке, љуштење коже, упала или осип, абнормална пигментација (промена боје) проблема са кожом и ноктима;
- срчани проблеми, нпр. неправилан рад срца, проширени крвни судови;
- грозница, повишена температура или други знаци инфекције који могу бити повезани са болешћу;
- проблеми са дисањем, односно отежано дисање или кашаљ који могу бити повезани са инфекцијама зараженим као резултат болести;
- недовољно воде у телу (дехидрација), озбиљан губитак тежине и губитак мишића, низак ниво калцијума, магнезијума, калијума или натријума у крви, висок ниво калијума у крви;
- упала једњака (езофагитис), упала слузнице желуца, отежано гутање, сува уста, надимање, упале десни (гингивитис), промене у осећају укуса;
- запаљење вагине;
- бол приликом мокрења;
- ако сте претходно развили кожне реакције, тј. бол, црвенило и сувоћу коже током терапије зрачењем, оне се и даље могу јавити током лечења Цаелик -ом;
- бол у зглобовима, смањени или абнормални осећај при стимулацији, упала рожњаче, црвенило очију, црвени скротум могу се јавити комбинацијом Цаелика и бортезомиба. Када се Цаелик користи сам, неки од ових ефеката су мање вероватни, а неки се не јављају при све.
Мање често (јављају се у до 1 на 100 пацијената)
- забуна;
- упала вена и стварање крвних угрушака у венама који могу блокирати проток крви у плућа и узроковати отежано дисање, бол у грудима и лупање срца.
Веома ретко (јавља се код до 1 на 10.000 пацијената)
- тешке кожне реакције попут распрострањеног љуштења коже, стварања пликова и ерозије (чиреви) слузокоже (Стевенс-Јохнсонов синдром / токсична епидермална некролиза);
- Рак уста може настати ако се Цаелик узима дуже време (више од годину дана).
Пријављивање нежељених ефеката
Ако добијете било које нежељено дејство, разговарајте са својим лекаром или медицинском сестром.Ово укључује и све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству.Нежељене ефекте можете пријавити и директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи пружити више информација о безбедности овог лека.
Технике за спречавање и лечење синдрома шаке и стопала укључују:
- кад год је то могуће, уроните руке и / или ноге у лавор са хладном водом (нпр. док гледате телевизију, читате или слушате радио);
- држите руке и ноге откривене (без рукавица, чарапа итд.)
- останите на хладним местима;
- узимајте хладне купке током топлих периода;
- избегавајте снажне вежбе које могу изазвати трауму стопала (нпр. трчање);
- избегавајте излагање коже топлој води (нпр. хидромасажа, сауна);
- избегавајте уске ципеле или ципеле са високим потпетицама.
Пиридоксин (витамин Б6):
- витамин Б6 се може купити без рецепта;
- узимајте 50-150 мг дневно почевши од првих знакова црвенила или пецкања.
Истек и задржавање
Држите Цаелик ван погледа и дохвата деце.
Чувати у фрижидеру (2 ° Ц - 8 ° Ц). Немојте замрзавати.
Након разблаживања:
- Хемијска и физичка стабилност током употребе доказана је током 24 сата на температурама између 2 ° Ц и 8 ° Ц.
- Са микробиолошке тачке гледишта, производ треба одмах употребити. Ако се не употреби одмах, време складиштења и методе разблаженог раствора пре његове употребе су одговорност корисника и не би требало да прелазе 24 сата ако се чувају на температурама између 2 ° Ц и 8 ° Ц. Делимично коришћене бочице морају да се избришу.
Немојте користити овај лек након истека рока употребе назначеног на етикети и кутији.
Немојте користити овај лек ако приметите било какав талог или друге врсте честица.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Остале информације
Шта Цаелик садржи
- Активни састојак је доксорубицин хидрохлорид. Један мл Цаелика садржи 2 мг доксорубицин хидрохлорида у пегилираној липосомској формулацији.
- Остали састојци су?-(2- [1,2-дистеароил-сн-глицерофосфокси] етилкарбамоил)-омега-метокси поли (оксиетилен) -40 натријумова со (МПЕГ-ДСПЕ), потпуно хидрогенизовани сојин фосфатидилхолин (ХСПЦ), холестерол, амонијум сулфат, сахароза, хистидин, вода за ињекције, хлороводонична киселина и натријум хидроксид.
Цаелик 2 мг / мл концентрат за раствор за инфузију: бочице способне да испоруче запремину од 10 мл (20 мг) или 25 мл (50 мг).
Како Цаелик изгледа и садржај паковања
Раствор за инфузију је стерилан, прозиран и црвен. Цаелик је доступан у стакленим ампулама у појединачним паковањима или садржи 10 бочица.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Следеће информације су намењене само медицинским и здравственим радницима:
Са раствором Цаелик треба руковати опрезно. Потребна је употреба рукавица. Ако Цаелик дође у контакт са кожом или слузокожом, одмах их оперите сапуном и водом. Са Цаеликом треба руковати и одлагати га у складу са мерама предострожности наведеним за друге лекове против рака.
Одредите дозу Цаелика која ће се применити (у зависности од препоручене дозе и површине тела пацијента). Уклоните одговарајућу запремину Цаелика помоћу стерилне шприце. Неопходно је радити у строго асептичним условима, јер Цаелик не садржи конзервансе нити бактериостатичка средства. Пре примене, исправна доза Цаелика мора се разблажити у 5% раствору глукозе (50 мг / мл) за интравенозну инфузију. За дозе <90 мг разблажите Цаелик у 250 мл и за дозе? 90 мг разблаженог Цаелика у 500 мл.
Да би се смањио ризик од инфузијских реакција, почетну дозу треба применити брзином која не прелази 1 мг / мин, а ако се не примети инфузијска реакција, следеће инфузије Цаелика могу се примењивати у периоду од 60 минута.
У програму клиничког испитивања рака дојке, модификација инфузије је дозвољена код оних пацијената који су доживели реакцију након примене, као што је следеће: 5% укупне дозе је давано полако током првих 15 минута. Толерише се без реакције, инфузија брзина је удвостручена у наредних 15 минута.
Ако пацијент покаже ране симптоме или знакове реакције на инфузију, одмах прекините инфузију, примените одговарајуће премедикације (антихистаминике и / или кортикостероиде кратког дејства) и наставите инфузију споријим темпом.
Употреба разређивача осим 5% раствора глукозе (50 мг / мл) за интравенозну инфузију или присуство било ког бактериостатичког средства, попут бензил алкохола, може изазвати таложење Цаелика.
Препоручује се да инфузиона линија која садржи Цаелик буде повезана са бочним улазом интравенске инфузије 5% глукозе (50 мг / мЛ). Инфузија се може испоручити кроз периферну вену. Немојте користити са уграђеним филтерима.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
ЦАЕЛИКС 2 мг / мл концентрат за раствор за инфузију
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ
Један мл Цаелика садржи 2 мг доксорубицин хидрохлорида у пегилираној липосомској формулацији.
