Активни састојци: Езетимиб
ЕЗЕТРОЛ 10 мг таблете
Зашто се користи Езетрол? За шта је то?
ЕЗЕТРОЛ је лек за смањење повишеног нивоа холестерола.
ЕЗЕТРОЛ смањује ниво укупног холестерола, "лошег" холестерола (ЛДЛ холестерола) и масти које се зову триглицериди у крви. ЕЗЕТРОЛ такође повећава ниво "доброг" холестерола (ХДЛ холестерола).
Езетимиб, активни састојак лека ЕЗЕТРОЛ, делује тако што смањује апсорпцију холестерола из црева.
Смањење нивоа холестерола изазвано ЕЗЕТРОЛ -ом је додатно узроковано статинима (група лекова који делују тако што смањују телесну производњу холестерола)
. Холестерол је једна од неколико масних супстанци које се налазе у крвотоку. Укупни холестерол се углавном састоји од ЛДЛ холестерола и ХДЛ холестерола.
ЛДЛ холестерол се често назива „лош“ холестерол јер се може накупити у зидовима артерија и формирати плакове. Временом, ово накупљање плака може довести до сужавања артерија. Ово сужавање може успорити или блокирати проток крви до виталних органа, попут срца и мозга. Ова блокада протока крви може узроковати срчани или мождани удар.
ХДЛ холестерол се често назива "добрим" холестеролом јер помаже у спречавању накупљања лошег холестерола у артеријама и штити од срчаних болести.
Триглицериди су још један облик масти у крви који може повећати ризик од срчаних обољења.
Користи се за пацијенте који не могу да контролишу ниво холестерола смањењем нивоа холестерола само исхраном. Морате бити на дијети за снижавање холестерола док узимате овај лек.
ЕЗЕТРОЛ се користи као додатак вашој исхрани за снижавање холестерола ако имате:
- повећан ниво холестерола у крви (примарна хиперхолестеролемија [породична и не-породична хетерозигота])
- заједно са статином, када ваш холестерол није адекватно контролисан само помоћу статина
- сам, када је лечење статинима неприкладно или се не толерише
- наследна болест (хомозиготна породична хиперхолестеролемија) која повећава ниво холестерола у крви. Такође ће вам бити прописан статин и можда ће вам бити прописан други третман
- наследна болест (хомозиготна ситостеролемија, позната и као фитостеролемија) која повећава ниво биљних стерола у крви.
ЕЗЕТРОЛ не помаже у губитку тежине
Контраиндикације Када се Езетрол не сме користити
Ако вам је прописан ЕЗЕТРОЛ заједно са статином, прочитајте упутство за употребу за тај специфични лек који преписујете.
Немојте узимати ЕЗЕТРОЛ ако:
- ако сте алергични (преосетљиви) на езетимиб или било који други састојак овог лека (погледајте одељак Садржај паковања и друге информације).
Немојте узимати ЕЗЕТРОЛ заједно са статином ако:
- тренутно имате проблема са јетром
- сте трудни или дојите.
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Езетрол
- обавестите свог лекара о свим стањима која имате, укључујући алергије;
- Ваш лекар би требало да наручи тест крви пре почетка терапије ЕЗЕТРОЛ -ом заједно са статином. Ово служи за проверу како ваша јетра ради;
- Ваш лекар може такође затражити да урадите крвне претраге да бисте проверили како функционише ваша јетра након што почнете да узимате ЕЗЕТРОЛ заједно са статином.
Ако имате умерене или тешке проблеме са јетром, употреба лека ЕЗЕТРОЛ се не препоручује.
Безбедност и ефикасност лека ЕЗЕТРОЛ у комбинацији са неким лековима за снижавање холестерола, фибратима, нису утврђене.
Деца
ЕЗЕТРОЛ се не препоручује деци млађој од 10 година.
Интеракције Који лекови или храна могу променити дејство лека Езетрол
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате или сте недавно узимали било које друге лекове, чак и оне који се набављају без рецепта.
Посебно реците свом лекару ако узимате лекове са било којом од следећих активних супстанци:
- циклоспорин (често се користи код пацијената са трансплантацијом органа)
- лекови са активном супстанцом која спречава згрушавање крви, као што су варфарин, фенпрокумон, аценокумарол или флуиндион (антикоагуланти)
- холестирамин (такође се користи за снижавање холестерола), јер мења ефикасност лека ЕЗЕТРОЛ
- фибрати (такође се користе за снижавање холестерола).
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Немојте узимати ЕЗЕТРОЛ заједно са статином ако сте трудни, покушавате да затрудните или мислите да сте трудни. Ако затрудните док узимате ЕЗЕТРОЛ заједно са статином, морате одмах прекинути оба третмана и обратити се лекару.
Нема искуства са употребом лека ЕЗЕТРОЛ у трудноћи без статина. Ако сте трудни, питајте свог лекара за одговарајуће препоруке пре употребе лека ЕЗЕТРОЛ
Немојте узимати ЕЗЕТРОЛ заједно са статином ако дојите, јер није познато да ли се ова два лека излучују у мајчино млеко. ЕЗЕТРОЛ, чак и када се узима самостално без статина, не треба користити током дојења. Питајте свог лекара за одговарајуће препоруке.
Питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете било који лек.
Вожња и управљање машинама
Не очекују се утицаји лека ЕЗЕТРОЛ на способност управљања возилима и рада на машинама. Међутим, треба узети у обзир да неки људи могу да осете вртоглавицу након узимања лека ЕЗЕТРОЛ.
