Активни састојци: Алпразолам
КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг
Индикације Зашто се користи Ксанак? За шта је то?
КСАНАКС спада у категорију деривата бензодиазепина. КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем су индиковане за лечење паничног поремећаја са или без агорафобије. Бензодиазепини су назначени само када је поремећај озбиљан, онеспособљавајући или чини субјекту веома непријатним.
Контраиндикације Када се Ксанак не сме користити
КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем су контраиндиковане код пацијената са познатом преосетљивошћу на бензодиазепине, алпразолам или било коју помоћну супстанцу и код пацијената са акутним глаукомом уског угла.Производ се може користити код пацијената са глаукомом отвореног угла који примају одговарајућу терапију.
Такође је контраиндикована код пацијената са:
- Тешка респираторна инсуфицијенција.
- Тешка инсуфицијенција јетре.
- Мијастенија гравис.
- Синдром апнеје у сну.
КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем су контраиндиковане у првом тромесечју трудноће и током лактације.
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Ксанак
Трајање лечења
Трајање лечења треба да буде што је могуће краће. Можда ће бити корисно обавестити пацијента када започне лечење да ће бити ограниченог трајања и прецизно објаснити како дозу треба постепено смањивати. Такође је важно да се пацијент информише о могућности повратних појава, чиме се минимизира анксиозност због ових симптома ако се појаве након престанка узимања лека. Када се користе бензодиазепини са дугим трајањем деловања, важно је упозорити пацијента да је изненадна промена на бензодиазепин са кратким трајањем деловања, јер се могу јавити симптоми устезања.
Психијатријске и парадоксалне реакције
Када се користе бензодиазепини, познато је да се могу јавити реакције попут немира, узнемирености, раздражљивости, агресије, делиријума, беса, ноћних мора, халуцинација, психоза, промена понашања. Ако се то догоди, употребу лека треба прекинути, јер су ове реакције чешће код старијих особа.
Употреба код пацијената са пратећим болестима
Код старијих пацијената препоручује се употреба најниже ефикасне дозе како би се избегао настанак атаксије или прекомерне седације, јер могу представљати проблем код старијих и ослабљених пацијената. Слично, препоручује се нижа доза за пацијенте са хроничном респираторном инсуфицијенцијом због ризика од респираторне депресије. Уобичајене мере предострожности се препоручују при лечењу пацијената са оштећеном функцијом јетре и / или бубрега. Код пацијената са тешком инсуфицијенцијом јетре, бензодиазепини нису индиковани јер могу изазвати енцефалопатију (погледајте "Доза, начин и време примене"). Бензодиазепини се не препоручују за примарно лечење психотичних болести.
Бензодиазепини се не смеју користити сами за лечење депресије или анксиозности повезане са депресијом (код таквих пацијената може доћи до самоубиства). КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем не треба да се користе код пацијената са психомоторним потешкоћама; код пацијената са ендогеном депресијом, биполарним или са психотичним симптомима Повезаност са другим психотропним лековима захтева посебан опрез и будност лекара како би се избегли неочекивани ефекти интеракције.
Епилептички напади
Пацијенти, посебно они са анамнезом напада или епилепсије, не би требали нагло престати са узимањем алпразолама.Препоручује се да сви пацијенти на алпразоламу којима је потребно смањење дозе постепено смањују своју дозу под строгим надзором.
Статус епилептицус
Након престанка примене алпразолама пријављени су напади услед одвикавања.
Ризик повезан са смањењем дозе
Реакције повлачења могу се јавити када се смањи доза. Из тог разлога, дозу КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем треба постепено смањивати или укидати.
Самоубиство
Панични поремећај је повезан са примарним и секундарним тешким депресивним поремећајима и повећањем случајева самоубистава међу нелеченим пацијентима.Као и код других психотропних лекова, код пацијената који су у озбиљној депресији или код оних за које се може очекивати да су у ризику од суицидалних мисли или планирања самоубиства, треба предузети стандардне мере опреза при примени високих доза алпразолама код пацијената са нападима панике. број рецепата.
Маниа
Епизоде хипоманије и маније повезане са употребом алпразолама пријављене су код депресивних испитаника.
Урикозурични ефекат
Алпразолам има слаб урикозурични ефекат. Иако се показало да други лекови са слабим урикозуричним ефектом изазивају акутну бубрежну инсуфицијенцију, није пријављено да се случајеви акутне бубрежне инсуфицијенције приписују терапији алпразоламом.
Азолни антифунгални агенси
Кетоконазол и итраконазол су снажни инхибитори ЦИП3А који могу повећати концентрацију алпразолама у плазми. Не препоручује се истовремена примена алпразолама и кетоконазола, итраконазола или других антимикотика типа азола (видети „Интеракције“).
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат лека Ксанак
Реците свом лекару или фармацеуту ако сте недавно узимали било које друге лекове, чак и оне без рецепта. Бензодиазепини производе додатне депресивне ефекте на централни нервни систем када се примењују истовремено са алкохолом или другим лековима за смањење депресије. Треба избегавати истовремени унос са алкохолом. Посебну пажњу, посебно код старијих пацијената, треба користити са лековима за депресију дисања као што су опиоиди (аналгетици, лекови против кашља, лекови за замену). Повезаност са депресорима ЦНС -а: л "Централни депресивни ефекат може бити појачан истовремена употреба са анти-психотицима (неуролептици), хипнотицима, анксиолитицима / седативима, антидепресивима, наркотицним аналгетицима, антиепилептицима, анестетицима и седативним Х1 антихистаминицима. Молекули који инхибирају одредене јетрене ензиме (посебно цитокром П4503А4) могу повисити концентрацију алпра у плазми и његова активност. Фармакокинетичке интеракције могу настати када се алпразолам примењује истовремено са лековима који ометају његов метаболизам. Истовремена примена алпразолама са снажним инхибиторима ЦИП3А4, као што су азолни гљивични лекови (кетоконазол, итраконазол, посаконазол, во реказол), инхибиторе протеазе или одређене макролиде (еритромицин, кларитромицин, телитромицин) треба радити опрезно и размотрити значајно смањење дозе.
Интеракције са другим лековима
Први корак у метаболизму алпразолама је хидроксилација катализована цитрокомом П450 3А (ЦИП3А). Лекови који инхибирају овај метаболички процес могу имати приметан ефекат на клиренс алпразолама. Због тога треба избегавати примену алпразолама код пацијената који се лече веома јаки инхибитори ЦИП3А. Алпразолам треба користити са лековима који спречавају ЦИП3А, који имају нижу, али и даље значајну моћ, обраћајући пажњу и израчунавајући одговарајуће смањење дозе. За неке лекове интеракција са алпразоламом је квантификована кроз клиничке студије; за друге лекове интеракције су предвиђене на основу студија ин витро и / или искуства са сличним лековима исте класе лекова. Очекује се да ће једињења која су снажни инхибитори ЦИП3А повећати концентрацију алпразолама у плазми. Лекови који су ин виво проучавани за способност за повећање површине испод криве (АУЦ) алпразолама су следећи: кетоконазол, 3,98 пута; итраконазол, 2,70 пута; нефазодон, 1,98 пута; флувоксамин, 1,96 пута и еритромицин 1,61 пута. Очекује се да ће индуктори ЦИП3А смањити концентрације алпразолама и то је заиста примијећено ин виво. Орални клиренс алпразолама (узетог као појединачна доза од 0,8 мг) повећан је 2,40 пута након примене карбамазепина 300 мг / дан током 10 дана. Већина интеракција које су документоване са алпразоламом односе се на лекове који инхибирају или индукују ЦИП3А4 (видети "Посебна упозорења" и "Мере предострожности при употреби"). Повећана је концентрација дигоксина при примени алпразолама, нарочито код старијих особа (> 65 година) године старости) Због тога пацијенте који примају алпразолам и дигоксин треба пратити због знакова и симптома повезаних са токсичношћу дигоксина.
Снажни инхибитори ЦИП3А
Примери лекова за које се зна да су инхибитори метаболизма алпразолама и / или сродних бензодиазепина, вероватно инхибицијом ЦИП3А, дати су испод. концентрације 3,98 пута, односно 2,70 пута. Не препоручује се истовремена примена алпразолама са ова два лека. Друга антигљивична средства азолног типа треба сматрати снажним инхибиторима ЦИП3А и не препоручује се истовремена примена са алпразоламом (видети одељак 4.4 - Посебна упозорења и мере опреза при употреби). Лекови који могу инхибирати ЦИП3А на основу клиничких студија са алпразоламом (саветује се опрез и разматрање одговарајућег смањења дозе алпразолама током истовремене примене следећих лекова):
Нефазодон - Истовремени унос нефазодона повећава концентрацију алпразолама двоструко.
Флувоксамин - Истовремени унос флувоксамина приближно је удвостручио максималну концентрацију алпразолама у плазми, смањио клиренс за 49%, повећао полуживот за 71% и смањио психомоторне перформансе.