Цаелик се састоји од липосомске формулације у којој је доксорубицин хидрохлорид инкапсулиран у липосоме на чију је површину везан метокси полиетилен гликол (МПЕГ). Овај процес, познат као пегилација, штити липосоме од препознавања од стране фагоцитног мононуклеарног система (МПС), повећавајући њихово време циркулације у крви.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Концентрат за раствор за инфузију
Суспензија је стерилна, провидна и црвена.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Цаелик је назначен:
- Као монотерапија код пацијената са метастатским раком дојке, где постоји повећан ризик за срце.
-За лечење узнапредовалог рака јајника код жена које нису успеле на првој линији хемотерапије на бази платине.
- У комбинацији са бортезомибом за лечење прогресивног мултиплог мијелома код пацијената који су претходно примили најмање један третман и који су већ прошли или не могу на трансплантацију коштане сржи.
-За лечење Капосијевог саркома повезаног са АИДС-ом (КС-АИДС), код пацијената са ниским бројем ЦД4 (ЦД4 3 лимфоцити) и дифузном мукокутаном или висцералном болешћу.
Цаелик се може користити као системска хемотерапија прве или друге линије код пацијената са АИДС-КС са узнапредовалом болешћу или код пацијената који не подносе претходну системску комбиновану хемотерапију са најмање две од следећих супстанци: винка алкалоид, блеомицин и стандардни доксорубицин ( или „други антрациклин).
04.2 Дозирање и начин примене
Цаелик треба давати само под надзором онколога који је специјализован за примену цитотоксичних агенаса.
Цаелик поседује јединствена фармакокинетичка својства; стога се не сме користити наизменично са другим формулацијама доксорубицин хидрохлорида.
Рак дојке / рак јајника :
Цаелик треба примењивати интравенозно у дози од 50 мг / м2 једном у 4 недеље до прогресије болести и док пацијент не може да поднесе лечење.
Мултипли мијелом : Цаелик се примењује у дози од 30 мг / м2 4. дана тронедељног режима бортезомиба, као једночасовна интравенозна инфузија непосредно након инфузије бортезомиба. Режим бортезомиба се састоји од дозе од 1,3 мг / м2 дневно 1, 4, 8 и 11 сваке 3 недеље. Терапију треба понављати све док пацијент покаже задовољавајући одговор и може да поднесе лечење. Доза оба дана 4. дана може бити одложена до 48 сати ако је медицински неопходно .Дозе бортезомиба треба одвојити најмање 72 сата.
За интравенозне дозе.
За дозе ≥ 90 мг: разблажите Цаелик у 500 мл 5% раствора глукозе (50 мг / мл) за интравенозну инфузију.
Да би се смањио ризик од реакција повезаних са инфузијом, почетну дозу треба применити брзином која не прелази 1 мг / минуту.Ако се не примете реакције, следеће инфузије Цаелика могу се применити током 60 минута.
Код оних пацијената који су имали реакцију након примене, дозвољена је модификација инфузије, као што је следеће:
5% укупне дозе треба примењивати полако у првих 15 минута. Ако се толерише без реакције, брзина инфузије се може удвостручити у наредних 15 минута. Ако се толерише, инфузија се може завршити током следећег сата за укупно време ињекције од 90 минута.
Капосијев сарком повезан са АИДС-ом :
Цаелик се примењује интравенозно у дозама од 20 мг / м2 сваке две до три недеље. Избегавајте интервале мање од 10 дана, јер се не може искључити накупљање производа и повећање токсичности. Да би се постигао терапијски одговор, препоручује се пацијентима да се лече у периоду од два до три месеца. Наставите лечење према потреби да бисте одржали терапијски одговор.
Доза Цаелика се разблажи у 250 мл 5% раствора глукозе (50 мг / мл) за интравенску инфузију и примењује интравенозном инфузијом током 30 минута.
За све пацијенте :
Ако пацијент доживи ране знакове или симптоме реакције на инфузију (видети одељке 4.4 и 4.8), одмах прекините инфузију, примените одговарајуће премедикације (антихистаминике и / или кортикостероиде кратког дејства) и наставите инфузију касније, споријом брзином.
Немојте давати Цаелик као болус или неразређен раствор. Препоручује се да инфузиона линија која садржи Цаелик буде повезана са бочним улазом интравенске инфузије 5% глукозе (50 мг / мл) ради даљег разблаживања раствора и смањења ризика од тромбозе и екстравазације. Инфузија се може применити преко периферне вене. Немојте користити са линијским филтерима. Цаелик се не сме примењивати интрамускуларно или поткожно (видети одељак 6.6).
За лечење нежељених догађаја, као што је палмарно-плантарна еритродисестезија (ППЕ), стоматитис или хематолошка токсичност, доза се може смањити или одложити примена. Смернице за прилагођавање дозе Цаелика након ових нежељених догађаја дате су у доњим табелама Класификација токсичности у овим табелама заснована је на Заједничким критеријумима токсичности Националног института за рак (НЦИ-ЦТЦ).
Табеле за ОЗО (Табела 1) и стоматитис (Табела 2) дају шему за прилагођавање дозе током клиничких испитивања у лечењу рака дојке или јајника (модификација препорученог четворонедељног курса лечења): ако се ове токсичности јаве код пацијената са КС-АИДС-ом, препоручени курс лечења од 2-3 недеље може се слично променити.
Табела за хематолошку токсичност (Табела 3) даје шему за модификацију дозе током клиничких студија спроведених само код пацијената са раком дојке или јајника. За прилагођавање дозе код пацијената са АИДС-КС видети одељак 4.8.
Упутства за прилагођавање дозе Цаелика
За пацијенте са мултиплим мијеломом који се лече Цаеликом у комбинацији са бортезомибом код којих се развије ППЕ или стоматитис, дозу Цаелика треба прилагодити како је описано у табелама 1 и 2 горе. Табела 4 у наставку приказује шему за друга прилагођавања дозе током клиничког испитивања у лечењу пацијената са мултиплим мијеломом који су примали Цаелик и бортезомиб у комбинованој терапији. За више информација о дозирању и прилагођавању дозе бортезомиба погледајте такође Сажетак карактеристика производа (СмПЦ) бортезомиба.
* за више информација о дозирању и прилагођавању дозе бортезомиба погледајте СмПЦ за бортезомиб
Пацијенти са инсуфицијенцијом јетре : фармакокинетика Цаелика, одређена код малог броја пацијената са повишеним нивоом укупног билирубина, не разликује се од оне код пацијената са нормалним укупним билирубином; међутим, док не буде доступно више информација, дозу Цаелика код пацијената са инсуфицијенцијом јетре треба смањити на основу искуства из клиничких испитивања рака дојке и јајника, на следећи начин: на почетку терапије, ако је билирубин између 1,2 и 3,0 мг / дл , прва доза се смањује за 25%. Ако је билирубин> 3,0 мг / дЛ, прва доза се смањује за 50%. Ако пацијент толерише прву дозу без повећања серумског билирубина или јетрених ензима, доза другог циклуса може се повећати на следећи ниво, односно, ако је прва доза смањена за 25%, доведите пуну дозу на други циклус; ако је прва доза смањена за 50%, повећајте на 75% пуне дозе у другом циклусу. Ако се толерише, доза се може повећати на пуну дозу у наредним циклусима. Цаелик се може давати пацијентима са метастазама у јетри и истовременим повећањем билирубина и ензима јетре до 4 пута од горње границе нормалног опсега. Пре примене Цаелика, процените функцију јетре конвенционалним клиничким лабораторијским тестовима као што су АЛТ / АСТ, алкални фосфатазе и билирубина.