ЕЗЕТРОЛ садржи лактозу
ЕЗЕТРОЛ таблете садрже шећер који се назива лактоза. Ако вам је лекар рекао да не подносите неке шећере, обратите се свом лекару пре него што узмете овај лек.
Доза, начин и време примене Како се користи Езетрол: Дозирање
Увек узимајте ЕЗЕТРОЛ тачно онако како вам је рекао лекар. Наставите са узимањем других лекова за снижавање холестерола, осим ако вам лекар не каже да престанете са њиховом употребом. Ако нисте сигурни, обратите се свом лекару или фармацеуту.
- Пре него што почнете да узимате ЕЗЕТРОЛ, морате следити дијету за смањење холестерола.
- Морате наставити да се придржавате ове дијете за смањење холестерола док узимате ЕЗЕТРОЛ.
Одрасли, адолесценти и деца (од 10 до 17 година): Доза је једна таблета Езетрола од 10 мг једном дневно која се узима на уста.
ЕЗЕТРОЛ можете узимати у било које доба дана и без обзира на оброке.
Ако вам је лекар преписао ЕЗЕТРОЛ заједно са статином, два лека се могу узимати истовремено. У овом случају, такође погледајте посебна упутства за дозирање која се налазе у упутству за употребу другог прописаног лека.
Ако вам је лекар преписао ЕЗЕТРОЛ заједно са другим леком за снижавање холестерола који садржи активну супстанцу холестирамин или било који други лек који садржи секвестранте билијара, требало би да узмете ЕЗЕТРОЛ најмање 2 сата пре или 4 сата након узимања средства за одвајање жучи.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише лека Езетрол
Ако сте узели више лека ЕЗЕТРОЛ него што је требало
Обратите се свом лекару или фармацеуту.
Ако заборавите да узмете
ЕЗЕТРОЛ Немојте узимати двоструку дозу; једноставно наставите своју уобичајену дозу у уобичајено време следећег дана.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Езетрол
Као и сви лекови, ЕЗЕТРОЛ може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Следећи термини се користе за описивање учесталости пријављивања нежељених ефеката:
- Врло често (могу се јавити код више од 1 на 10 пацијената)
- Честе (могу се јавити у до 1 на 10 пацијената)
- Мање често (могу се јавити у до 1 на 100 пацијената)
- Ретко (могу се јавити у до 1 на 1.000 пацијената)
- Веома ретко (може се јавити у до 1 на 10.000 пацијената, укључујући изоловане случајеве)
Одмах се обратите лекару ако осетите необјашњив бол у мишићима, осетљивост или слабост мишића. То је зато што у ријетким случајевима проблеми с мишићима, укључујући озљеде мишићног ткива који резултирају оштећењем бубрега, могу бити озбиљни и потенцијално опасни по живот.
При уобичајеној употреби лека пријављене су алергијске реакције, укључујући отицање лица, усана, језика и / или грла које може изазвати отежано дисање или гутање (што захтева хитан третман). Ако се користи сам, следећи нежељени ефекти су били: пријављено:
Често: бол у стомаку; дијареја; надутост; уморни.
Мање често: повећање неких лабораторијских тестова јетре (трансаминазе) или функције мишића (ЦК); кашаљ; лоше варење; бол у стомаку; мучнина; бол у зглобовима; грчење мишића; Бол у врату; смањен апетит; бол; бол у грудима; налети врућине; висок крвни притисак.
Осим тога, пријављени су и следећи нежељени ефекти када се лек користио заједно са статином:
Често: повећање неких лабораторијских тестова функције јетре (трансаминазе); главобоља; мишићни бол, осетљивост или слабост мишића.
Мање често: пецкање; Сува уста; свраб; осип; уртикарија; бол у леђима; слабост мишића; бол у рукама и ногама; неуобичајен умор или слабост; отицање, посебно шака и стопала.
Када се користи заједно са фенофибратом, пријављени су следећи уобичајени нежељени ефекти: бол у стомаку.
Осим тога, при општој употреби лека забележени су следећи нежељени ефекти:
вртоглавица болови у мишићима; проблеми са јетром; алергијске реакције, укључујући осип на кожи и осип; подигнут црвени осип, понекад са лезијама у облику циља (еритема мултиформе); бол у мишићима, осетљивост или слабост мишића; повреда мишићног ткива; камење у жучној кеси или упала жучне кесе (што може изазвати бол у трбуху, мучнину, повраћање); упала панкреаса често праћена јаким боловима у стомаку; констипација; смањење броја крвних зрнаца, што може изазвати модрице / крварење (тромбоцитопенија); пецкање; депресија; неуобичајен умор или слабост; кратког даха.
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству.
Истек и задржавање
- Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
- Немојте користити овај лек након истека рока употребе који је наведен на кутији или кутији иза „ЕКСП“. Датум истека се односи на последњи дан тог месеца.
- Немојте чувати ЕЗЕТРОЛ на температури изнад 30 ° Ц.
Жуљеви: Чувати у оригиналном паковању.
Боце: боцу држите добро затворену. Ове мере ће помоћи у заштити лека од влаге.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Шта ЕЗЕТРОЛ садржи
Активна супстанца је езетимиб Свака таблета садржи 10 мг езетимиба.
Помоћни састојци су: лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, повидон, натријум кроскармелоза, натријум лаурилсулфат, магнезијум стеарат.
Како ЕЗЕТРОЛ изгледа и садржај паковања
ЕЗЕТРОЛ таблете су беле до готово беле таблете у облику капсуле са утиснутим натписом "414" на једној страни.