Циметидин - Истовремени унос циметидина повећао је максималну концентрацију алпразолама у плазми за 86%, смањио клиренс за 42%и повећао полувреме елиминације за 16%.
Флуоксетин - Истовремени унос флуоксетина повећао је максималну концентрацију алпразолама у плазми за 46%, смањио клиренс за 21%, повећао полуживот за 17%и смањио психомоторне перформансе.
Пропоксифен - Истовремени унос пропоксифена повећао је максималну концентрацију алпразолама у плазми за 6%, смањио клиренс за 38%и повећао полувреме елиминације за 58%.
Орални контрацептиви - Истовремени унос оралних контрацептива повећао је максималну концентрацију алпразолама у плазми за 18%, смањио клиренс за 22%и повећао полуживот за 29%.
Не препоручује се истовремена примена дилтиазема са алпразоламом.
Индуктори ЦИП3А
Карбамазепин - Орални клиренс алпразолама (узет као појединачна доза од 0,8 мг) повећан је са 0,90 ± 0,21 мл / мин / кг на 2,13 ± 0,54 мл / мин / кг, а преполовљење се смањило (са 17,1 ± 4,9 на 7,7 ± 1,7 х) након 10 дана узимања 300 мг карбамазепина дневно.Доза карбамазепина коришћена у овој студији такође је била прилично ниска од препоручених доза (1000-1200 мг / дан); ефекат који је примећен код уобичајених доза карбамазепина је непознат.
Користите са другим инхибиторима ЦНС -а
Ако се алпразолам узима заједно са другим психотропним лековима или антиконвулзивним лековима, посебна пажња се саветује фармакологији употребљених агенаса, посебно за она једињења која могу појачати дејство бензодиазепина. Бензодиазепини, укључујући алпразолам, производе додатне инхибиторне ефекте на ЦНС када узети заједно са другим психотропним лековима, антиконвулзивима, анитистаминима, алкохолом и другим лековима који сами изазивају инхибицију ЦНС -а.
Користите са имипрамином и десипрамином
Показало се да се равнотежне концентрације имипрамина и десипрамина у плазми повећавају у просеку за 31%, односно 20%, када се узимају заједно са КСАНАКС-ом са тренутним ослобађањем у дозама изнад 4 мг / дан. Клинички значај ових промена је непознат.Интеракције између инхибитора ХИВ протеазе (нпр. Ритонавира) и алпразолама су сложене и временски зависне. Мале дозе ритонавира узрокују смањење клиренса алпразолама, продужавају полувреме елиминације и појачавају клиничке ефекте. Међутим, након продужене изложености ритонавиру, индукција ЦИП3А компензује ову инхибицију.Ова интеракција ће захтевати прилагођавање дозе или прекид терапије леком КСАНАКС.
Интеракције са лабораторијским тестовима
Иако су повремено пријављиване интеракције између бензодиазепина и уобичајено коришћених лабораторијских тестова, не постоје посебне референце за одређени лек или тест.
Упозорења Важно је знати да:
Одређене групе пацијената
Безбедност и ефикасност алпразолама нису утврђене код деце и адолесцената млађих од 18 година, па се употреба алпразолама не препоручује. Уобичајене мере предострожности се препоручују при лечењу пацијената са оштећеном бубрежном функцијом и благом или умереном инсуфицијенцијом јетре. Код старијих и / или ослабљених пацијената препоручује се увек употреба најниже дозе како би се избегао ризик од резидуалне седације или атаксије. Бензодиазепине треба користити са изузетним опрезом код пацијената са историјом злоупотребе дрога или алкохола (видети одељак 4.5. Интеракције са другим лековима и други облици интеракција). Пратећи депресивни поремећај (примарни или секундарни) повезан је са поремећајем напада панике са повећаним бројем случајева самоубиства код нелечених пацијената. Стога исту меру опреза треба предузети и када се користе веће дозе КСАНАКС -а за лечење пацијената са паничним поремећајем и када се користе било који психотропни лекови у лечењу депресивних пацијената или оних код којих се сумња на идеју или идеју. Покушај самоубиства. Бензодиазепини се не смеју користити сами за лечење тешке депресије или анксиозности повезане са депресијом (код таквих пацијената може доћи до самоубиства). Као и код других психотропних лекова, алпразолам код пацијената са тешком депресијом или суицидним пацијентима треба примењивати уз одговарајуће мере опреза и прописати у одговарајућој амбалажи.
Толеранција
Неки губитак хипнотичког ефекта бензодиазепина може се развити након поновљене употребе неколико недеља.
Амнезија
Бензодиазепини могу изазвати антеградну амнезију. То се најчешће дешава неколико сати након узимања лека (погледајте "Нежељени ефекти").
Реакције зависности и повлачења
Употреба бензодиазепина, укључујући алпразолам, може довести до развоја физичке и менталне зависности од ових лекова. Као и код свих бензодиазепина, ризик од зависности расте са дозом и трајањем лечења. Одређени нежељени догађаји, од којих неки могу бити опасни по живот, директна су последица физичке зависности од алпразолама. Ово укључује скуп симптома устезања, од којих је најзначајнији епилептични напад. Овисност се може јавити у терапијским дозама и / или код пацијената без индивидуалних фактора ризика. Ризик од зависности расте истовременом употребом различитих бензодиазепина, без обзира на анксиолитик или хипнотик Индикације. Пријављени су и случајеви злоупотребе. Неки пацијенти су имали значајних потешкоћа у постепеном смањивању и прекиду терапије алпразоламом, посебно онима који су узимали веће дозе током дужег временског периода. "релативно краткотрајна употреба доза <4 мг / дан ц" је ризик од зависности. Код пацијената лечених дозама изнад 4 мг / дан и током дужих периода (више од 12 недеља) ризик од зависности и његова тежина су већи. Ризик се додатно повећава код пацијената са историјом злоупотребе алкохола и дрога Особе у ризику од зависности треба помно пратити. олло током лечења алпразоламом. Као и код свих анксиолитика, поновљени рецепти треба да буду ограничени на оне који су под директним медицинским надзором (погледајте "Нежељени ефекти"). Након брзог смањења или наглог прекида терапије бензодиазепинима, укључујући алпразолам, дошло је до симптома устезања. Ово последње може да варира од благе дисфорије, несанице, главобоље, екстремне анксиозности, напетости, немира, збуњености, раздражљивости до тежих симптома који могу укључивати дереализацију, деперсонализацију, хиперакузију, утрнулост и трнце екстремитета, преосетљивост на светлост, буку и физички контакт , халуцинације или напади, грчеви у мишићима и трбуху, повраћање, знојење, дрхтавица и конвулзије. Осим тога, може доћи до кризе устезања након брзог смањења или наглог прекида терапије алпразоламом (погледајте „Доза, начин и време примене“ - Прекид терапије).
Повратна несаница или анксиозност
Пролазни синдром у коме се симптоми који су довели до лечења бензодиазепинима понављају у отежаном облику могу се јавити по прекиду лечења. Може бити праћен и другим реакцијама, укључујући промене расположења, анксиозност, немир или сметње. већа након наглог прекида терапије, предлаже се постепено смањење дозе.
Таблете садрже лактозу; ако вам је лекар рекао да не подносите неке шећере, обратите се свом лекару пре узимања овог лека.
Употреба током трудноће и дојења
Питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете било који лек. Трудноћа Подаци о тератогености и ефектима на постнатални развој и понашање након третмана бензодиазепинима су недоследни.
Постоје докази из неких раних студија са другим једињењима класе бензодиазепина који показују да ин утеро изложеност може бити повезана са малформацијама.
Накнадне студије са лековима класе бензодиазепина, с друге стране, нису дале јасне доказе о било којој врсти дефекта.
Велика количина података заснованих на кохортним студијама указује на то да изложеност бензодиазепинима у првом тромјесечју није повезана с повећаним ризиком од великих малформација. Међутим, неке ране епидемиолошке студије контроле случаја показале су повећан ризик од оралног расцјепа. ризик од рођења бебе са оралним расцепом након изложености мајке бензодиазепинима је мањи од 2/1000 у поређењу са очекиваном стопом таквих дефеката од око 1/1000 у општој популацији. Лечење високим дозама бензодиазепина током другог и / или трећег тромесечја трудноће открило је смањење активних феталних покрета и варијабилност срчаног ритма фетуса. Забележено је да новорођенчад изложена бензодиазепинима током касног трећег тромесечја трудноће или током порођаја показују синдром "дискетног одојчета" или неонаталне симптоме устезања. Када се лечење треба применити из здравствених разлога током другог дела трудноће, чак и при малим дозама, могу се уочити симптоми синдрома дискетне бебе, попут аксијалне хипотоније и проблема са сисањем који доводе до смањења телесне тежине. Знаци су реверзибилни, али могу трајати од 1 до 3 недеље, у зависности од полувремена производа. Високе дозе, током последњег периода трудноће или током порођаја, могу изазвати ефекте код новорођенчади, попут респираторне депресије или апнеје и хипотермије, због фармаколошког дејства лека. Ако је током последњег дела трудноће потребно лечење алпразоламом, треба избегавати високе дозе, а код новорођенчади треба пратити симптоме устезања и / или синдром дискетног одојчета.