Пацијенти са бубрежном инсуфицијенцијом : Пошто се доксорубицин метаболише у јетри и излучује путем жучи, није потребно прилагођавање дозе. Фармакокинетички подаци становништва (у тестираном опсегу клиренса креатинина од 30-156 мл / мин) показују да бубрежна функција не утиче на елиминацију Цаелика. Нема доступних фармакокинетичких података код пацијената са клиренсом креатинина мањим од 30 мл / мин.
Спленектомирани пацијенти са КС-АИДС-ом : Како нема искуства са употребом Цаелика код пацијената на спленектомији, његова употреба се не препоручује.
Педијатријски пацијенти : Искуство код деце је ограничено. Цаелик се не препоручује код пацијената млађих од 18 година.
Старији пацијенти : Анализа популације показује да старост у распону тестираних (21-75 година) не мења значајно фармакокинетику Цаелика.
04.3 Контраиндикације
• Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу.
Цаелик се не сме користити за лечење АИДС-КС које се може ефикасно лечити локалном терапијом или системским алфа-интерфероном.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Срчана токсичност : Препоручује се да се сви пацијенти лечени Цаеликом рутински подвргавају честим електрокардиограмима (ЕКГ). Пролазне промене у ЕКГ обрасцу, као што је спљоштавање Т-таласа, поднивелирање сегмента СТ и бенигне аритмије, не сматрају се обавезујућим сигналима за прекид терапије Цаеликом. Међутим, смањење комплекса КРС сматра се најиндикативнијим знаком срчаног удара до ове промене долази, мора се узети у обзир одлучујући тест токсичности миокарда за антрациклин, тј. ендомиокардијална биопсија.
Специфичније методе електрокардиограма за процену и контролу срчане функције су мерење ејекционе фракције леве коморе помоћу ехокардиографије или, по могућности, помоћу вишеструке артериографије (МУГА). Ове методе се морају рутински примењивати пре до почетка терапије Цаелик -ом и треба их периодично понављати током лечења. Процена функције леве коморе се сматра неопходном пре било које додатне примене Цаелика која прелази дозвољену кумулативну дозу антрациклина током живота од 450 мг / м2.
Горе описани евалуациони тестови и методе у вези са праћењем рада срца током терапије антрациклинима треба користити следећим редоследом: ЕКГ праћење, мерење избацивања фракције леве коморе, ендомиокардијална биопсија. Ако резултат теста указује на могућу повреду повезану са терапијом Цаелик -ом, корист је наставка терапија се мора пажљиво одмерити у односу на ризик од повреде миокарда.
Лечите пацијенте са срчаним обољењима којима је потребно лечење Цаелик -ом само када корист надмашује ризик.
Потребан је опрез код пацијената са оштећеном срчаном функцијом који се лече Цаеликом.
Кад год се сумња на кардиомиопатију, односно када се ејекциона фракција леве коморе значајно смањила у поређењу са вредностима пре третмана и / или је фракција избацивања леве коморе нижа од релевантне вредности са прогностичке тачке гледишта (нпр.
Конгестивна срчана инсуфицијенција услед кардиомиопатије може се појавити изненада, чак и неколико недеља након прекида лечења, а да јој не претходе промене на електрокардиограму.
Потребан је опрез код пацијената који се лече другим антрациклинима. Укупна доза доксорубицин хидрохлорида такође мора узети у обзир сваку претходну (или истовремену) терапију кардиотоксичним једињењима као што су други антрациклини / антракинони или нпр. 5-флуороурацил. Срчана токсичност се такође може јавити при кумулативним дозама антрациклина испод 450 мг / м2 код пацијената са претходним зрачењем медијастинума или код пацијената који су истовремено лечени циклофосфамидом.
На нивоу срца, безбедносни профил препорученог дозирања за рак дојке и јајника (50 мг / м2) упоредив је са оним од 20 мг / м2 код пацијената са АИДС-КС (видети одељак 4.8).
Мијелосупресија : Многи пацијенти лијечени Цаеликом имају мијелосупресију у позадини због различитих фактора, попут већ постојеће ХИВ инфекције или бројних истовремених или претходних терапија, или тумора који укључују коштану срж. У кључној студији код пацијената са раком јајника лечених са 50 мг / м2, мијелосупресија је углавном била блага до умерена, реверзибилна и није била повезана са епизодама неутропеничне инфекције или сепсе. Осим тога, у контролисаном клиничком испитивању Цаелика у односу на топотекан, инциденца сепсе повезане са третманом била је знатно нижа у групи која је лечена Цаеликом у односу на групу јајника него у групи која је примала топотекан. са метастатским раком дојке који се лечи Цаеликом у клиничком испитивању прве линије.За разлику од искуства код пацијената са раком дојке или јајника, чини се да је мијелосупресија нежељени догађај који ограничава дозу код пацијената са АИДС-КС (видети одељак 4.8) потенцијал за мијелоаблацију, периодичне тестове крви треба често радити током терапије Цаеликом, а најмање пре сваке дозе Цаелика.
Озбиљна и упорна мијелосупресија може довести до суперинфекције или крварења.
У контролисаним клиничким испитивањима спроведеним код пацијената са АИДС-КС у поређењу са режимом блеомицина / винкристина, опортунистичке инфекције су очигледно биле чешће током лечења Цаеликом. Пацијенти и лекари морају бити свесни ове повећане инциденције и поступати у складу с тим.
Као и код других антинеопластичних агенаса који оштећују ДНК, код пацијената који су примали комбиновани третман са доксорубицином, забележене су секундарне акутне мијелоичне леукемије и мијелодисплазије. Сходно томе, сваки пацијент лечен доксорубицином мора бити под хематолошком контролом.
Због разлике у фармакокинетичком профилу и режимима дозирања, Цаелик се не сме користити наизменично са другим формулацијама доксорубицин хидрохлорида.