Паковање:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 или 300 таблета у блистерима који се отварају притиском или у блистерима за појединачне дозе са ламина лифт-опен;
84 или 90 таблета у отвореним блистерима;
50, 100 или 300 таблета у отвореним блистерима по јединичној дози;
100 таблета у бочицама.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
ЕЗЕТРОЛ 10 МГ ТАБЛЕТЕ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Свака таблета садржи 10 мг езетимиба.
Помоћне супстанце:
Свака таблета садржи 55 мг лактозе монохидрата.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Таблет.
Беле до готово беле таблете у облику капсуле, дебљине приближно 2,60 мм, са утиснутим натписом "414" на једној страни.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Примарна хиперхолестеролемија
ЕЗЕТРОЛ, даван са инхибитором ХМГ-ЦоА редуктазе (статин), индициран је као додатак исхрани код пацијената са примарном хиперхолестеролемијом (хетерозиготна породична и не-породична) који нису адекватно контролисани само на статинима.
Монотерапија ЕЗЕТРОЛ-ом је индикована као додатак исхрани код пацијената са примарном хиперхолестеролемијом (хетерозиготна породична и не-породична) за које се сматра да су статини неприкладни или се не толеришу.
Хомозиготна породична хиперхолестеролемија (Хомозиготна ИФ)
ЕЗЕТРОЛ који се даје са статином индициран је као додатак исхрани код пацијената са хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом. Пацијент такође може бити подвргнут даљим терапијским мерама (на пример, ЛДЛ афереза).
Породична ситостеролемија хомозиготан (Фитостеролемија)
ЕЗЕТРОЛ је индикован као додатак исхрани код пацијената са хомозиготном породичном ситостеролемијом.
Још није доказан благотворан ефекат лека ЕЗЕТРОЛ на кардиоваскуларни морбидитет и морталитет.
04.2 Дозирање и начин примене
Пацијент треба да се придржава одговарајуће дијете за снижавање холестерола и да настави са исхраном током лечења ЕЗЕТРОЛОМ.
Лек треба давати орално. Препоручена доза је једна таблета ЕЗЕТРОЛ -а од 10 мг једном дневно. ЕЗЕТРОЛ се може примењивати у било које доба дана, без обзира на оброке.
Када се ЕЗЕТРОЛ додаје статину, терапију треба наставити уобичајеном почетном дозом назначеном за специфични статин или наставити са употребом веће претходно прописане дозе. У тим околностима, требало би консултовати технички лист за тај одређени статин.
Истовремена примена са секвестрантима жучних киселина
ЕЗЕТРОЛ треба применити најмање 2 сата пре или најмање 4 сата након примене средства за одвајање жучних киселина.
Употреба код старијих особа
Код старијих пацијената није потребно прилагођавање дозе (видети одељак 5.2).
Употреба код педијатријских пацијената
Започињање лечења мора се спровести под надзором специјалисте.
Деца и адолесценти ≥10 година (пубертетски статус: дечаци у Таннеровој фази ИИ и вишој и девојчице које су у постменархету најмање годину дана): није потребно прилагођавање дозе (видети одељак 5.2). Међутим, клиничко искуство у педијатријских и адолесцентних пацијената (од 10 до 17 година) је ограничено.
Када се ЕЗЕТРОЛ даје са статином, потребно је консултовати упутства за дозирање статина код деце.
Деца> 6 и
Деца
Употреба код оштећења јетре
Није потребно прилагођавање дозе за благо (Цхилд-Пугх скор 5 до 6) оштећење јетре. Лечење ЕЗЕТРОЛ-ом се не препоручује код пацијената са умереним (Цхилд-Пугх скор 7 до 9) или тешким (Цхилд-Пугх скор> 9), ( видети одељке 4.4 и 5.2).
Употреба код оштећења бубрега
При бубрежном оштећењу није потребно прилагођавање дозе (видети одељак 5.2).
04.3 Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу.
Када се ЕЗЕТРОЛ даје заједно са статином, погледајте технички лист лека.
Терапија ЕЗЕТРОЛ -ом која се даје заједно са статином контраиндикована је током трудноће и дојења.
ЕЗЕТРОЛ који се даје заједно са статином је контраиндикован код пацијената са активном болешћу јетре или са упорним и неодређеним повишеним серумским трансаминазама.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Када се ЕЗЕТРОЛ даје заједно са статином, погледајте технички лист лека.
Ензими јетре
У контролисаним клиничким испитивањима у којима су пацијенти лечени ЕЗЕТРОЛ -ом и статином, примећено је узастопно повишење трансаминаза (≥3 пута више од горње границе нормале [УЛН]). Ако се ЕЗЕТРОЛ примењује истовремено са статином, на почетку лечења треба извршити тестове функције јетре и према препорукама за статине (видети одељак 4.8).
У контролисаном клиничком испитивању у којем је више од 9.000 пацијената са хроничном бубрежном болешћу рандомизовано да примају Езетрол 10 мг у комбинацији са симвастатином 20 мг дневно (н = 4.650) или плацебом (н = 4.620) (средњи период праћења од 4.9 година) , учесталост узастопних повишења вредности трансаминаза (> 3 ГГН) била је 0,7% за Езетрол у комбинацији са симвастатином и 0,6% за плацебо (видети одељак 4.8).