Осим тога, симптоми устезања код новорођенчади, као што су хиперексцитабилност, узнемиреност и тремор, могу се уочити неколико дана након рођења, иако се не примећује синдром дискетног одојчета. Појава симптома устезања након рођења зависи од полуживота производа. Због потенцијалног ризика од конгениталних малформација које су већ примећене код других бензодиазепина, КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем не треба давати у првом тромесечју трудноће.
Ако је производ прописан жени у репродуктивној доби, или ако намерава да затрудни, или ако сумња да је трудна, треба да се обрати лекару за савет о прекиду узимања лека. Ако се КСАНАКС примењује током трудноће или ако пацијенткиња открије да је трудна током лечења КСАНАКС -ом, пацијенткињу треба обавестити о потенцијалној опасности по фетус.
Узимајући у обзир ове податке, употреба алпразолама током трудноће може се размотрити само ако се стриктно поштују терапијске индикације и дозирање.
Време храњења
Пошто се бензодиазепини излучују у мајчино млеко, не треба их давати дојиљама.
Утицај на способност управљања возилима и машинама
Седација, амнезија, ослабљена концентрација и функција мишића могу негативно утицати на способност управљања возилима и рада са машинама. Ако трајање сна није било довољно, вероватноћа смањене будности може се повећати (погледајте „Интеракције“).С обзиром на депресивни ефекат алпразолама на централни нервни систем, будући да се не може искључити ослабљена пажња и рефлекси након узимања лека, пацијенте на терапији треба упозорити да би могло бити опасно за њих да се баве активностима које захтевају потпуну менталну пажњу, попут рада на опасним механизације или вожње аутомобила.
Дозирање и начин употребе Како се користи Ксанак: Дозирање
КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем треба примењивати једном дневно, најбоље ујутру. Таблете се морају узети целе; не смеју се жвакати и не смеју се дробити или делити.
Оптималну дозу КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем треба индивидуализовати према озбиљности симптома и субјективном одговору пацијента.
Препоручена дневна доза је 3-6 мг / дан.
Наведене дозе треба да покрију потребе већине пацијената. Ако је потребна већа доза, дозе треба постепено повећавати како би се избегао ризик од нежељених ефеката.
Уопштено, пацијентима који никада нису лечени психотропним лековима потребне су ниже дозе од оних који су претходно лечени анксиолитицима или седативима, антидепресивима, хипнотицима или пацијентима са хроничним алкохолом.
Препоручује се да се увек користи најнижа доза како би се избегао ризик од резидуалне седације или атаксије.
У случају нуспојава већ при почетној примјени, препоручује се смањење дозе.
Лечење треба да буде што је могуће краће.
Пацијенте треба редовно прегледавати и пажљиво размотрити потребу за наставком лечења, посебно ако је пацијент без симптома.
Дозирање у посебним популацијама пацијената
Педијатријска употреба
Безбедност и ефикасност алпразолама нису утврђене код деце и адолесцената млађих од 18 година, па се употреба алпразолама не препоручује.
Употреба код старијих пацијената
Старији пацијенти могу бити осетљивији на ефекте бензодиазепина. Код ових пацијената се примећују веће концентрације алпразолама у плазми него у млађој популацији која узима исте дозе лекова; то је због смањеног клиренса лека. Код старијих пацијената препоручује се употреба најниже ефикасне дозе алпразолама како би се избегао настанак атаксије и могућност прекомерне седације.Нижа доза се препоручује и код пацијената са хроничном респираторном инсуфицијенцијом како би се избегао ризик од респираторне депресије.
Код пацијената са узнапредовалом инсуфицијенцијом јетре или код пацијената са исцрпљујућом болешћу, уобичајена почетна доза КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем је 0,5 мг / дан. Ова доза се може постепено повећавати ако је потребно и пацијент толерише (погледајте Прилагођавање дозе).
Прилагођавање дозе
Лечење КСАНАКС таблетама са продуженим ослобађањем треба започети дозом од 0,5 мг - 1 мг једном дневно. На основу клиничког одговора пацијента, доза се може повећавати у интервалима од 3-4 дана до највише 1 мг / дан. Могуће је спорије прилагођавање дозе како би се омогућило потпуно испољавање фармакодинамичког ефекта КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем. Генерално, терапију треба започети са ниским дозама како би се смањио ризик од нежељених реакција код посебно осетљивих пацијената. Дозу је потребно повећати док се не постигне прихватљив терапијски одговор (тј. значајно смањење или потпуно уклањање напада панике), до појаве феномена нетолеранције или док се не постигне максимална препоручена доза.
Одржавање дозе
Дозе у распону од 1 до 10 мг / дан су коришћене у контролисаним испитивањима спроведеним ради утврђивања ефикасности КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем у паничном поремећају. Већина пацијената показала је да је третман ефикасан у дозама од 3-6 мг / дан. Повремено је неким пацијентима било потребно највише 10 мг / дан да би се постигао задовољавајући одговор.
Ефикасност КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем није систематски процењивана дуже од 8 недеља. Потребно трајање лечења пацијената са паничним поремећајем који реагују на КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем није познато. Међутим, препоручују се периодичне провере. период одсуства напада панике, може се покушати постепено повлачење лека под строгом контролом, али показало се да то често може бити тешко постићи без понављања и / или појаве феномена суспензије.
Прекид терапије
Као добро клиничко правило, примену треба полако повлачити.
Предлаже се смањење дневне дозе за највише 0,5 мг свака три дана. Неким пацијентима ће можда бити потребно још постепеније смањење (видети „Посебна упозорења“ и „Мере предострожности за„ употребу ”).
Прелазак са КСАНАКС таблета са тренутним ослобађањем на Ксанак таблете са продуженим ослобађањем.
Пацијенти који се већ лече подељеним дозама стандардне формулације КСАНАКС, на пример 3-4 пута дневно, могу се пребацити на таблете са продуженим ослобађањем КСАНАКС у истој дневној дози која се узима једном дневно. Ако је терапијски одговор неадекватан, доза се може прилагодити као што је горе описано.
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише лека Ксанак
Клиничко искуство
Манифестације предозирања алпразоламом укључују сомноленцију, дизартрију, поремећај координације, кому и респираторну депресију. Као и код других бензодиазепина, смртни случајеви пријављени су само у случају предозирања алпразоламом. Осим тога, забележени су случајни смртни случајеви код пацијената који су се предозирали једном комбинацијом бензодиазепина, укључујући алпразолам и алкохол; стопе алкохола које су примећене код неких од ових пацијената биле су ниже од оних које су генерално повезане са случајном смрћу изазваном алкохолом.
Општи третман предозирања
Лечење у случајевима предозирања првенствено је подршка респираторним и кардиоваскуларним функцијама.
Као и у свим случајевима предозирања, потребно је пратити дисање, брзину пулса и крвни притисак. Након предозирања оралним бензодиазепинима, треба применити опште подржавајуће третмане; повраћање треба изазвати (у року од једног сата) ако је пацијент при свести или је потребно испирање желуца, а ако је пацијент у несвести потребно је предузети заштиту дисајних путева. Течности треба давати интравенозно и одржавати патентне дисајне путеве. Ако дође до хипотензије, то се може сузбити употребом вазопресора.Дијализа је ограничена подршка.
Као и код лечења намерног предозирања другим лековима, треба напоменути да је можда прогутано више агенаса. Предозирање бензодиазепином обично доводи до различитих степена депресије централног нервног система, од "поспаности до коме. У благим случајевима, симптоми укључују: поспаност, менталну конфузију и летаргију. У тешким случајевима симптоми могу укључивати: атаксију, хипотонију, хипотензију, респираторну депресију , ретко кома и врло ретко смрт.
Флумазенил, специфични антагонист бензодиазепинских рецептора, индициран је за потпуно или делимично поништавање седативних ефеката бензодиазепина и може се користити ако је познато или се сумња на предозирање бензодиазепином. У лечењу респираторних и кардиоваскуларних функција повезаних са предозирањем може се користити поред тога флумазенил.
У случају случајног гутања / уноса предозирања КСАНАКС таблетама са продуженим ослобађањем, одмах обавестите свог лекара или идите у најближу болницу.
Ако имате питања о употреби КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Ксанака
Као и сви лекови, КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем могу изазвати нежељена дејства, мада се она не јављају код свих.
Сви нежељени ефекти лека КСАНАКС обично се примећују на почетку лечења и обично се решавају наставком терапије или смањеним дозама.
Доње информације о нежељеним ефектима засноване су на обједињеним подацима из плацебо контролисаних клиничких испитивања у трајању од 5, 6 и 8 недеља спроведених са таблетама са продуженим ослобађањем КСАНАКС код паничног поремећаја.