Реакције повезане са инфузијом : У року од неколико минута од почетка инфузије Цаелика могу се јавити озбиљне и понекад опасне по живот инфузијске реакције које карактеришу реакције алергијског или анафилактоидног типа чији симптоми укључују астму, црвенило, свраб осипа, бол у грудима, грозницу, хипертензију, тахикардију, свраб, знојење отежано дисање, едем лица, зимица, бол у леђима, стезање у грудима и грлу и / или хипотензија Веома ретко су примећене конвулзије као реакција на инфузију (видети одељак 4.8). Обично привремена суспензија инфузије решава ове симптоме без даље терапијске интервенције. Међутим, лекови за лечење ових симптома (на пример, антихистаминици, кортикостероиди, епинефрин и антиконвулзиви), као и опрема за хитне случајеве, морају бити доступни за тренутну употребу. У већини случајева пацијенти, лечење се може наставити након што сви симптоми нестану, без рецидива. Реакције на инфузију ретко се понављају после првог тока лечења. Да би се смањио ризик од инфузијских реакција, почетну дозу треба применити брзином инфузије која не прелази 1 мг / минуту (видети одељак 4.2).
Пацијенти са дијабетесом : Треба узети у обзир да свака бочица Цаелика садржи сахарозу и даје се као 5% раствор глукозе (50 мг / мл) за интравенозну инфузију.
За уобичајене нежељене догађаје који захтевају промену дозе или прекид, видети одељак 4.8.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Нису спроведене формалне студије интеракције између других лекова и Цаелика, иако су комбиноване студије фазе ИИ са конвенционалним хемотерапеутским лековима спроведене код пацијената са гинеколошким карциномом. Потребан је опрез при истовременој употреби лекова за које је познато да делују са стандардним доксорубицин хидрохлоридом. Цаелик, као и други препарати доксорубицин хидроклорида, може појачати токсичност других терапија против рака. У клиничким испитивањима код пацијената са солидним туморима (укључујући рак дојке и јајника) лечених истовремено са циклофосфамидом или таксанима нису откривене нове кумулативне токсичности.У пацијената са АИДС-ом, након примене стандардног доксорубицин хидрохлорида, случајеви погоршања хеморагичног циститиса изазваног циклофосфамидом и повећане хепатотоксичности 6-меркаптопурина. Опрез је такође потребан када је потребна истовремена примена других цитотоксичних лекова, посебно мијелотоксичних.
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа : Сматра се да доксорубицин хидрохлорид изазива озбиљне урођене мане када се примењује током трудноће. Због тога се Цаелик не сме користити током трудноће, осим ако је неопходно.
Женама у репродуктивном периоду треба саветовати да избегавају трудноћу без обзира на то да ли се оне или њихов партнер лече Цаелик -ом или у року од шест месеци по завршетку терапије Цаелик -ом (видети одељак 5.3).
Време храњења : Није познато да ли се Цаелик излучује у мајчино млеко. Пошто се многи лекови, укључујући антрациклине, излучују у мајчино млеко и због могућности озбиљних нежељених реакција на бебу, мајка мора да престане са дојењем пре него што почне са применом лека Цаелик. Здравствени стручњаци савјетују женама зараженим ХИВ-ом да ни под којим околностима не доје своју дјецу како би спријечиле пријенос ХИВ-а.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Цаелик нема или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама. Међутим, досадашње клиничке студије указују да поспаност и поспаност нису често повезани (
04.8 Нежељени ефекти
Најчешћи нежељени ефекат пријављен у клиничким испитивањима карцинома дојке / јајника (50 мг / м2 сваке 4 недеље) била је палмарно -плантарна еритродисестезија (ППЕ). Укупна пријављена инциденца ППЕ била је 44,0% - 46,1%. Ови ефекти су били углавном благи, са тешким случајевима (ИИИ степен) пријављеним у 17% - 19,5%. Учесталост пријављених случајева опасних по живот (ИВ степен) била је на рукама и ногама при ниским температурама, држању у хладној води (натапање, купање или пливање), избегавању прекомерних извора топлоте / топле воде и без сужења (без чарапа, рукавица или уске ципеле) Чини се да је ОЗО углавном повезана са режимом дозирања и може се смањити повећањем интервала дозирања на 1-2 недеље (видети одељак 4.2). Међутим, код неких пацијената ова реакција може бити озбиљна и исцрпљујућа и захтевати прекид лечења. Стоматитис / мукозитис и мучнина су такође често пријављивани код испитаника лечених од рака дојке / јајника, док су код пацијената са АИДС-КС (20 мг / м2) сваке 2 недеље) мијелосупресија (углавном леукопенија) била је најчешћи нежељени ефекат (видети КС-АИДС). Случајеви ППЕ пријављени су код 16% пацијената са мултиплим мијеломом лечених Цаеликом у комбинацији са бортезомибом. 3 степен је пријављен код 5% Нису пријављени случајеви ППЕ степена 4. Најчешће пријављени нежељени догађаји (повезани или настали након терапије) са комбинованом терапијом (Цаелик + бортезомиб) били су (40%), пролив (35%), неутропенија (33%) , тромбоцитопенија (29%), повраћање (28%), умор (27%) и затвор (22%).
Карцином дојке : У клиничкој студији фазе ИИИ (И97-328), 509 пацијената са узнапредовалим раком дојке који раније нису били на хемотерапији због метастатске болести лечено је Цаелик-ом (н = 254) у дози од 50 мг / м2 сваке 4 недеље или доксорубицином (н = 255) у дози од 60 мг / м2 сваке 3 недеље. Следећи уобичајени нежељени ефекти пријављени су чешће код доксорубицина него код Цаелика: мучнина (53% наспрам 37%; ИИИ / ИВ степен 5% наспрам 3%), повраћање (31% наспрам 19%; ИИИ / ИВ степен 4) % наспрам мање од 1%), различите манифестације алопеције (66% наспрам 20%), изражене алопеције (54% наспрам 7%) и неутропеније (10% наспрам 4%; ИИИ / ИВ степен 8% наспрам 2%).
Мукозитис (23% наспрам 13%; ИИИ / ИВ степен 4% наспрам 2%) и стоматитис (22% наспрам 15%; ИИИ / ИВ степен 5% наспрам 2%) пријављени су чешће са Цаеликом него са доксорубицином . Просечно трајање најчешћих озбиљних догађаја (ИИИ / ИВ степен) за обе групе било је 30 дана или мање. Погледајте табелу 5 за потпуну листу нежељених ефеката пријављених код пацијената лечених Цаелик -ом.
Инциденца хематолошких ефеката опасних по живот (ИВ степен) била је
Клинички значајне лабораторијске абнормалности (ИИИ и ИВ степен) биле су малобројне у овој групи, са повишеним нивоом укупног билирубина, АСТ и АЛТ су пријављени у 2,4%, 1,6% и
* палмарно-плантарна еритродисестезија (синдром шака-стопало).
Рак јајника : 512 пацијената са раком јајника (подпопулација од 876 пацијената са солидним тумором) лечено је у клиничким испитивањима са Цаеликом у дози од 50 мг / м2. Видети Табелу 6 за нежељене ефекте пријављене код пацијената лечених Цаелик -ом.
* палмарно-плантарна еритродисестезија (синдром шака-стопало).