Скелетни мишићи
У постмаркетиншком искуству са ЕЗЕТРОЛ-ом забележени су случајеви миопатије и рабдомиолизе. Већина пацијената код којих се јавила рабдомиолиза била је на истовременој терапији ЕЗЕТРОЛ-ом и статином. другим агенсима за које је познато да су повезани са повећаним ризиком од рабдомиолизе. Ако се сумња на миопатију на основу мишићних симптома или је потврђена концентрацијом креатин фосфокиназе (ЦПК)> 10 пута већом од горње границе нормале, узимање ЕЗЕТРОЛ -а, било којег статина и било којих других лекова ове врсте које пацијент треба да узме уз истовремену примену лекова Све пацијенте који започињу терапију леком ЕЗЕТРОЛ треба обавестити о ризику од миопатије и саветовати их да одмах пријаве сваки необјашњив бол у мишићима, осетљивост или слабост (видети одељак 4.8).
У клиничкој студији у којој је више од 9.000 пацијената са хроничном бубрежном болешћу рандомизовано да примају Езетрол 10 мг у комбинацији са симвастатином 20 мг дневно (н = 4.650) или плацебом (н = 4.620) (медијан праћења од 4.9 година), инциденција миопатије / рабдомиолизе била је 0,2% за Езетрол у комбинацији са симвастатином и 0,1% за плацебо (видети одељак 4.8).
Хепатична инсуфицијенција
Због непознатих ефеката повећане изложености езетимибу код пацијената са умереним или тешким оштећењем јетре, ЕЗЕТРОЛ се не препоручује (видети одељак 5.2).
Педијатријски пацијенти (од 6 до 17 година)
Безбедност и ефикасност лека ЕЗЕТРОЛ код пацијената од 6 до 10 година са хетерозиготном или непознатом породичном хиперхолестеролемијом процењени су у 12-недељној плацебо контролисаној клиничкој студији. Ефекти ове старосне групе нису проучавани. Током периода лечења> 12 недеље (видети одељке 4.2, 4.8, 5.1 и 5.2).
ЕЗЕТРОЛ није испитиван код пацијената млађих од 6 година (видети одељке 4.2 и 4.8).
Безбедност и ефикасност лека ЕЗЕТРОЛ истовремено примењеног са симвастатином код пацијената од 10 до 17 година са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом процењени су у контролисаној клиничкој студији код адолесцената (Таннер ИИ стадијум и више) и код девојчица у постменархијском периоду најмање годину.
У овој ограниченој контролираној студији генерално није било утицаја на сексуални раст или сазревање код адолесцената и дечака, нити било каквог утицаја на дужину менструалног циклуса код девојчица. Међутим, ефекти езетимиба током периода лечења> 33 недеље на раст или полно сазревање нису проучавани (видети одељке 4.2 и 4.8).
Безбедност и ефикасност лека ЕЗЕТРОЛ истовремено примењеног са дозама симвастатина већим од 40 мг дневно нису проучаване код педијатријских пацијената старих од 10 до 17 година.
Безбедност и ефикасност лека ЕЗЕТРОЛ истовремено примењеног са симвастатином нису проучавани код педијатријских пацијената старости
Дуготрајна ефикасност терапије ЕЗЕТРОЛ-ом у смањењу морбидитета и морталитета у одраслој доби није проучавана код пацијената млађих од 17 година.
Пакети
Безбедност и ефикасност лека ЕЗЕТРОЛ примењеног са фибратима нису утврђене.
Ако се сумња на холелитијазу код пацијента који се лечи ЕЗЕТРОЛ -ом и фенофибратом, неопходни су прегледи жучне кесе и лечење треба прекинути (видети одељке 4.5 и 4.8).
Циклоспорин
Потребан је опрез при започињању терапије ЕЗЕТРОЛ -ом у терапијским условима, укључујући употребу циклоспорина.Концентрације циклоспорина треба пратити код пацијената лечених ЕЗЕТРОЛ -ом и циклоспорином (видети одељак 4.5).
Антикоагуланти
Ако се ЕЗЕТРОЛ додаје варфарину, другом кумаринском антикоагулансу или флуиндиону, потребно је на одговарајући начин пратити међународни нормализовани однос (ИНР) (видети одељак 4.5).
Помоћне твари
Пацијенти са ретким проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Студије интеракција су спроведене само код одраслих.
У претклиничким студијама показало се да езетимиб не индукује ензиме цитокрома П450 који су укључени у метаболизам лека. Нису примећене клинички значајне фармакокинетичке интеракције између езетимиба и лекова који подлежу метаболизму помоћу цитокрома П450 1А2, 2Д6, 2Ц8, 2Ц9 и 3А4 или Н-ацетилтрансферазе.
У клиничким студијама интеракција, езетимиб није имао ефекта на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, оралних контрацептива (етинил естрадиол и левоноргестрел), глипизида, толбутамида или мидазолама током истовремене примене. Циметидин, примењен истовремено са езетимибом, није утицао на биорасположивост езетимиба.
Антациди : Истовремена примена антацида смањила је стопу апсорпције езетимиба, али није утицала на биорасположивост езетимиба. Сматра се да ово смањење апсорпције није клинички значајно.
Колестирамин: истовремена примена холестирамина смањила је средњу површину испод криве (АУЦ) укупног езетимиба (езетимиб + езетимиб-глукуронид) за приближно 55%. Даље смањење холестерола липопротеина ниске густине (ЛДЛ-Ц) услед додавања ЕЗЕТРОЛА холестирамину може се смањити овом интеракцијом (видети одељак 4.2).
Пакети : Код пацијената лечених фенофибратом и ЕЗЕТРОЛ -ом, лекари треба да размотре могући ризик од холелитијазе и болести жучне кесе (видети одељке 4.4 и 4.8).