Следећи нежељени ефекти су примећени и пријављени током лечења алпразоламом са следећом учесталошћу: врло често (≥ 1/10), често (≥ 1/100,
* Нежељени ефекти су идентификовани након стављања лека у промет
Употреба (чак и у терапијским дозама) може довести до развоја физичке зависности: прекид терапије може изазвати прекиде или феномен одвикавања. Може доћи до психичке зависности. Пријављена је злоупотреба бензодиазепина (видети одељак 4.4. Посебна упозорења и мере опреза при употреби). многи спонтани извештаји о нежељеним ефектима на понашање, пацијенти су лечени истовремено са другим лековима за ЦНС и / или су већ имали проблеме са менталним здрављем. Пацијенти са граничним проблемима личности, са претходном историјом агресивног или насилног понашања, или злоупотребом алкохола или других супстанце, могу бити у опасности за такве догађаје. Реакције раздражљивости, непријатељства и инвазивне мисли су пријављене након прекида терапије леком КСАНАКС код пацијената са посттрауматским стресом.
Постмаркетиншко искуство
Неколико нежељених реакција на лекове је пријављено у вези са употребом КСАНАКС-а са тренутним ослобађањем од маркетинга. Због спонтане природе извештавања о догађајима и недостатка контрола, узрочно-последична веза са употребом КСАНАКС тренутног ослобађања не може се лако установити. Уопштено говорећи, безбедносни профил КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем је сличан оном КСАНАКС са тренутним ослобађањем. Пријављени догађаји укључују: повишене нивое ензима јетре, хепатитис, затајење јетре, Стевенс-Јохнсонов синдром, хиперпролактинемију, гинекомастију и галактореју.
Повлачећи симптоми
Симптоми повлачења слични онима код седатива / хипнотика и алкохола јавили су се након престанка узимања бензодиазепина, укључујући алпразолам. Симптоми могу варирати од благе дисфорије и несанице до тежих симптома који могу укључивати грчеве у трбуху и мишићима, повраћање, знојење, дрхтавицу и конвулзије. Није увек лако разликовати нове знакове и симптоме прекида терапије и рецидива болести код пацијената који су подвргнути смањењу дозе. Дугорочна стратегија за лечење ових појава варираће у зависности од узрока и терапијског циља. Ако је потребно, тренутна контрола симптома устезања захтева наставак лечења у дозама алпразолама довољним за уклањање симптома. Неуспех других бензодиазепина да у потпуности потисну ове симптоме апстиненције Ови неуспеси се приписују „непотпуној унакрсној толеранцији, али могу одражавати употребу неадекватног режима дозирања супституисаних бензодиазепина или ефекте истовремених лекова (видети„ Посебна упозорења “и„ Мере предострожности за употребу “).
Придржавање упутстава садржаних у упутству за употребу смањује ризик од нежељених ефеката.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Нежељени ефекти се такође могу пријавити директно преко националног система пријављивања на „хттпс://ввв.аифа.гов.ит/цонтент/сегналазиони-реазиони-авверсе“. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Истиче: погледајте датум истека назначен на паковању.
УПОЗОРЕЊЕ: немојте користити лек након истека рока употребе назначеног на паковању. Датум истека се односи на производ у нетакнутом паковању, правилно ускладиштен.
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
Лекове не треба одлагати у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да одложите лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
КСАНАКС ПРОДУЖЕНЕ ТАБЛЕТЕ ЗА ОТПУШТАЊЕ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ
КСАНАКС 0,5 мг таблете са продуженим ослобађањем: свака таблета садржи: алпразолам 0,5 мг.
КСАНАКС 1 мг таблете са продуженим ослобађањем: свака таблета садржи: алпразолам 1 мг.
КСАНАКС 2 мг таблете са продуженим ослобађањем: свака таблета садржи: 2 мг алпразолама.
КСАНАКС 3 мг таблете са продуженим ослобађањем: свака таблета садржи: 3 мг алпразолама.
Помоћна супстанца са познатим дејством: лактоза
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Таблете са продуженим ослобађањем
КСАНАКС 0,5 мг таблете са продуженим ослобађањем: Округле, плаве, конвексне таблете са натписом „П&У 57“ на једној страни.
КСАНАКС 1 мг таблете са продуженим ослобађањем: Округле, беле, конвексне таблете са "П&У 59" на једној страни.
КСАНАКС 2 мг таблете са продуженим ослобађањем: пентагоналне, плаве таблете са "П&У 66" на једној страни.
КСАНАКС 3 мг таблете са продуженим ослобађањем: Беле троугласте таблете са "П&У 68" на једној страни.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем су индиковане за лечење паничног поремећаја са или без агорафобије.
Бензодиазепини су назначени само када је поремећај озбиљан, онеспособљавајући или чини субјекту веома непријатним.
04.2 Дозирање и начин примене
КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем треба примењивати једном дневно, најбоље ујутру. Таблете се морају узети целе; не смеју се жвакати и не смеју се дробити или делити.
Оптималну дозу КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем треба индивидуализовати према озбиљности симптома и субјективном одговору пацијента.
Препоручена дневна доза је 3-6 мг / дан.
Наведене дозе треба да покрију потребе већине пацијената. Ако је потребна већа доза, дозе треба постепено повећавати како би се избегао ризик од нежељених ефеката.
Уопштено, пацијентима који никада нису лечени психотропним лековима потребне су ниже дозе од оних који су претходно лечени анксиолитицима или седативима, антидепресивима, хипнотицима или пацијентима са хроничним алкохолом.
Препоручује се да се увек користи најнижа доза како би се избегао ризик од резидуалне седације или атаксије.
У случају нуспојава већ при почетној примјени, препоручује се смањење дозе.
Лечење треба да буде што је могуће краће.
Пацијенте треба редовно прегледавати и пажљиво размотрити потребу за наставком лечења, посебно ако је пацијент без симптома.
Дозирање у посебним популацијама пацијената
Педијатријска употреба
Безбедност и ефикасност алпразолама нису утврђене код деце и адолесцената млађих од 18 година, па употреба алпразолама није утврђена. препоручено.
Употреба код старијих пацијената
Старији пацијенти могу бити осетљивији на ефекте бензодиазепина. Код ових пацијената се примећују веће концентрације алпразолама у плазми него у млађој популацији која узима исте дозе лекова; то је због смањеног клиренса лека. Код старијих пацијената препоручује се употреба најниже ефикасне дозе алпразолама како би се избегао настанак атаксије и могућност прекомерне седације (видети одељак 5.2 Фармакокинетичка својства). Нижа доза се такође препоручује код пацијената са хроничном респираторном инсуфицијенцијом. ризик од респираторне депресије.
Код пацијената са узнапредовалом инсуфицијенцијом јетре или код пацијената са исцрпљујућом болешћу, уобичајена почетна доза КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем је 0,5 мг / дан. Ова доза се може постепено повећавати ако је потребно и пацијент толерише (види Прилагођавање дозе).
Прилагођавање дозе
Лечење КСАНАКС таблетама са продуженим ослобађањем треба започети дозом од 0,5 мг -1 мг једном дневно. На основу клиничког одговора пацијента, доза се може повећавати у интервалима од 3-4 дана до највише 1 мг / дан. Могуће је спорије прилагођавање дозе како би се омогућило потпуно испољавање фармакодинамичког ефекта КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем. Генерално, терапију треба започети са ниским дозама како би се смањио ризик од нежељених реакција код посебно осетљивих пацијената. Дозу је потребно повећати док се не постигне прихватљив терапијски одговор (тј. значајно смањење или потпуно уклањање напада панике), до појаве феномена нетолеранције или док се не постигне максимална препоручена доза.
Одржавање дозе
Дозе у распону од 1 до 10 мг / дан су коришћене у контролисаним испитивањима спроведеним ради утврђивања ефикасности КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем у паничном поремећају. Већина пацијената показала је да је третман ефикасан у дозама од 3-6 мг / дан. Повремено је неким пацијентима било потребно највише 10 мг / дан да би се постигао задовољавајући одговор.
Ефикасност КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем није систематски процењивана дуже од 8 недеља. Потребно трајање лечења пацијената са паничним поремећајем који реагују на КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем није познато. Међутим, препоручују се периодичне провере. период одсуства напада панике, може се покушати постепено повлачење лека под строгом контролом, али показало се да то често може бити тешко постићи без понављања и / или појаве феномена суспензије.
Прекид терапије
Као добро клиничко правило, примену треба полако повлачити.
Предлаже се смањење дневне дозе за највише 0,5 мг свака три дана. Неким пацијентима ће можда бити потребно још постепеније смањење (видети одељак 4.4. Посебна упозорења и мере опреза при употреби).
Прелазак са КСАНАКС таблета са тренутним ослобађањем на Ксанак таблете са продуженим ослобађањем.
Пацијенти који се већ лече подељеним дозама стандардне формулације КСАНАКС, на пример 3-4 пута дневно, могу се пребацити на таблете са продуженим ослобађањем КСАНАКС у истој дневној дози која се узима једном дневно. Ако је терапијски одговор неадекватан, доза се може прилагодити као што је горе описано.