Мијелосупресија је била углавном блага до умјерена и изводљива. Сепса повезана са леукопенијом није примећена често (
У субпопулацији од 410 пацијената оболелих од рака јајника, клинички значајне промене у лабораторијским параметрима током клиничких испитивања са Цаелик -ом укључивале су повећање укупног билирубина (обично код пацијената са метастазама у јетри) (5%) и серумски ниво креатинина (5%). Ретко су пријављивани порасти нивоа АСТ -а (
Пацијенти са солидним тумором: У већој кохортној студији на 929 пацијената са солидним тумором (укључујући рак дојке и јајника) лечених углавном у дози од 50 мг / м2 сваке 4 недеље, безбедносни профил и учесталост нежељених догађаја били су упоредиви са онима код пацијената лечених у пилот испитивањима рака дојке и јајника.
Мултипли мијелом: У студији фазе ИИИ, од 646 пацијената са мултиплим мијеломом који су претходно били подвргнути најмање једном третману, 318 је лечено Цаеликом 30 мг / м2 примењеним у облику једночасовне интравенске инфузије 4. дана терапије бортезомибом. Бортезомиб је даван у дози од 1,3 мг / м2 1., 4., 8. и 11. дана сваке три недеље у комбинацији са Цаеликом или као монотерапија. Видети Табелу 7 за нежељене ефекте пријављене код ≥ 5% пацијената лечених комбинованом терапијом Цаеликом и бортезомибом.
Неутропенија, тромбоцитопенија и анемија били су најчешће пријављени хематолошки нежељени ефекти у комбинацији само са Цаеликом и бортезомибом и само бортезомибом. Учесталост неутропеније 3. и 4. степена била је већа у групи са комбинованом терапијом него у групи са комбинованом терапијом. у монотерапији (28% наспрам 14%). Учесталост тромбоцитопеније 3 и 4 степена била је већа за комбиновану терапију него за монотерапију (22% наспрам 14%). Учесталост анемије била је упоредива у две групе (7% наспрам 5%).
Случајеви стоматитиса пријављени су чешће у комбинованој групи (16%) него у групи са монотерапијом (3%) и многи од њих су били 2. степена или мање. Стоматитис 3. степена је пријављен код 2%пацијената на комбинованој терапији. пријављен је стоматитис.
Мучнина и повраћање су чешће пријављени у комбинованој групи (40% и 28%) него у групи са монотерапијом (32% и 15%); већина је била у степену озбиљности 1 и 2.
Прекид терапије једним или оба лека због нежељених ефеката догодио се код 38% пацијената. Најчешћи нежељени ефекти који су довели до прекида терапије бортезомибом и Цаелик -ом су били ППЕ, неуралгија, периферна неуропатија, периферна сензорна неуропатија, тромбоцитопенија, смањена фракција избацивања и умор.
* палмарно-плантарна еритродисестезија (синдром шака-стопало).
** Нежељени ефекти 3. и 4. степена засновани су на нежељеним догађајима сваке тежине са „укупном инциденцом ≥ 5% (види нежељене ефекте наведене у првој колони)
КС-АИДС : Клиничке студије код пацијената са АИДС-КС-ом лечених Цаеликом у дози од 20 мг / м2 указују да је најчешћи нежељени ефекат повезан са применом Цаелика мијелосупресија која се такође јавља врло често (приближно половина пацијената).
Леукопенија је најчешће пријављено нежељено дејство са Цаелик -ом у овој популацији; забележене су неутропенија, анемија и тромбоцитопенија. Ови ефекти се могу јавити у раној фази лечења. Хематолошка токсичност може захтевати смањење дозе или прекид или одлагање лечења. Привремено обуставити лечење Цаеликом код пацијената када је апсолутни број неутрофила 3 и / или број тромбоцита 3. Г-ЦСФ (или ГМ-ЦСФ) се може дати као истовремена супортивна терапија у наредним циклусима када је апсолутни број неутрофила 3 Хематолошка токсичност за пацијенте са карциномом јајника је мање озбиљна него за пацијенте са АИДС-КС (види одељак о пацијентима са раком јајника горе).
Респираторни споредни ефекти обично су примећени у клиничким испитивањима лека Цаелик и могу бити повезани са опортунистичким инфекцијама код пацијената са АИДС -ом. Опортунистичке инфекције су се јавиле код пацијената са КС након примене Цаелика; такве инфекције су честе код пацијената са имунолошким недостатком изазваним ХИВ-ом. Најчешће опортунистичке инфекције уочене у клиничким испитивањима биле су кандидијаза, цитомегаловирус, херпес симплекс, упала плућа Пнеумоцистис царинии и комплекс микобактерија авијума.
Нежељени ефекти забележени код пацијената са КС-АИДС-ом према категоријама учесталости ЦИОМС ИИИ (врло често (> 1/10); често (> 1/100, 1/1000,
Инфекције и инфестације:
Често: орална монилијаза
Поремећаји крви и лимфног система:
Врло често: неутропенија, анемија, леукопенија
Често: тромбоцитопенија
Поремећаји метаболизма и исхране:
Често: анорексија
Психијатријски поремећаји:
Мање често: конфузија
Поремећаји нервног система:
Често: вртоглавица
Мање често: парестезија
Поремећаји ока:
Често: ретинитис
Васкуларни поремећаји:
Често: вазодилатација
Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума:
Често: диспнеја
Гастроинтестинални поремећаји:
Врло често: мучнина
Често: дијареја, стоматитис, повраћање, улцерација у устима, бол у трбуху, глоситис, констипација, мучнина и повраћање
Поремећаји коже и поткожног ткива:
Често: алопеција, осип
Мање често: палмарно-плантарна еритродисестезија (ППЕ)
Општи поремећаји и услови на месту примене:
Често: астенија, грозница, акутне реакције повезане са инфузијом
Дијагностички тестови:
Уобичајено: губитак тежине
Остали мање чести нежељени ефекти (анафилактичке реакције. Осип на жуљевима ретко је пријављен у овој популацији након стављања у промет.
Клинички значајне лабораторијске абнормалности су се често појављивале (≥ 5%) и укључивале су повишење алкалне фосфатазе, АСТ и билирубина за које се сматрало да су повезане са болешћу, а не са Цаеликом. Смањење хемоглобина и тромбоцита је ређе пронађено (ХИВ вирус и не у Цаелику.
Сви пацијенти Реакције повезане са инфузијом Цаелика дефинисане следећим Цостарт индексима пријављене су код 100 од 929 пацијената (10,8%) са солидним туморима: алергијска реакција, анафилактоидна реакција, астма, едем лица, хипотензија, вазодилатација, уртикарија, бол у леђима, бол у грудима, зимица, грозница, хипертензија, тахикардија, диспепсија, мучнина, вртоглавица, диспнеја, фарингитис, осип, свраб, знојење, реакције на месту убризгавања и интеракције са лековима. Ретко се пријављује трајни прекид лечења (2%). Реакције инфузије (12,4%) и случајеви прекида терапије (1,5%) пријављени су у програму рака дојке са сличном учесталошћу. Код пацијената са мултиплим мијеломом лечених Цаеликом и бортезомибом, инфузија повезаних реакција пријављена је са учесталошћу од 3%. Код пацијената са АИДС-КС, реакције повезане са инфузијом окарактерисане су црвенилом, кратким дахом, едемом лица, главобољом, зимицом, боловима у леђима, стезањем у грудима и грлу и / или хипотензијом и могу се очекивати. Са учесталошћу од 5% - 10%. Врло ретко су забележени напади као реакција на инфузију .. Код свих пацијената реакције повезане са инфузијом су се јављале углавном током прве инфузије. Привремена суспензија инфузије обично решава ове симптоме без употребе даље терапије. Скоро код свих пацијената, лечење Цаелик -ом се може наставити након што се сви симптоми повуку без рецидива. Реакције на инфузију се ретко јављају након првог курса лечења Цаеликом (видети одељак 4.2).