Ако се сумња на холелитијазу код пацијената који се лече ЕЗЕТРОЛ -ом и фенофибратом, неопходни су прегледи жучне кесе и лечење треба прекинути (видети одељак 4.8).
Истовремена примена фенофибрата или гемфиброзила умерено је повећала укупне концентрације езетимиба (приближно 1,5 и 1,7 пута, респективно).
Истовремена примена ЕЗЕТРОЛ-а са другим фибратима није проучавана.
Фибрати могу повећати излучивање холестерола у жучи, што доводи до холелитијазе. У студијама на животињама езетимиб је понекад повећавао холестерол у жучи жучне кесе, али не код свих врста (видети одељак 5.3). Ризик од литогености повезан са терапијском употребом лека ЕЗЕТРОЛ не може се искључити.
Статини : Нису примећене клинички значајне фармакокинетичке интеракције при истовременој примени езетимиба са аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или росувастатином.
Циклоспорин: У студији са осам пацијената након бубрежне трансплантације са клиренсом креатинина> 50 мл / мин при стабилним дозама циклоспорина, примена појединачне дозе од 10 мг ЕЗЕТРОЛ-а резултирала је повећањем од 3,4 пута (распон 2, 3-7,9 пута) средња АУЦ за укупни езетимиб у поређењу са здравом контролном популацијом из друге студије (н = 17) која је лечена само езетимибом.У другој студији, пацијент са бубрежном трансплантацијом са тешком бубрежном инсуфицијенцијом када се лечио циклоспорином и неколико других лекова показао је изложеност укупни езетимиб 12 пута већи од релативне контроле третиране само езетимибом. У двопериодној унакрсној студији на дванаест здравих особа, дневна примена 20 мг езетимиба током 8 дана са једном дозом од 100 мг циклоспорина 7. дана довела је до просечног повећања АУЦ циклоспорина за 15% (у распону од 10% смањење на повећање од 51%) у поређењу са једном дозом од само 100 мг циклоспорина. Контролисана студија о утицају истовремене примене езетимиба на изложеност циклоспорину код пацијената са трансплантираном бубрегом није спроведена. Потребан је опрез при започињању терапије ЕЗЕТРОЛ -ом у контексту терапија, укључујући употребу циклоспорина.Концентрације циклоспорина треба пратити код пацијената лечених ЕЗЕТРОЛ -ом и циклоспорином (видети одељак 4.4).
Антикоагуланти: Истовремена примена езетимиба (10 мг једном дневно) није имала значајан утицај на биорасположивост варфарина и протромбинско време у студији на дванаест здравих одраслих мушкараца. Међутим, било је постмаркетиншких извештаја о повећању међународно нормализованог односа (ИНР) код пацијената који су додали ЕЗЕТРОЛ варфарину или флуиндиону. Ако се ЕЗЕТРОЛ додаје варфарину, другом кумаринском антикоагулансу или флуиндиону, вредност ИНР треба адекватно пратити (видети одељак 4.4).
04.6 Трудноћа и дојење
Истовремена примена лека ЕЗЕТРОЛ са статином је контраиндикована у трудноћи и дојењу (видети одељак 4.3), погледајте листу са специфичним статинима.
Трудноћа :
ЕЗЕТРОЛ треба давати трудницама само ако је то очигледно потребно. Нема доступних клиничких података о употреби лека ЕЗЕТРОЛ у трудноћи.Студије на животињама о употреби само езетимиба нису показале никакве доказе о директним или индиректним штетним ефектима на трудноћу, ембриофетални развој, рођење или постнатални развој (видети одељак 5.3).
Време храњења :
ЕЗЕТРОЛ се не сме користити током лактације Студије на пацовима су показале да се езетимиб излучује у млеко. Није познато да ли се езетимиб излучује у мајчино млеко.
Плодност :
Нема података о клиничким студијама о ефектима езетимиба на плодност људи. Езетимиб није утицао на плодност мужјака или женке пацова (видети одељак 5.3).
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Нису спроведена испитивања о способности управљања возилима и рада са машинама.
04.8 Нежељени ефекти
Клиничке студије и постмаркетиншко искуство
У клиничким испитивањима која су трајала до 112 недеља, ЕЗЕТРОЛ 10 мг / дан је даван само 2.396 пацијената, са статином 11.308 пацијената, или фенофибратом 185 пацијената. Нежељене реакције су обично биле благе и пролазне. Укупна инциденца нежељених догађаја између лека ЕЗЕТРОЛ и плацеба била је слична.Слично томе, стопа прекида терапије због нежељених догађаја била је упоредива између лека ЕЗЕТРОЛ и плацеба.
ЕЗЕТРОЛ се даје сам или у комбинацији са статином:
Следеће нежељене реакције су примећене код пацијената лечених ЕЗЕТРОЛ -ом (Н = 2.396) и са већом учесталошћу од плацеба (Н = 1.159) или код пацијената лечених ЕЗЕТРОЛ -ом у комбинацији са статином (Н = 11.308) и са инциденцом већом од само са статином (Н = 9,361). Постмаркетиншке нежељене реакције изведене су из извештаја и укључују Езетрол дат сам или са статином.
Учесталости су дефинисане као: врло честе (≥1 / 10); честе (≥1 / 100,
ЕЗЕТРОЛ се примењује истовремено са фенофибратом:
Гастроинтестинални поремећаји: бол у трбуху (често).