04.3 Контраиндикације
КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем су контраиндиковане код пацијената са познатом преосетљивошћу на бензодиазепине, алпразолам или било коју помоћну супстанцу и код пацијената са акутним глаукомом уског угла.
Производ се може користити код пацијената са глаукомом отвореног угла који примају одговарајућу терапију.
Такође је контраиндикована код пацијената са:
• Тешка респираторна инсуфицијенција.
• Тешка инсуфицијенција јетре.
• Мијастенија гравис.
• Синдром апнеје у сну.
КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем су контраиндиковане у првом тромесечју трудноће и током лактације.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Одређене групе пацијената
Безбедност и ефикасност алпразолама нису утврђене код деце и адолесцената млађих од 18 година, па се употреба алпразолама не препоручује.
Уобичајене мере предострожности се препоручују при лечењу пацијената са оштећеном бубрежном функцијом и благом или умереном инсуфицијенцијом јетре.
Код старијих и / или ослабљених пацијената препоручује се увек употреба најниже дозе како би се избегао ризик од резидуалне седације или атаксије. Бензодиазепине треба користити са изузетним опрезом код пацијената са историјом злоупотребе дрога или алкохола (видети одељак 4.5. Интеракције са другим лековима и други облици интеракција).
Пратећи депресивни поремећај (примарни или секундарни) повезан је са поремећајем напада панике са повећаним бројем случајева самоубиства код нелечених пацијената. Стога исту меру опреза треба предузети и када се користе веће дозе КСАНАКС -а за лечење пацијената са паничним поремећајем и када се користе било који психотропни лекови у лечењу депресивних пацијената или оних код којих се сумња на идеју или идеју. Покушај самоубиства.
Бензодиазепини се не смеју користити сами за лечење тешке депресије или анксиозности повезане са депресијом (код таквих пацијената може доћи до самоубиства).
Као и други психотропни лекови, алпразолам код пацијената са тешком депресијом или суицидним пацијентима треба примењивати уз одговарајуће мере предострожности и прописати у одговарајућој амбалажи.
Толеранција
Неки губитак хипнотичког ефекта бензодиазепина може се развити након поновљене употребе неколико недеља.
Реакције зависности и повлачења
Употреба бензодиазепина, укључујући алпразолам, може довести до развоја физичке и менталне зависности од ових лекова. Као и код свих бензодиазепина, ризик од зависности расте са дозом и трајањем лечења. Одређени нежељени догађаји, од којих неки могу бити опасни по живот, директна су последица физичке зависности од алпразолама. Ово укључује скуп симптома устезања, од којих је најзначајнији епилептични напад. Овисност се може јавити у терапијским дозама и / или код пацијената без индивидуалних фактора ризика. Ризик од зависности расте истовременом употребом различитих бензодиазепина, без обзира на анксиолитик или хипнотик Забележени су и случајеви злостављања.
Неким пацијентима је било веома тешко постепено смањивати и прекидати терапију алпразоламом, посебно онима који су узимали веће дозе током дужег временског периода. Чак и након релативно краткотрајне употребе алкохола и доза злоупотребе дрога. Појединце под ризиком од зависности треба пажљиво пратити током лечења алпразоламом. Као и код свих анксиолитика, понављање рецепата треба ограничити на оне особе које су под директним надзором лекара (Погледајте одељак 4.8. Нежељени ефекти).
Након брзог смањења или наглог прекида терапије бензодиазепинима, укључујући алпразолам, дошло је до симптома устезања. Ово последње може да варира од благе дисфорије, несанице, главобоље, екстремне анксиозности, напетости, немира, збуњености, раздражљивости до тежих симптома који могу укључивати дереализацију, деперсонализацију, хиперакузију, утрнулост и трнце екстремитета, преосетљивост на светлост, буку и физички контакт , халуцинације или напади, грчеви у мишићима и трбуху, повраћање, знојење, дрхтавица и конвулзије. Осим тога, након брзог смањења или наглог прекида терапије алпразоламом могу се јавити кризе устезања (видети одељак 4.2. Дозирање и начин примене - прекид терапије).
Повратна несаница или анксиозност
Пролазни синдром у коме се симптоми који су довели до лечења бензодиазепинима понављају у отежаном облику могу се јавити по прекиду лечења. Може бити праћен и другим реакцијама, укључујући промене расположења, анксиозност, немир или сметње. већа након наглог прекида терапије, предлаже се постепено смањење дозе.
Трајање лечења
Трајање лечења треба да буде што је могуће краће. Можда ће бити корисно обавестити пацијента када започне лечење да ће бити ограниченог трајања и прецизно објаснити како дозу треба постепено смањивати.
Такође је важно да се пацијент информише о могућности повратних појава, чиме се минимизира анксиозност у вези са овим симптомима ако се појаве када се лек прекине.
Када се користе бензодиазепини са дугим трајањем деловања, важно је упозорити пацијента да се не препоручује нагли прелазак на бензодиазепин са кратким дејством, јер се могу јавити симптоми устезања.
Амнезија
Бензодиазепини могу изазвати антеградну амнезију. То се најчешће дешава неколико сати након узимања лека (видети Одељак 4.8. Нежељени ефекти).
Психијатријске и парадоксалне реакције
Када се користе бензодиазепини, познато је да се могу јавити реакције попут немира, узнемирености, раздражљивости, агресије, делиријума, беса, ноћних мора, халуцинација, психоза, промена понашања. Ако се то догоди, употребу лека треба прекинути, јер су ове реакције чешће код деце и старијих особа.
Употреба код пацијената са пратећим болестима
Код старијих пацијената препоручује се употреба најниже ефикасне дозе како би се избегао настанак атаксије или прекомерне седације, јер могу представљати проблем код старијих и ослабљених пацијената. Слично, препоручује се нижа доза за пацијенте са хроничном респираторном инсуфицијенцијом због ризика од респираторне депресије. Уобичајене мере предострожности се препоручују при лечењу пацијената са оштећеном функцијом јетре и / или бубрега. Код пацијената са тешком инсуфицијенцијом јетре, бензодиазепини нису индиковани јер могу изазвати енцефалопатију (видети одељак 4.2. Дозирање и начин примене).
Бензодиазепини се не препоручују за примарно лечење психотичних болести. Бензодиазепини се не смеју користити сами за лечење депресије или анксиозности повезане са депресијом (код таквих пацијената може доћи до самоубиства).
КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем не треба користити код пацијената са психомоторним тешкоћама; код пацијената који пате од ендогене депресије, биполарне или са психотичним симптомима.
Повезаност са другим психотропним лековима захтева посебан опрез и будност лекара како би се избегли неочекивани ефекти интеракције.
Епилептички напади
Пацијенти, посебно они са анамнезом напада или епилепсије, не би требали нагло престати са узимањем алпразолама.Препоручује се да сви пацијенти на алпразоламу којима је потребно смањење дозе постепено смањују своју дозу под строгим надзором.
Статус епилептицус
Након престанка примене алпразолама пријављени су напади услед одвикавања.
Ризик повезан са смањењем дозе
Реакције повлачења могу се јавити када се смањи доза. Из тог разлога, дозу КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем треба постепено смањивати или укидати.
Самоубиство
Панични поремећај је повезан са примарним и секундарним тешким депресивним поремећајима и повећањем случајева самоубистава међу нелеченим пацијентима.
Као и код других психотропних лекова код пацијената са тешком депресијом или код оних код којих се може претпоставити ризик од суицидалних мисли или планирања самоубиства, при примени високих доза алпразолама код пацијената са нападима панике треба предузети стандардне мере предострожности.
Маниа
Епизоде хипоманије и маније повезане са употребом алпразолама пријављене су код депресивних испитаника.
Урикозурични ефекат
Алпразолам има слаб урикозурични ефекат. Иако се показало да други лекови са слабим урикозуричним ефектом изазивају акутну бубрежну инсуфицијенцију, није пријављено да се случајеви акутне бубрежне инсуфицијенције приписују терапији алпразоламом.
Азолни антифунгални агенси
Кетоконазол и итраконазол су снажни инхибитори ЦИП3А који могу повећати концентрацију алпразолама у плазми. Не препоручује се истовремена примена алпразолама и кетоконазола, итраконазола или других антимикотика азолног типа (видети одељак 4.5 - Интеракције са другим лековима и други облици интеракција).
Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Бензодиазепини производе додатне депресивне ефекте на централни нервни систем када се примењују истовремено са алкохолом или другим лековима за смањење депресије. Треба избегавати истовремени унос са алкохолом.
Посебну пажњу, посебно код старијих пацијената, треба обратити са лековима за депресију дисања, као што су опиоиди (аналгетици, лекови против кашља, заменски третмани).