Мијелосупресија повезана са анемијом, тромбоцитопенијом, леукопенијом и неутропенијом, а ретко и са фебрилним типом неутропеније, пријављена је код пацијената лечених Цаелик-ом.
Стоматитис се јавио код пацијената лечених континуираним инфузијама конвенционалног доксорубицин хидрохлорида, а често и код пацијената лечених Цаеликом. Стоматитис није ометао завршетак терапије пацијената и генерално није захтевао прилагођавање дозе осим ако није утицао на способност пацијента да се храни. У том случају интервал дозирања може се повећати за 1-2 недеље или смањити доза (видети одељак 4.2).
Терапија доксорубицином у дозвољеним кумулативним животним дозама> 450 мг / м2 или нижим дозама за пацијенте са срчаним факторима ризика повезана је са већом учесталошћу конгестивне срчане инсуфицијенције. Девет од десет ендомиокардијалних биопсија, изведених код пацијената са КС-АИДС-ом и лечених кумулативним дозе Цаелика веће од 460 мг / м2, нису показале кардиомиопатију изазвану антрациклинима. Препоручена доза Цаелика за пацијенте са АИДС-КС је 20 мг / м2 сваке две до три недеље. Кумулативна доза при којој се очекује да ће кардиотоксичност постати ризик за ове пацијенте са АИДС-КС (> 400 мг / м2) било би потребно преко 20 курсева терапије Цаелик-ом, за чију примену је потребно 40-60 недеља.
Осам пацијената са солидним тумором лечених кумулативним дозама антрациклина од 509 мг / м2 - 1680 мг / м2 прошло је ендомиокардијалну биопсију. Биллингхамов опсег кардиотоксичности био је 0 - 1.5 Ови резултати одговарају да нема или има благу срчану токсичност.
У великој студији фазе ИИИ у односу на доксорубицин, 58/509 (11,4%) рандомизованих испитаника (10 лечених Цаеликом у дози од 50 мг / м2 / сваке 4 недеље у поређењу са 48 пацијената лечених доксорубицином у дози од 60 мг / м2 / сваке 3 недеље) испуњавали протоколом дефинисане критеријуме за срчану токсичност током лечења и / или праћења. Срчана токсичност је дефинисана као смањење веће од или једнако 20 поена од вредности ако је ЛВЕФ у мировању остао у нормалном опсегу или као смањење веће или једнако 10 поена ако је ЛВЕФ постао ненормалан (мањи од доње границе нормално). Ниједан од 10 испитаника лечених Цаелик-ом који су имали срчану токсичност на основу вредности ЛВЕФ-а нису развили карактеристичне знакове и симптоме ЦХФ-а. Насупрот томе, 10 од 48 испитаника лечених доксорубицином који су имали срчану токсичност на основу вредности ЛВЕФ такође су развили знакове и симптоме ЦХФ.
Код пацијената са солидним туморима, укључујући субпопулацију пацијената са раком дојке и јајника, лечених дозом од 50 мг / м2 / циклус са кумулативним дозама антрациклина током целог животног века, односно до 1.532 мг / м2, учесталост клинички значајна срчана дисфункција је била ниска. Од 418 пацијената лечених са 50 мг / м2 / циклус Цаелика и праћених за избацивање фракције леве коморе (ЛВЕФ) пре третмана и најмање једном током праћења путем МУГА скенирања, 88 пацијената је примило кумулативну дозу антрациклина> 400 мг / м2, ниво изложености повезан са повећаним ризиком од кардиоваскуларне токсичности са конвенционалним доксорубицином. Од ових 88 пацијената, само је 13 (15%) пријавило најмање једну „клинички значајну промену у свом ЛВЕФ -у, дефинисану као вредност ЛВЕФ -а мању од 45% или смањење од најмање 20 поена у односу на почетну вредност. Осим тога, само 1 пацијент (лечено кумулативном дозом антрациклина од 944 мг / м2) прекинуло је лечење због клиничких симптома конгестивне срчане инсуфицијенције.
Као и код других антинеопластичних агенаса који оштећују ДНК, пријављене су секундарне акутне мијелоичне леукемије и мијелодисплазија код пацијената који су примали комбиновани третман са доксорубицином. Сходно томе, сваки пацијент лечен доксорубицином мора бити под хематолошком контролом.
Цаелик се сматра иритантним, иако је локална некроза након екстравазације до сада примијећена врло ријетко. Студије на животињама показују да примена липосомске формулације доксорубицин хидрохлорида смањује потенцијал за екстравазационо оштећење. Ако постоје знакови и симптоми екстравазације (нпр. Пецкајући бол, еритем), одмах прекините инфузију и наставите је у другој вени. Наношење леда на место екстравазације око 30 минута може помоћи у ублажавању реакције. Локално. Цаелик се не сме давати интрамускуларно или поткожно.
Ретко се може јавити понављање кожних реакција из претходне радиотерапије при примени лека Цаелик.
Озбиљна стања коже, попут мултиформног еритема, Стевенс-Јохнсоновог синдрома и токсичне епидермалне некролизе, ретко су пријављивана од стављања на тржиште Цаелика.
Случајеви венске тромбоемболије, укључујући тромбофлебитис, венску тромбозу и плућну емболију, ретко су забележени код пацијената лечених Цаелик -ом. Међутим, како су пацијенти са раком у повећаном ризику од развоја тромбоемболијске болести, не може се утврдити узрочна веза.
04.9 Предозирање
Акутно предозирање доксорубицин хидрохлоридом погоршава токсичне ефекте мукозитиса, леукопеније и тромбоцитопеније. Лечење акутног предозирања код пацијената са тешким мијелосупресијом захтева хоспитализацију, примену антибиотика, трансфузију тромбоцита и гранулоцита и симптоматско лечење мукозитиса.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: Цитотоксични агенси (антрациклини и сродне супстанце), АТЦ ознака: Л01ДБ.
Активна супстанца у Цаелик -у је доксорубицин хидрохлорид, цитотоксични антибиотик из групе антрациклина добијен из Стрептомицес пеуцетиус вар. цаесиус. Тачан механизам антитуморске активности доксорубицина није познат. Уопштено се верује да је инхибиција синтезе ДНК, РНК и протеина главни узрок цитотоксичног ефекта, вероватно због интеркалације антрациклина између суседних парова база двоструке спирале ДНК, спречавајући је да се одмота за репликацију.