У мултицентричној, двоструко слепој, плацебом контролисаној клиничкој студији код пацијената са мешовитом хиперлипидемијом, 625 пацијената је лечено до 12 недеља, а 576 пацијената до 1 године. У овој студији, 172 пацијента лечена ЕЗЕТРОЛ -ом и фенофибратом завршила су 12 недељну терапију, а 230 пацијената лечених ЕЗЕТРОЛ -ом и фенофибратом (укључујући 109 лечених само ЕЗЕТРОЛ -ом првих 12 недеља) завршили су 1 -годишњу терапију. Студија није осмишљена да упореди групе лечења за ретке догађаје. Стопе инциденције (95% ЦИ) за клинички релевантна повећања серумских трансаминаза (> 3 к ГГН, узастопно) биле су 4,5% и 2,7% само за фенофибрат и за ЕЗЕТРОЛ истовремено примењен са фенофибратом, прилагођено за изложеност лечењу, респективно. стопе за холецистектомију биле су 0,6% и 1,7% за монотерапију фенофибратом и за ЕЗЕТРОЛ заједно са фенофибратом (видети одељке 4.4 и 4.5).
Педијатријски пацијенти (од 6 до 17 година)
У студији спроведеној на педијатријским пацијентима (старости од 6 до 10 година) са хетерозиготном или непознатом породичном хиперхолестеролемијом (н = 138), повишење АЛТ и / или АСТ (≥3 Кс ГГН, узастопно) примећено је у "1,1% (1 пацијент) пацијената у групи езетимиба у односу на 0% пацијената у плацебо групи Није било повећања вредности ЦПК (≥10 Кс ГГН). Нису пријављени случајеви миопатије.
У одвојеној студији код адолесцената (од 10 до 17 година) са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом (н = 248), повишени нивои АЛТ и / или АСТ (≥3 Кс ГГН, узастопно) забележени су код 3% пацијената (4 пацијента ) у групи езетимиба / симвастатина наспрам 2% пацијената (2 пацијента) у групи са монотерапијом симвастатином; проценти за повећање вредности ЦПК (≥10 Кс ГГН) били су 2% (2 пацијента), односно 0%. Нису забележени случајеви миопатије.
Ове студије нису погодне за упоређивање ретких нежељених реакција на лекове.
Пацијенти са хроничном бубрежном болешћу
У Студији заштите срца и бубрега (СХАРП) (видети одељак 5.1), која је обухватила више од 9.000 пацијената лечених комбинацијом фиксних доза Езетрола 10 мг са симвастатином 20 мг дневно (н = 4.650) или плацебом (н = 4.620), безбедносни профили су били упоредиви у средњем периоду праћења од 4,9 година. У овој студији су забележени само озбиљни нежељени догађаји и прекиди због било ког нежељеног догађаја. Стопе прекида због нежељених догађаја биле су упоредиве (10,4% код пацијената лечених Езетролом у комбинацији са симвастатином, 9,8% код пацијената лечених плацебом). Учесталост миопатије / рабдомиолизе била је 0,2% код пацијената лечених Езетролом у комбинацији са симвастатином и 0,1% код пацијената лечених плацебом. Узастопно повишење трансаминаза (> 3 ГГН) догодило се у 0,7% пацијената лечених Езетролом у комбинацији са симвастатин у поређењу са 0,6% пацијената лечених плацебом. У овој студији није било статистички значајног повећања учесталости унапред наведених нежељених догађаја, укључујући рак (9,4% за Езетрол у комбинацији са симвастатином, 9,5% за плацебо) , хепатитис, холецистектомија или компликације жучних каменаца или панкреатитиса.
Дијагностичка испитивања
У клиничким испитивањима контролисаним монотерапијом, учесталост клинички значајних повишења серумских трансаминаза (АЛТ и / или АСТ ≥ 3 к ГГН, узастопне вредности) била је слична између ЕЗЕТРОЛ -а (0,5%) и плацеба (0 У истовременим клиничким испитивањима инциденција је била 1,3 % код пацијената лечених ЕЗЕТРОЛ -ом у комбинацији са статином и 0,4% код пацијената лечених само статином. Ова повишења су генерално била асимптоматска, нису била повезана са холестазом и вратила су се на почетну вредност након прекида терапије или наставка лечења (видети одељак 4.4) .
У клиничким студијама, вредности ЦПК> 10 Кс ГГН пријављене су за 4 од 1.674 (0,2%) пацијената лечених само ЕЗЕТРОЛ-ом у поређењу са 1 од 786 (0,1%) пацијената који су примали плацебо, а за 1 од 917 пацијената (0,1%) ко- примењен са ЕЗЕТРОЛ -ом и статином у поређењу са 4 од 929 пацијената (0,4%) лечених само статином. Није било прекомерне миопатије или рабдомиолизе повезане са ЕЗЕТРОЛ -ом у поређењу са контролном групом (плацебо или само статини). (видети одељак 4.4.)
04.9 Предозирање
У клиничким студијама, примена езетимиба 50 мг / дан на 15 здравих особа до 14 дана или 40 мг / дан на 18 пацијената са примарном хиперхолестеролемијом до 56 дана се генерално добро подносила. Код животиња, није примећена токсичност након једнократних оралних доза од 5.000 мг / кг езетимиба код пацова и мишева и 3.000 мг / кг код паса.