Повезаност са депресорима ЦНС-а: Централни депресивни ефекат може бити појачан истовременом употребом са анти-психотицима (неуролептици), хипнотицима, анксиолитицима / седативима, антидепресивима, наркотицним аналгетицима, антиепилептицима, анестетицима и антихистаминицима-Х1 седативима.
Молекули који инхибирају одређене ензиме јетре (посебно цитокром П4503А4) могу повећати концентрацију алпразолама у плазми и појачати његову активност.
Фармакокинетичке интеракције могу настати када се алпразолам примењује истовремено са лековима који ометају његов метаболизам.
Истовремена примена алпразолама са снажним инхибиторима ЦИП3А4, попут азолних антимикотика (кетоконазол, итраконазол, посаконазол, вориконазол), инхибитора протеазе или одређених макролида (еритромицин, кларитромицин, телитромицин) требало би да значајно смањи дозу.
Интеракције лек-лек
Први корак у метаболизму алпразолама је хидроксилација катализована цитрокомом П450 3А (ЦИП3А).Лекови који инхибирају овај метаболички процес могу имати приметан ефекат на клиренс алпразолама. Сходно томе, примену алпразолама треба избегавати код пацијената лечених веома јаким инхибиторима ЦИП3А. Алпразолам треба користити са инхибиторима ЦИП3А, са нижим, али и даље значајним потенцијалом, обратити пажњу и израчунати одговарајуће смањење дозе. За неке лекове, интеракције са алпразоламом су квантификоване кроз клиничке студије; за друге лекове, интеракције су предвиђене на основу ин витро студија и / или искуства са сличним лековима исте класе лекова.
Очекује се да ће једињења која су снажни инхибитори ЦИП3А повећати концентрацију алпразолама у плазми. Лекови који су проучавани ин виво за способност повећања површине испод криве (АУЦ) алпразолама су: кетоконазол, 3,98 пута; итраконазол, 2,70 пута; нефазодон, 1,98 пута; флувоксамин, 1,96 пута и еритромицин 1, 61 пут. Индуктори Очекује се да ће концентрација ЦИП3А смањити концентрацију алпразолама и то се заиста приметило ин виво. Орални клиренс алпразолама (узетог као појединачна доза од 0,8 мг) повећан је 2,40 пута након примене карбамазепина 300 мг / дан током 10 дана. Већина интеракција које су документоване са алпразоламом односе се на лекове који инхибирају или индукују ЦИП3А4 (за употребу других лекова ове врсте видети Одељак 4.4 - Посебна упозорења и мере опреза при употреби).
Забележено је повећање концентрације дигоксина при примени алпразолама, посебно код старијих особа (> 65 година). Због тога пацијенте који примају алпразолам и дигоксин треба пратити због знакова и симптома повезаних са токсичношћу дигоксина.
Снажни инхибитори ЦИП3А
Примери лекова за које се зна да су инхибитори метаболизма алпразолама и / или сродних бензодиазепина, вероватно инхибицијом ЦИП3А, дати су у наставку.
Азолни антифунгални агенси - кетоконазол и итраконазол су снажни инхибитори ЦИП3А и показали су ин виво способност повећања концентрација алпразолама 3,98 и 2,70 пута. Не препоручује се истовремена примена алпразолама са ова два лека. Друга антигљивична средства азолног типа треба сматрати снажним инхибиторима ЦИП3А и не препоручује се њихова истовремена примена са алпразоламом (видети одељак 4.4-Посебна упозорења и мере опреза при употреби).
Лекови који могу инхибирати ЦИП3А на основу клиничких студија са алпразоламом (саветује се опрез и разматрање одговарајућег смањења дозе алпразолама током истовремене примене следећих лекова):
Нефазодоне - Истовремени унос нефазодона повећава концентрацију алпразолама два пута.
Флувоксамин - Истовремени унос флувоксамина приближно је удвостручио максималну концентрацију алпразолама у плазми, смањио клиренс за 49%, повећао полуживот за 71% и смањио психомоторне перформансе.
Циметидин - Истовремени унос циметидина повећао је максималну концентрацију алпразолама у плазми за 86%, смањио клиренс за 42%и повећао полувреме елиминације за 16%.
Флуоксетин - Истовремени унос флуоксетина повећао је максималну концентрацију алпразолама у плазми за 46%, смањио клиренс за 21%, повећао полуживот за 17%и смањио психомоторне перформансе.
Пропокипхене - Истовремени унос пропоксифена повећао је максималну концентрацију алпразолама у плазми за 6%, смањио клиренс за 38%и повећао полувреме елиминације за 58%.
Орална контрацепција - Истовремени орални контрацептиви повећали су максималну концентрацију алпразолама у плазми за 18%, смањили клиренс за 22%и повећали полуживот за 29%.
Не препоручује се истовремена примена дилтиазема са алпразоламом.
Индуктори ЦИП3А
Карбамазепин - Орални клиренс алпразолама (узет као појединачна доза од 0,8 мг) повећан је са 0,90 ± 0,21 мл / мин / кг на 2,13 ± 0,54 мл / мин / кг, а полуживот се смањио (са 17,1 ± 4,9 на 7,7 ± 1,7 х) ) након узимања 300 мг карбамазепина дневно 10 дана.Доза карбамазепина коришћена у овој студији такође је била прилично ниска у поређењу са препорученим дозама (1000-1200 мг / дан); ефекат који је примећен код уобичајених доза карбамазепина није познат.
Користите са другим инхибиторима ЦНС -а
Ако се алпразолам узима заједно са другим психотропним лековима или антиконвулзивним лековима, посебна пажња се саветује фармакологији употребљених агенаса, посебно за она једињења која могу појачати дејство бензодиазепина. Бензодиазепини, укључујући алпразолам, производе додатне инхибиторне ефекте на ЦНС када узети заједно са другим психотропним лековима, антиконвулзивима, анитистаминима, алкохолом и другим лековима који сами изазивају инхибицију ЦНС -а.
Користите са имипрамином и десипрамином
Показано је да су концентрације у плазми при стабилно стање имипрамина и десипрамина у просеку се повећавају за 31% и 20%, респективно, када се узимају заједно са КСАНАКС-ом са тренутним ослобађањем у дозама изнад 4 мг / дан. Клинички значај ових варијација је непознат.
Интеракције између инхибитора ХИВ протеазе (нпр. Ритонавира) и алпразолама су сложене и временски зависне. Мале дозе ритонавира узрокују смањење клиренса алпразолама, продужавају полувреме елиминације и повећавају клиничке ефекте. Након продужене изложености ритонавиру, индукција ЦИП3А компензује ова инхибиција.
Ова интеракција ће захтевати прилагођавање дозе или „прекид терапије леком КСАНАКС“.
Интеракције са лабораторијским тестовима
Иако су повремено пријављиване интеракције између бензодиазепина и уобичајено коришћених лабораторијских тестова, не постоје посебне референце за одређени лек или тест.
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа
Подаци о тератогености и ефектима на постнатални развој и понашање након лечења бензодиазепинима су недоследни.
Постоје докази из неких раних студија са другим једињењима класе бензодиазепина који показују да ин утеро изложеност може бити повезана са малформацијама.
Накнадне студије са лековима класе бензодиазепина, с друге стране, нису дале јасне доказе о било којој врсти дефекта.
Велика количина података заснованих на кохортним студијама указује на то да изложеност бензодиазепинима у првом тромјесечју није повезана с повећаним ризиком од великих малформација. Међутим, неке ране епидемиолошке студије контроле случаја показале су повећан ризик од оралног расцјепа. ризик од рођења бебе са оралним расцепом након изложености мајке бензодиазепинима је мањи од 2/1000 у поређењу са очекиваном стопом таквих дефеката од око 1/1000 у општој популацији. Лечење високим дозама бензодиазепина током другог и / или трећег тромесечја трудноће открило је смањење активних феталних покрета и варијабилност срчаног ритма фетуса. Забележено је да новорођенчад изложена бензодиазепинима током касног трећег тромесечја трудноће или током порођаја показују синдром "дискетног одојчета" или неонаталне симптоме устезања.
Када се лечење треба применити из здравствених разлога током другог дела трудноће, чак и при малим дозама, могу се уочити симптоми синдрома дискетне бебе, попут аксијалне хипотоније и проблема са сисањем који доводе до смањења телесне тежине. Знаци су реверзибилни, али могу трајати од 1 до 3 недеље, у зависности од полувремена производа. Високе дозе, током последњег периода трудноће или током порођаја, могу изазвати ефекте код новорођенчади, попут респираторне депресије или апнеје и хипотермије, због фармаколошког дејства лека. Ако је током последњег дела трудноће потребно лечење алпразоламом, треба избегавати високе дозе, а код новорођенчади треба пратити симптоме устезања и / или синдром дискетног одојчета. Осим тога, могу се уочити симптоми устезања код новорођенчади, као што су хиперексцитабилност, узнемиреност и тремор неколико дана након рођења, иако се не примећује синдром дискетног одојчета Појава симптома устезања након рођења зависи од полувремена живота производа.
