Биолошка улога
Као што сам израз сугерише, ендотелин је породица пептида које луче ендотелне ћелије. Њихово деловање је вазоконстриктивно и изразито хипертензивно.
Физиологија ендотела
Заједно, ендотелне ћелије чине унутрашњу облогу крвних судова, стога представљају контактни елемент између крви и артеријског зида. Овај интерфејс, који се некад сматрао обичним премазом, тренутно се описује као прави орган, динамичан и сложен. Међу најпознатијим супстанцама које лучи око 3 кг ендотела присутног у просечном организму сећамо се:
- Азотни оксид: гас који се брзо ослобађа као одговор на различите вазодилатационе стимулансе, а затим се инактивира у року од неколико секунди, он има „вазодилатационо и стога хипотензивно деловање и инхибира производњу ЕТ-1
- Ендотелин (ЕТ-1): пептид са вазоконстрикцијским дејством, дакле хипертензиван, који настаје споро и траје од минута до сати. Чини се да његова синтеза такође повећава синтезу азот-оксида, што заузврат смањује вазоконстрикцију изазвану ендотелином уз уравнотежење ефеката
- Простациклини (ПГИ2): инхибирају агрегацију тромбоцита и делују као вазодилататори
Обично постоји равнотежа између вазоконстриктивних и вазодилатационих фактора, али када се ендотелини синтетишу у прекомерним количинама, они доприносе настанку хипертензије и срчаних обољења.
Тренутно су познате три изоформе ендотелина:
Ендотелин-1 (ЕТ-1) је пептид од 21 аминокиселине: то је једини или у сваком случају главни изоформ синтетизован ендотелом, који је први пут изоловао Ианагисава 1988; такође је синтетизован у мањој мери глатким мишићима, из црева и надбубрежних жлезда, а у добрим количинама и из бубрега и мозга
Еот-2 и ЕТ-3 ендотелини су уместо тога пептиди, увек састављени од 21 аминокиселине, синтетизовани на другим телесним местима: ЕТ-2 је много мање распрострањен и углавном је присутан у бубрезима и цревима; ЕТ-3 је концентрисан у мозгу, плућима, цревима и надбубрежним жлездама
Синтеза ЕТ-1, шематски приказана на слици, веома је сложена: почиње од великог молекула прекурсора, препроендотелин, који затим пролази кроз низ ензимских интервенција које га редукују прво на „велики ендотелин“ (велики ЕТ), а затим - дејством „ензима за конверзију ендотелина (ЕЦЕ -1 или Ензим који претвара ендотелин) - до Ендотхелин 1 (ЕТ -1).
Синтезу ендотелина-1 стимулишу бројни фактори са вазоконстрикцијским дејством, ослобођени током трауме или инфламаторног стања
тромбин, ангиотензин ИИ, катехоламини, вазопресин, брадикинин, хипоксија, проинфламаторни цитокини (интерлеукин-1, фактор туморске некрозе-α)
док је инхибиран:
азотни оксид, натриуретички пептиди, хепарин, ПГЕ2, ПГИ2, висок стрес при пузању
Функције
Поред својих снажних вазоконстриктивних својстава, посебно усмерених на коронарне, бубрежне и церебралне судове са „интензитетом 10 пута већим од интензитета ангиотензина - ендотелин 1 такође врши„ деловање:
- позитивно инотропно на срце (повећава силу контракције)
- стимулација ћелијске пролиферације, са митогеним ефектом на ћелије глатких мишића крвних судова
- модулатор активности симпатичког система и система ренин ангиотензина
Клинички значај
У физиолошким условима, концентрација ЕТ-1 у крви је прилично ниска, и у сваком случају нижа од оне која може да изврши вазоконстриктивно дејство, па ендотелин игра водећу улогу у одржавању базалног васкуларног тонуса, делујући у синергији са другим факторима. .
Осим што повећава крвни притисак, ентотхелин-1 игра важну улогу у запаљењу и атерогенези. У ствари, до масовног повећања стопе ендотелина у плазми долази током тешких кардиоваскуларних догађаја, попут кардиогеног шока, акутног срчаног удара. трансплантација јетре.
- концентрација ЕТ у плазми је максимална у раним фазама акутног инфаркта миокарда и постепено се смањује у наредним сатима
- у случају компликованог акутног инфаркта миокарда, вредности ендотелина остају повишене чак и неколико дана.
Као лабораторијски маркер, нивои ендотелина-1 стога изгледају обрнуто пропорционални времену преживљавања пацијента (што су већи и упорнији, то је стање пацијента теже):
Ниво ендотелина-1 је такође повишен у присуству:
- плућна хипертензија
- отказивање срца
- инсуфицијенција бубрега
- бубрежна исхемија
- цирозе и асцитеса
док у присуству артеријске хипертензије, експериментални подаци изгледају донекле нескладни, толико да су генерално нивои ендотелина упоредиви са онима који се налазе код нормотензивних пацијената. Генерално, међутим, ниво ЕТ-1 је већи код хипертензивних људи са узнапредовалом болешћу, вероватно због васкуларних компликација повезаних са хипертензијом.
Ендотелински рецептори
Да би извршили своју акцију, ендотелин ступа у интеракцију са најмање два различита подтипа рецептора:
- УЗРАСТ:
- ХИПЕРТЕНЗИВНИ УЧИНАК → вазоконстрикција, повећана сила контракције срца и концентрација алдостерона у крви, са последичним задржавањем натријума
- висок афинитет за ЕТ-1 и у мањој мери за ЕТ-2
- изражен углавном на нивоу глатких мишића крвних судова
- ЕТ-Б:
- ХИПОТЕНЗИВНИ УЧИНАК → стимулација ових рецептора - секундарна повећању производње азот -оксида - изазива вазодилатацију са циљем да модулира (пригуши) вазоконстриктивне и митогене ефекте ендотелина
- једнак афинитет за три изооблике
- изражен углавном у ћелијама ендотела и глатких мишића
Предложено је и постојање треће врсте рецептора
- ЕТ-Ц:
- ХИПОТЕНЗИВНИ ЕФЕКАТ
- висок афинитет за ЕТ-3
- углавном изражен у нервном систему
Ендотелин и антихипертензивни лекови
Разјаснивши, барем опћенито, биолошку улогу ендотелина, напори истраживача су се усредсредили на синтезу лекова способних да блокирају њихово везивање за рецептор ЕТ-А или да смање њихову синтезу блокирањем активности ензима ЕЦЕ-1 (Ензим који претвара ендотелин); у оба случаја, сврха лека је била отказивање вазоконстрикторског, па самим тим и хипертензивног, дејства ендотелина, чиме су добијени веома корисни лекови у лечењу хипертензије и у спречавању њених компликација, посебно у бубрезима.
Лек који је недавно ушао у терапију је босентан, двоструки антагонист рецептора ЕТа и ЕТБ, који се узима орално и користи се у лечењу плућне артеријске хипертензије.