Пријављено је неколико случајева предозирања ЕЗЕТРОЛ -ом; већина њих није била повезана са нежељеним искуствима. Пријављена нежељена искуства нису била озбиљна. У случају предозирања треба применити симптоматске и супортивне мере.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: друге супстанце које модификују липиде. АТЦ код: Ц10АКС09
ЕЗЕТРОЛ је део нове класе супстанци за снижавање липида које селективно инхибирају интестиналну апсорпцију холестерола и сродних биљних стерола. ЕЗЕТРОЛ је активан орално и има специфичан механизам деловања који се разликује од других класа супстанци за снижавање холестерола (нпр. : статини, секвестранти жучних киселина [смоле], деривати влакнасте киселине и биљни станоли) .Молекуларна мета езетимиба је транспортер стерола, Ниеманн-Пицк Ц1-Лике 1 (НПЦ1Л1), одговоран за апсорпцију холестерола у цревима и фитостерола.
Езетимиб је локализован на ивици танког црева и инхибира апсорпцију холестерола узрокујући смањење проласка цревног холестерола у јетру.
Статини смањују синтезу холестерола у јетри, а ти различити механизми заједно производе комплементарно смањење холестерола. У двонедељној клиничкој студији на 18 пацијената са хиперхолестеролемијом, езетимиб је инхибирао апсорпцију холестерола у цревима за 54% у поређењу са плацебом.
Извршен је низ претклиничких студија како би се утврдила селективност езетимиба у инхибирању апсорпције холестерола.Езетимиб је инхибирао апсорпцију [14Ц] -холестерола без утицаја на апсорпцију триглицерида, масних киселина, жучних киселина, прогестерона, етинил естрадиола, или витамине А и Д. растворљиве у мастима.
Епидемиолошке студије су утврдиле да кардиоваскуларни морбидитет и морталитет директно зависе од нивоа укупног холестерола и ЛДЛ холестерола и обрнуто од нивоа ХДЛ холестерола. Још није доказан благотворан ефекат лека ЕЗЕТРОЛ на кардиоваскуларни морбидитет и морталитет.
КЛИНИЧКА СТУДИЈА
У контролисаним клиничким испитивањима, ЕЗЕТРОЛ даван сам или у комбинацији са статином значајно је смањио укупни (Ц-укупни) холестерол, холестерол липопротеина ниске густине (ЛДЛ-Ц), аполипопротеин Б (Апо Б) и триглицериде (ТГ) и повећао липопротеина високе густине (ХДЛ-Ц) холестерола код пацијената са хиперхолестеролемијом.
Примарна хиперхолестеролемија
У осмонедељној, двоструко слепој, плацебом контролисаној студији, 769 пацијената са хиперхолестеролемијом који су већ били на монотерапији статинима и који нису успели да постигну циљ ЛДЛ-Ц према Националном програму за образовање о холестеролу (НЦЕП) (од 2, 6 до 4,1 ммол / л [100 до 160 мг / дл] у зависности од основних карактеристика) рандомизирани су да примају или ЕЗЕТРОЛ 10 мг или плацебо поред своје већ постојеће терапије статинима.
Међу пацијентима који су лечени статинима и који нису достигли почетни циљ ЛДЛ-Ц (~ 82%), значајно више пацијената рандомизованих на ЕЗЕТРОЛ постигло је циљ ЛДЛ-Ц крајње тачке студије у поређењу са пацијентима рандомизованим на плацебо, 72%и 19%, респективно. у ЛДЛ-Ц су биле значајно различите (25% и 4% за ЕЗЕТРОЛ вс плацебо, респективно). Штавише, ЕЗЕТРОЛ, додат терапији статинима, значајно је смањио укупни Ц, Апо Б, ТГ и повећао ХДЛ-Ц у поређењу са плацебом.
ЕЗЕТРОЛ или плацебо који су додати терапији статинима смањили су медијан Ц-реактивног протеина за 10% односно 0% у односу на почетну вредност.
У две 12-недељне, плацебом контролисане, рандомизоване, двоструко слепе студије које су обухватиле 1.719 пацијената са примарном хиперхолестеролемијом, ЕЗЕТРОЛ 10 мг значајно је смањио укупни Ц (13%), ЛДЛ-Ц (19%), л "Апо Б (14 %) и ТГ (8%) и повећали ХДЛ-Ц (3%) у поређењу са плацебом. ЕЗЕТРОЛ такође није имао утицаја на плазма концентрацију витамина А, Д и Е растворљивих у мастима током времена и, као и други, за снижавање липида. лекови, нису променили производњу адренокортикостероида.
У мултицентричном, двоструко слепом, контролисаном клиничком испитивању (ЕНХАНЦЕ), 720 пацијената са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом је рандомизовано да примају 10 мг езетимиба у комбинацији са 80 мг симвастатина (н = 357) или 80 мг симвастатина (н = 363) током 2 године. Примарни циљ студије био је испитати ефекат комбиноване терапије езетимиб / симвастатин на дебљину тунике интиме и медија (ИМТ) каротидне артерије у поређењу са самим симвастатином. Утицај овог маркера још није доказан. Сурогат за кардиоваскуларни морбидитет и морталитет.
Примарна крајња тачка, средња промена ИМТ свих шест каротидних сегмената, није се значајно разликовала (п = 0,29) између две групе третмана на основу ултразвучних мерења у Б режиму. Уз езетимиб 10 мг у комбинацији са симвастатином 80 мг или само симвастатином 80 мг, дебљина интиме и медијалних туника повећала се за 0,0111 мм и 0,0058 мм, респективно, током двогодишњег трајања студије (на почетку, просечно мерење ИМТ каротида било је 0,68 мм и 0,69 мм).
Езетимиб 10 мг у комбинацији са 80 мг симвастатина смањио је ЛДЛ-Ц, укупни Ц, Апо Б и ТГ значајно више од 80 мг симвастатина.За две групе лечења проценат повећања Ц-ХДЛ био је сличан. Нежељене реакције пријављене са 10 мг езетимиба у комбинацији са 80 мг симвастатина биле су у складу са познатим безбедносним профилом.