Због потенцијалног ризика од конгениталних малформација које су већ примећене код других бензодиазепина, КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем не треба давати у првом тромесечју трудноће.
Ако је производ прописан жени у репродуктивној доби, или ако намерава да затрудни, или ако сумња да је трудна, треба да се обрати лекару за савет о прекиду узимања лека.
Ако се КСАНАКС примењује током трудноће или ако пацијенткиња открије да је трудна током лечења КСАНАКС -ом, пацијенткињу треба обавестити о потенцијалној опасности по фетус.
Узимајући у обзир ове податке, употреба алпразолама током трудноће може се размотрити само ако се стриктно поштују терапијске индикације и дозирање.
Трудноћа
Пошто се бензодиазепини излучују у мајчино млеко, не треба их давати дојиљама.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Седација, амнезија, ослабљена концентрација и функција мишића могу негативно утицати на способност управљања возилима и рада са машинама. Ако трајање сна није било довољно, вероватноћа смањене будности може се повећати (видети одељак 4.5. Интеракције са другим лековима и други облици интеракција).
С обзиром на депресивни ефекат алпразолама на централни нервни систем, будући да се не може искључити ослабљена пажња и рефлекси након узимања лека, пацијенте на терапији треба упозорити да би могло бити опасно за њих да се баве активностима које захтевају потпуну менталну пажњу, попут рада на опасним механизације или вожње аутомобила.
04.8 Нежељени ефекти
Сви нежељени ефекти лека КСАНАКС обично се примећују на почетку лечења и обично се решавају наставком терапије или смањеним дозама.
Доње информације о нежељеним ефектима засноване су на обједињеним подацима из плацебо контролисаних клиничких испитивања у трајању од 5, 6 и 8 недеља спроведених са таблетама са продуженим ослобађањем КСАНАКС код паничног поремећаја.
Следећи нежељени ефекти су примећени и пријављени током лечења алпразоламом са следећом учесталошћу: врло често (≥ 1/10), често (≥ 1/100,
* Нежељени ефекти су идентификовани након стављања лека у промет
Употреба (чак и у терапијским дозама) може довести до развоја физичке зависности: прекид терапије може изазвати прекиде или феномен одвикавања. Може доћи до психичке зависности. Пријављена је злоупотреба бензодиазепина (видети одељак 4.4. Посебна упозорења и мере опреза при употреби). многи спонтани извештаји о нежељеним ефектима на понашање, пацијенти су лечени истовремено са другим лековима за ЦНС и / или су већ имали проблеме са менталним здрављем. Пацијенти са граничним проблемима личности, са претходном историјом агресивног или насилног понашања, или злоупотребом алкохола или других супстанце, могу бити у опасности за такве догађаје. Реакције раздражљивости, непријатељства и инвазивне мисли су пријављене након прекида терапије леком КСАНАКС код пацијената са посттрауматским стресом.
Постмаркетиншко искуство
Неколико нежељених реакција на лекове је пријављено у вези са употребом КСАНАКС-а са тренутним ослобађањем од маркетинга. Због спонтане природе извештавања о догађајима и недостатка контрола, узрочно-последична веза са употребом КСАНАКС тренутног ослобађања не може се лако установити. Уопштено говорећи, безбедносни профил КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем је сличан оном КСАНАКС са тренутним ослобађањем. Пријављени догађаји укључују: повишене нивое ензима јетре, хепатитис, затајење јетре, Стевенс-Јохнсонов синдром, хиперпролактинемију, гинекомастију и галактореју.
Повлачећи симптоми
Симптоми повлачења слични онима код седатива / хипнотика и алкохола јавили су се након престанка узимања бензодиазепина, укључујући алпразолам. Симптоми могу варирати од благе дисфорије и несанице до тежих симптома који могу укључивати грчеве у трбуху и мишићима, повраћање, знојење, дрхтавицу и конвулзије. Није увек лако разликовати нове знакове и симптоме прекида терапије и рецидива болести код пацијената који су подвргнути смањењу дозе. Дугорочна стратегија за лечење ових појава варираће у зависности од узрока и терапијског циља. Ако је потребно, тренутна контрола симптома устезања захтева наставак лечења у дозама алпразолама довољним за уклањање симптома. Неуспех других бензодиазепина да у потпуности потисну ове симптоме устезања има Ови неуспеси се приписују „непотпуној унакрсној толеранцији, али могу одражавати употребу неадекватног режима дозирања супституисаних бензодиазепина или ефекте истовремених лекова (видети Одељак 4.4 - Посебна упозорења и мере опреза при употреби).
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јављају након одобрења лека је важно, јер омогућава континуирано праћење односа користи / ризика лека.
Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система пријављивања на: „ввв.агензиафармацо.гов.ит/ит/респонсабили“.
04.9 Предозирање
Клиничко искуство
Манифестације предозирања алпразоламом укључују сомноленцију, дизартрију, поремећај координације, кому и респираторну депресију. Као и код других бензодиазепина, смртни случајеви пријављени су само у случају предозирања алпразоламом.Осим тога, забележени су случајни смртни случајеви код пацијената који су се предозирали једном комбинацијом бензодиазепина, укључујући алпразолам и алкохол; стопе алкохола које су примећене код неких од ових пацијената биле су ниже од оних које су генерално повезане са случајном смрћу изазваном алкохолом.
Општи третман предозирања
Лечење у случајевима предозирања првенствено је подршка респираторним и кардиоваскуларним функцијама.
Као и у свим случајевима предозирања, потребно је пратити дисање, брзину пулса и крвни притисак. Након предозирања оралним бензодиазепинима, треба применити опште подржавајуће третмане; повраћање треба изазвати (у року од једног сата) ако је пацијент при свести или је потребно испирање желуца, а ако је пацијент у несвести потребно је предузети заштиту дисајних путева. Течности треба давати интравенозно и одржавати патентне дисајне путеве. Ако дође до хипотензије, то се може сузбити употребом вазопресора.Дијализа је ограничена подршка.
Као и код лечења намерног предозирања другим лековима, треба напоменути да је можда прогутано више агенаса. Предозирање бензодиазепином обично доводи до различитих степена депресије централног нервног система, од "поспаности до коме. У благим случајевима, симптоми укључују: поспаност, менталну конфузију и летаргију. У тешким случајевима симптоми могу укључивати: атаксију, хипотонију, хипотензију, респираторну депресију , ретко кома и врло ретко смрт.Флумазенил, специфични антагонист бензодиазепинских рецептора, индициран је за потпуно или делимично поништавање седативних ефеката бензодиазепина и може се користити ако је познато или се сумња на предозирање бензодиазепином. Флумазенил се додатно може користити у лечењу респираторних и кардиоваскуларних функција повезаних са предозирањем.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: Деривати бензодиазепина, АТЦ ознака: Н05БА12
КСАНАКС таблете са продуженим ослобађањем садрже алпразолам, аналог триазола класе 1.4 бензодиазепина једињења која делују на ЦНС.
Средства која делују на централни нервни систем класе 1,4 бензодиазепина вероватно испољавају своје дејство везујући се за стереоспецифичне рецепторе присутне на различитим местима централног нервног система. Тачан механизам деловања није познат. Са клиничког становишта, сви бензодиазепини изазивају дозно зависну депресивну активност централног нервног система, у распону од умереног оштећења перформанси до хипнозе.
05.2 Фармакокинетичка својства
Апсорпција
Просечна апсолутна биорасположивост апразолама садржана у КСАНАКС таблетама са продуженим ослобађањем је приближно 90%, а релативна биорасположивост у поређењу са КСАНАКС-ом са тренутним ослобађањем је 100%. Биорасположивост и фармакокинетика алпразолама након примене КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем су слични онима у КСАНАКС-у са тренутним ослобађањем, осим спорије стопе апсорпције. Спорија брзина апсорпције резултира релативно константном концентрацијом у плазми која се одржава између 5 и 11 сати након примене. Фармакокинетика алпразолама и два главна активна метаболита (4-хидроксиалпразолам и а-хидроксиалпразолам) је линеарна, а концентрације у плазми су пропорционалне до дневне дозе од 10 мг једном дневно. Студије са више доза указују на то да су метаболизам и елиминација алпразолама слични за формулације са тренутним ослобађањем и продуженим ослобађањем.
Храна значајно утиче на биорасположивост КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем. Оброк са високим садржајем масти до 2 сата пре примене лека КСАНАКС Ретард повећао је средњу вредност Цмак за приближно 25%. Ефекат оброка на Тмак зависио је од доба дана када је оброк узет, са смањењем Тмак за око 1/3 код испитаника који су јели оброк непосредно пре узимања лека и повећањем Тмак за око 1/3 током испитаници који су узимали оброк један сат пре или после узимања лека. Оброци не утичу на степен изложености (АУЦ) и полувреме елиминације (т ½).
Уочене су значајне разлике у стопи апсорпције алпразолама са продуженим ослобађањем у односу на доба дана када је лек узет, са повећањем Цмак за 30% и смањењем Тмак за 1 сат када је лек узет. увече, у поређењу са оним када је снимљено ујутру.