У рандомизираном испитивању фазе ИИИ које је поредило Цаелик са доксорубицином било је укључено 509 пацијената са метастатским раком дојке. Протоколарно дефинисан циљ доказивања неинфериорности Цаелика према доксорубицину је постигнут; однос релативне опасности (ХР) према преживљавању без прогресије (ПФС) био је 1,00 (95% ЦИ за ХР = 0,82-1,22) ХР третман за ПФС када се прилагоди за прогностичке варијабле одговара ПФС -у за популацију ИТТ.
Примарна анализа срчане токсичности показала је да је ризик од развоја срчаног догађаја у функцији кумулативне дозе антрациклина био значајно нижи са Цаеликом него са доксорубицином (ХР = 3,16, п 2, није дошло до срчаних догађаја са Цаеликом.
Компаративна студија ИИИ фазе Цаелика у односу на топотекан завршена је код 474 пацијенткиње са епителним карциномом јајника које нису успеле у првој линији хемотерапије на бази платине. Ц "је била општа корист од преживљавања (ОС) пацијената лечених Цаеликом у поређењу са онима који су лечени топотеканом, на шта указује однос релативне опасности (ХР) од 1.216 (95% ЦИ; 1.000, 1.478), П = 0.050. , 2 и 3-годишње стопе преживљавања биле су 56,3%, 34,7%и 20,2%за Цаелик, респективно, у поређењу са 54,0%, 23,6%и 13,2%за Топотекан.
У подгрупи пацијената са болешћу осетљивом на платину разлика је била већа: ХР од 1.432 (95% ЦИ; 1.066, 1.923), п = 0.017. Стопе преживљавања од 1, 2 и 3 године биле су 74,1%, 51,2%и 28,4%за Цаелик, респективно, у поређењу са 66,2%, 31,0%и 17,5%за Топотекан.
Третмани су били слични у подгрупи пацијената са болешћу која није осетљива на платину: ХР од 1,069 (95% ЦИ; 0,823, 1,378), п = 0,618. Стопе преживљавања од 1, 2 и 3 године биле су 41,5%, 21,1%и 13,8%за Цаелик, респективно, у поређењу са 43,2%, 17,2%и 9,5%за Топотекан.
Код 646 пацијената са мултиплим мијеломом који су примили најмање једну претходну терапију и који нису напредовали на терапији заснованој на антрациклинима, спроведено је отворено, мултицентрично, рандомизовано, паралелно групно, фаза ИИИ клиничког испитивања ради упоређивања толеранције и „ефикасности Комбинована терапија Цаелик + бортезомибом у односу на монотерапију бортезомибом. Дошло је до значајног побољшања примарне крајње тачке, времена до прогресије (ТТП), код пацијената лечених комбинованом терапијом Цаелик + бортезомибом у поређењу са пацијентима који су лечени само бортезомибом, што указује смањење ризика (РР ) од 35% (95% ЦИ; 21-47%), стр
05.2 Фармакокинетичка својства
Цаелик је дуго циркулишућа, пегилована липосомска формулација доксорубицин хидрохлорида. Пегиловани липосоми садрже површински везане сегменте хидрофилног полимера метокси полиетилен гликола (МПЕГ). Ове линеарне групе протежу се од површине липосома стварајући заштитни премаз који смањује интеракције између двослојне липидне мембране и компонената плазме. Ово омогућава Цаелик липосомима да циркулишу у крви дуже време. Пегиловани липосоми су довољно мали (просечног пречника око 100 нм) да нетакнути (екстравазацијом) прођу кроз фенестриране капиларе које снабдевају туморе. Докази продора пегилованих липосома из крвних судова и уласка и акумулације у туморе пронађени су код мишева са раком дебелог црева Ц-26 и код трансгених мишева са лезијама сличним КС. Пегиловане липосоме такође карактерише нископропусна липидна матрица и унутрашњи водени пуферски систем, који помажу у одржавању инкапсулираног доксорубицин хидрохлорида док липосом остаје у циркулацији.
Фармакокинетика Цаелика у плазми код људи значајно се разликује од оних наведених у литератури за стандардне препарате доксорубицин хидроклорида.На најнижим дозама (10 мг / м2 - 20 мг / м2) Цаелик карактерише линеарна фармакокинетика. Између 10 мг / м2 и 60 мг / м2 Цаелик карактерише нелинеарна фармакокинетика. Стандардни доксорубицин хидрохлорид показује значајну дистрибуцију ткива (волумен дистрибуције 700 до 1.100 л / м2) и брз елиминациони клиренс (24 до 73 л / х / м2). Фармакокинетички профил Цаелика указује, с друге стране, да овај производ остаје углавном ограничен у запремини плазме, те да клиренс доксорубицина из крви зависи од липосомског транспортера. Доступност доксорубицина почиње након екстравазације липосома и њихов улазак у одељак ткива.
За еквивалентне дозе, концентрације у плазми и АУЦ вредности Цаелика које представљају углавном доксорубицин хидроклорид у пегилираним липосомима (које садрже 90% - 95% измереног доксорубицина) су значајно веће од вредности добијених стандардним препаратима доксорубицин хидрохлорида.
Цаелик се не сме користити наизменично са другим формулацијама доксорубицин хидрохлорида.
Фармакокинетика становништва
Фармакокинетика Цаелика процијењена је код 120 пацијената из 10 различитих клиничких студија користећи популацијски фармакокинетички приступ.Фармакокинетику Цаелика у распону доза од 10 мг / м2 до 60 мг / м2 најбоље описују двокомпонентни, нелинеарни модел са улазима нултог реда и Мицхеалис-Ментеновом елиминацијом. Средњи унутрашњи клиренс Цаелика износио је 0,030 Л / х / м2 (распон 0,008 до 0,152 Л / х / м2), а средњи централни волумен дистрибуције 1,93 Л / м2 (распон 0,96 до 3,85 л / м2) приближно запремини плазме. Привидни полуживот се кретао од 24 до 231 сат, са просеком од 73,9 сати.
Пацијенткиње рака дојке
Фармакокинетика Цаелика утврђена код 18 пацијената са раком дојке била је слична фармакокинетици утврђеној у већој популацији од 120 пацијената са различитим врстама рака. Средњи унутрашњи зазор био је 0,016 Л / х / м2 (распон 0,008-0,027 Л / х / м2), средњи волумен дистрибуције 1,46 Л / м2 (опсег 1,10-1,64 Л / м2). Средњи привидни полуживот је био 71,5 сати (распон од 45,2-98,5 сати).
Пацијенти са раком јајника
Фармакокинетика лека Цаелик процењена код 11 пацијената оболелих од рака јајника била је слична оној утврђеној у већој популацији од 120 пацијената са различитим врстама рака. Средњи унутрашњи зазор био је 0,021 Л / х / м2 (распон 0,009 до 0,041 Л / х / м2), а средњи централни волумен дистрибуције 1,95 Л / м2 (распон 1,67 до 2, 40 л / м2). Просечан привидни полуживот је био 75,0 сати (распон 36,1 до 125 сати).