Дистрибуција
Алпразолам ин витро везује се (80%) за протеине хуманог серума. Серумски албумин чини највећи део везивања.
Метаболизам
Алпразолам се у великој мери метаболише код људи, првенствено цитокромом П450 3А4 (ЦИП3А4), у два главна метаболита у плазми: 4-хидроксиалпразолам и а-хидроксиалпразолам. Код људи се такође открива бензофенон изведен из алпразолама. . Фармакокинетички параметри на стабилно стање за два хидроксилирана метаболита алпразолама (4-хидроксиалпразолам и а-хидроксиалпразолам) су слични за стандардну формулацију алпразолама и за продужено ослобађање, што указује на то да брзина апсорпције не утиче на метаболизам алпразолама. -хидроксиалпразолам у односу на концентрације непромењеног алпразолама су увек ниже од 10% и 4%. Релативне јачине пријављене у испитивањима везивања бензодиазепинских рецептора и у животињским моделима индуковане инхибиције напада су 0,20 и 0,66 за 4-хидроксиалпразолам и а-хидроксиалпразолам, респективно. Тако ниске концентрације и ниже јачине 4-хидроксиалпразолама и а-хидроксиалпразолама указују на то да је мало вероватно да ће ови метаболити значајно допринети фармаколошким ефектима алпразолама. Метаболит бензофенона је у суштини неактиван.
Елиминација
Алпразолам и његови метаболити се углавном излучују урином. Просечан полувреме елиминације алпразолама у плазми након примене КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем креће се од 10,7 до 15,8 сати код здравих одраслих особа.
Посебне популације пацијената
Иако фармакокинетичке студије са КСАНАКС таблетама са продуженим ослобађањем нису спроведене у посебним популацијама пацијената, очекује се да ће фактори (као што су старост, пол, оштећење јетре или бубрега) утицати на фармакокинетику алпразолама након примене Алпразолам таблета КСАНАКС са тренутним ослобађањем. се не разликују од оних код КСАНАКС таблета са продуженим ослобађањем.
Промене у апсорпцији, дистрибуцији, метаболизму и излучивању бензодиазепина примећене су у различитим болестима, укључујући алкохолизам, оштећену функцију јетре и бубрега. Промене су примећене и код старијих пацијената. Код старијих здравих испитаника примећене су промене. А " средњи полувреме елиминације алпразолама од 16,3 сата (распон 9,0-26,9 сати, н = 16) у поређењу са 11,0 сати (распон 6,5-15,8,8 сати, н = 16) пронађено код здравих одраслих особа. Код пацијената са обољењем јетре повезаних са алкохолизмом, полувреме елиминације алпразолама се кретало од 5,8 до 65,3 сата (просечно 19,7 сати, н = 17) у поређењу са 6,3 до 26,9 сати (просек = 11,4 сата, н = 17) код здравих одраслих особа. У групи гојазних испитаника полувреме елиминације алпразолама се кретало од 9,9 до 40,4 сата (средња вредност = 21,8 сати, н = 12) у поређењу са интервалом који је нађен код здравих испитаника једнак 6,3-15,8 сати (просек = 10,6 сати, н = 12).
Због сличности са другим бензодиазепинима, претпоставља се да алпразолам пролази кроз плаценту и излучује се у мајчино млеко.
Етничка група којој припадају - максималне концентрације и полувреме елиминације алпразолама су за приближно 15% и 25% веће код испитаника азијског порекла него код особа белог порекла.
Педијатријски пацијенти - Фармакокинетика алпразолама након примене лека КСАНАКС Ретард код педијатријских пацијената није проучавана.
Пол припадности - Пол нема утицаја на фармакокинетику алпразолама.
Дим цигарете - Концентрације алпразолама могу се смањити до 50% код пушача у односу на непушаче.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Карциногенеза, мутагенеза, смањена плодност и ефекти на очи
Нису пронађени докази о канцерогеном потенцијалу током двогодишњих биолошких тестова са алпразоламом спроведених на пацовима у дозама до 30 мг / кг / дан (150 пута од максималне дозе од 10 мг / кг / дан) и код лечених мишева. до 10 мг / кг / дан (50 пута већа од људске дозе од 10 мг / дан) .Алпразолам није показао мутагене ефекте у тесту микронуклеуса пацова са дозама до 100 мг / кг, што одговара 500 пута хуманој дози од 10 мг / дан дан.
Алпразолам није показао мутагене ефекте ин витро у тесту оштећења ДНК / алкалном елуирању или у тесту Амес.
Алпразолам није изазвао смањење плодности код пацова у дозама до 5 мг / кг / дан, што је 25 пута већа доза од 10 мг дневно.
Друге студије о животињама
Када су пацови третирани алпразоламом у дози од 3 мг, 10 мг и 30 мг / кг / дан (15 до 150 пута већа од људске дозе од 10 мг / дан) орално током 2 године, код женки је постојао тренд ка повећање броја катаракте повезано са дозом, док је код мушкараца постојао тренд повећања васкуларности рожњаче зависно од дозе.Ове лезије су се појавиле тек 11 месеци након почетка лечења.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Лактоза, хипромелоза, колоидни анхидровани силицијум диоксид, магнезијум стеарат.
Таблете од 0,5 и 2 мг такође садрже индиго кармин (Е132)
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
2 године.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
КСАНАКС 0,5 мг таблете са продуженим ослобађањем: паковања од 20, 30, 40, 60, 100 таблета
КСАНАКС 1 мг таблете са продуженим ослобађањем: паковања од 2, 10, 20, 30, 40, 60, 100 таблета
КСАНАКС 2 мг таблете са продуженим ослобађањем: паковања од 10, 20, 30, 60, 100 таблета
КСАНАКС 3 мг таблете са продуженим ослобађањем: паковања од 10, 20, 30, 40, 100 таблета
Алпразолам таблете са продуженим ослобађањем паковане су у алуминијумске / ПА блистере
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Нема посебних упутстава.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Пфизер Италиа С.р.л. - Виа Исонзо, 71 - 04100 Латина
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
Ксанак 0,5 мг таблете са продуженим ослобађањем - 20 таблета АИЦ н. 025980133
Ксанак 0,5 мг таблете са продуженим ослобађањем - 30 таблета АИЦ н. 025980145
Ксанак 0,5 мг таблете са продуженим ослобађањем - 40 таблета АИЦ н. 025980158
Ксанак 0,5 мг таблете са продуженим ослобађањем - 60 таблета АИЦ н. 025980160
Ксанак 0,5 мг таблете са продуженим ослобађањем - 100 таблета АИЦ н. 025980172
Ксанак 1 мг таблете са продуженим ослобађањем - 2 таблете АИЦ н. 025980184
Ксанак 1 мг таблете са продуженим ослобађањем - 10 таблета АИЦ н. 025980196
Ксанак 1 мг таблете са продуженим ослобађањем - 20 таблета АИЦ н. 025980208
Ксанак 1 мг таблете са продуженим ослобађањем - 30 таблета АИЦ н. 025980210
Ксанак 1 мг таблете са продуженим ослобађањем - 40 таблета АИЦ н. 025980222
Ксанак 1 мг таблете са продуженим ослобађањем - 60 таблета АИЦ н. 025980234
Ксанак 1 мг таблете са продуженим ослобађањем - 100 таблета АИЦ н. 025980246
Ксанак 2 мг таблете са продуженим ослобађањем - 10 таблета АИЦ н. 025980259
Ксанак 2 мг таблете са продуженим ослобађањем - 20 таблета АИЦ н. 025980261
Ксанак 2 мг таблете са продуженим ослобађањем - 30 таблета АИЦ н. 025980273
Ксанак 2 мг таблете са продуженим ослобађањем - 60 таблета АИЦ н. 025980285
Ксанак 2 мг таблете са продуженим ослобађањем - 100 таблета АИЦ н. 025980297
Ксанак 3 мг таблете са продуженим ослобађањем - 10 таблета АИЦ н. 025980309
Ксанак 3 мг таблете са продуженим ослобађањем - 20 таблета АИЦ н. 025980311
Ксанак 3 мг таблете са продуженим ослобађањем - 30 таблета АИЦ н. 025980323
Ксанак 3 мг таблете са продуженим ослобађањем - 40 таблета АИЦ н. 025980335
Ксанак 3 мг таблете са продуженим ослобађањем - 100 таблета АИЦ н. 025980347
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
27. маја 2009
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
15. јула 2014
11.0 ЗА РАДИО -ЛИЈЕКОВЕ, ПОТПУНИ ПОДАЦИ О ДОСИМЕТРИЈИ ИНТЕРНОГ ЗРАЧЕЊА
12.0 ЗА РАДИО -ЛИЈЕКОВЕ, ДОДАТНА ДЕТАЉНА УПУТСТВА О ПРИМЕРНОЈ ПРИПРЕМИ И КОНТРОЛИ КВАЛИТЕТА