Пацијенти са КС-АИДС-ом
Фармакокинетика Цаелика у плазми је процењивана код 23 пацијената са КС који су примали појединачне дозе од 20 мг / м2 инфузијом током 30 минута. Фармакокинетички параметри Цаелика (који првенствено представља доксорубицин хидроклорид у пегилираним липосомима и ниске разине некапсулираног доксорубицин хидроклорида) измјерени су након примјене 20 мг / м2 и приказани су у Табели 8.
Табела 8. Фармакокинетички параметри код пацијената са АИДС-КС лечених Цаелик-ом
* Мерено на крају 30 -минутне инфузије
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Токсиколошки профил Цаелика у поновљеним студијама примене на животињама веома је сличан оном који је пријављен за дуготрајне инфузије стандардног доксорубицин хидроклорида код људи.Код Цаелика, инкапсулација доксорубицин хидроклорида у пегилираним липосомима доводи до следећих ефеката. Различитог интензитета.
Кардиотоксичност : Студије спроведене на зечевима показале су да је кардиотоксичност Цаелика смањена у поређењу са оном изазваном конвенционалним формулацијама доксорубицин хидрохлорида.
Токсичност за кожу : У студијама спроведеним са поновљеном применом Цаелика на пацовима и псима, примећена је озбиљна упала дермиса и чирева у клинички значајним дозама. У студији на псима учесталост и озбиљност ових лезија смањена је смањењем дозе или продужавањем интервала између доза. Сличне дермалне лезије, које су описане као палмарно-плантарна еритродисестезија, такође су примећене код пацијената након дуготрајне интравенозне инфузије ( видети одељак 4.8).
Анафилактоидни одговор : Акутни одговор који карактерише хипотензија, бледа слузница, саливација, повраћање и периоди хиперактивности праћени хипоактивношћу и летаргијом примећени су након примене пегилованих липосома (плацебо) током токсиколошких студија са поновљеним дозама код паса. Сличан, али мање озбиљан одговор виђен је код паса третираних Цаеликом и стандардним доксорубицином.
Интензитет хипотензивног одговора смањен је претходном обрадом на бази антихистаминика. Међутим, одговор није угрозио псе који су се брзо опоравили након престанка лечења.
Локална токсичност : Студије поткожне толеранције показују да Цаелик, у поређењу са стандардним доксорубицин хидроклоридом, изазива локалну иритацију или блажа оштећења ткива након могуће екстравазације.
Мутагеност и канцерогеност : иако нису спроведене студије у том погледу, доксорубицин хидрохлорид, фармаколошки активна компонента Цаелика, је мутагена и канцерогена. Плацебо пегилирани липосоми нису мутагени нити генотоксични.
Токсичност по репродукцију : Цаелик изазива благу до умерену атрофију јајника и тестиса након једне дозе од 36 мг / кг код мишева. Смањена тежина тестиса и хипоспермија били су присутни код пацова третираних поновљеним дозама ≥ 0,25 мг / кг / дан и код паса, широко распрострањена дегенерација семенских тубула и изражен пад сперматогенезе (видети одељак 4.6).
Нефротоксичност : Студија је показала да "једнократна интравенозна примена Цаелика више него двоструко већа од клиничке дозе резултира бубрежном токсичношћу код мајмуна. Бубрежна токсичност је примећена чак и са појединачним мањим дозама доксорубицин ХЦл код пацова и зечева. Од евалуације. Глобални пацијент постмаркетиншки подаци о безбедности лека Цаелик нису указивали на значајан тренд Цаелика у смислу нефротоксичности, подаци уочени код мајмуна можда нису релевантни за процену ризика за пацијенте.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
?- (2- [1,2-дистеароил-сн-глицерофосфокси] етилкарбамоил) -? -метокси поли (оксиетилен) -40 натријумове соли (МПЕГ -ДСПЕ)
потпуно хидрогенизовани сојин фосфатидилхолин (ХСПЦ)
холестерола
амонијум сулфат
сахароза
хистидин
вода за ињекције
хлороводонична киселина
натријум хидроксид
06.2 Некомпатибилност
Овај лек се не сме мешати са другим производима осим са онима који су поменути у одељку 6.6.
06.3 Период важења
20 месеци
Након разблаживања:
- Доказана је хемијска и физичка стабилност током употребе током 24 сата на температурама између 2 ° Ц и 8 ° Ц.
- Са микробиолошке тачке гледишта, производ треба одмах употребити. Ако се не употреби одмах, време складиштења и методе разблаженог раствора пре његове употребе су одговорност корисника и не би требало да пређу 24 сата ако се складиште на температурама између 2 ° Ц и 8 ° Ц.
- Делимично искоришћене бочице треба одбацити.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Чувати у фрижидеру (2 ° Ц-8 ° Ц). Немојте замрзавати.
За услове складиштења разблаженог лека видети одељак 6.3.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Стаклена бочица типа И са силиконизованим сивим бромбутилним чепом и алуминијумским затварачем који садржи запремину која може да испоручи 10 мл (20 мг) или 25 мл (50 мг).
Цаелик се испоручује у појединачним паковањима или паковањима од десет бочица.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Немојте користити производ ако је присутан талог или друге врсте честица.
Са раствором Цаелик треба руковати опрезно. Потребна је употреба рукавица. Ако Цаелик дође у контакт са кожом или слузокожом, одмах их темељно оперите сапуном и водом. Са Цаеликом треба руковати и одлагати га у складу са уобичајеним мерама предострожности које се користе за друге лекове против рака у складу са локалним прописима.
Одредите дозу Цаелика која ће се применити (у зависности од препоручене дозе и површине тела пацијента). Уклоните одговарајућу запремину Цаелика помоћу стерилне шприце. Неопходно је радити у строго асептичним условима, јер Цаелик не садржи конзервансе нити бактериостатичка средства. Пре примене, исправна доза Цаелика мора се разблажити у 5% раствору глукозе (50 мг / мл) за интравенозну инфузију. За дозе
Употреба разређивача осим 5% раствора глукозе (50 мг / мл) за интравенозну инфузију или присуство било ког бактериостатичког средства, као што је бензил алкохол, може изазвати таложење Цаелика.
Препоручује се да инфузиона линија која садржи Цаелик буде повезана са бочним улазом интравенске инфузије 5% глукозе (50 мг / мЛ). Инфузија се може применити кроз периферну вену. Немојте користити са уграђеним филтерима.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Јанссен Цилаг Интернатионал НВ
Турнхоутсевег 30
Б-2340 Беерсе
Белгија
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ/1/96/011/001
033308014
ЕУ/1/96/011/002
033308026
ЕУ/1/96/011/003
033308038
ЕУ/1/96/011/004
033308040
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 21. јун 1996
Датум последњег обнављања: 19. мај 2006
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Новембра 2010