Клиничке студије код педијатријских пацијената (од 6 до 17 година)
У мултицентричној, двоструко слепој, контролисаној студији, 138 пацијената (59 дечака и 79 девојчица), старости од 6 до 10 година (просечна старост 8,3 године) са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом (ако је хетерозиготна) или не-породичним вредностима полазишта ЛДЛ-Ц у распону од 3,74 до 9,92 ммол / Л су рандомизовани на ЕЗЕТРОЛ 10 мг или плацебо током 12 недеља.
У 12. недељи, ЕЗЕТРОЛ је значајно смањио укупни Ц (-21% наспрам 0%), ЛДЛ-Ц (-28% наспрам -1%), Апо-Б (-22% наспрам-1%) и не-ХДЛ-Ц (-26%наспрам 0%) у поређењу са плацебом. Резултати су били слични између две групе за лечење ТГ и ХДЛ-Ц (-6% наспрам + 8%, и + 2% наспрам + 1%, респективно).
У мултицентричној, двоструко слепој, контролисаној студији, 142 дечака (Таннер ИИ стадијум и више) и 106 постменарцхе девојчица, од 10 до 17 година (просечна старост 14,2 године) са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом (ИФ хетерозиготна) са почетним нивоом ЛДЛ-Ц вредности између 4,1 и 10,4 ммол / Л су рандомизоване на ЕЗЕТРОЛ 10 мг истовремено примењен са симвастатином (10, 20 или 40 мг) или симвастатином (10, 20 или 40 мг) самим током 6 недеља, ЕЗЕТРОЛ-ом и симвастатином 40 мг заједно -примењен или симвастатин 40 мг сам у наредних 27 недеља, а затим су се ЕЗЕТРОЛ и симвастатин (10 мг, 20 мг или 40 мг) примењивали заједно са отвореном етикетом током 20 недеља.
У 6. недељи, ЕЗЕТРОЛ заједно са симвастатином (све дозе) значајно је смањио укупни Ц (38% вс 26%), ЛДЛ-Ц (49% вс 34%), Апо Б (39% вс 27%) и не ХДЛ-Ц (47% наспрам 33%) у односу на сам симвастатин (све дозе). Резултати су били слични између две групе за лечење ТГ и ХДЛ-Ц (? 17% вс? 12% и +7% наспрам 6%, респективно) .) У 33. недељи, резултати су били у складу са онима у 6. недељи, а значајно више пацијената на ЕЗЕТРОЛ -у и симвастатину од 40 мг (62%) постигло је идеалан терапијски циљ према НЦЕП ААП (
Безбедност и ефикасност лека ЕЗЕТРОЛ истовремено примењеног са дозама симвастатина већим од 40 мг дневно нису проучаване код педијатријских пацијената старих од 10 до 17 година. педијатријски пацијенти
Хомозиготна породична хиперхолестеролемија (Хомозиготна ИФ)
Двонедељна, двоструко слепа, рандомизована студија обухватила је 50 пацијената са клиничком и / или генотипском дијагнозом хомозиготне ИФ који су лечени аторвастатином или симвастатином (40 мг) са или без истовремене ЛДЛ аферезе. ЕЗЕТРОЛ који се даје са аторвастатином (40 или 80 мг) или симвастатином (40 или 80 мг) значајно је смањио ЛДЛ-Ц за 15% у поређењу са повећањем дозе симвастатина или монотерапије аторвастатином са 40 на 80 мг.
Хомозиготна ситостеролемија (фитостеролемија)
У осмонедељној, двоструко слепој, плацебом контролисаној студији, 37 пацијената са хомозиготном ситостеролемијом било је рандомизовано да примају ЕЗЕТРОЛ 10 мг (н = 30) или плацебо (н = 7). Неки пацијенти су лечени другим лековима (нпр. Статинима, смолама). ЕЗЕТРОЛ је значајно смањио два главна биљна стерола, ситостерол и кампестерол, за 21%, односно 24% у односу на почетну вредност. Учинци смањења нивоа ситостерола на морбидитет и морталитет у овој популацији нису познати.
Превенција великих васкуларних догађаја код хроничне бубрежне болести (ЦКД)
Студија заштите срца и бубрега (СХАРП) била је мултинационална, рандомизована, плацебо контролисана, двоструко слепа студија на 9.438 пацијената са хроничном бубрежном болешћу, од којих је једна трећина на почетку била на дијализи. Укупно 4.650 пацијената је распоређено у комбинацију фиксних доза Езетрола 10 мг са симвастатином 20 мг и 4.620 у плацебо, а пратили су их просечно 4,9 година. Пацијенти су имали просечну старост од 62 године и 63% су били мушкарци, 72% белци, 23% дијабетичари, а за оне који нису на дијализи, просечна процењена брзина гломеруларне филтрације (еГФР) била је 26,5 мл / мин. / 1,73 м2. нема критеријума за укључивање у испитивање засновано на липидима. Просечна основна вредност ЛДЛ-Ц била је 108 мг / дЛ. Након годину дана, укључујући пацијенте који више нису узимали испитивани лек, ЛДЛ-Ц је смањен за 26% у поређењу са плацебом само са 20 мг симвастатина и за 38 % езетрол 10 мг у комбинацији са симвастатином 20 мг.
Примарно поређење специфицирано у СХАРП протоколу била је „анализа намере лечења„ великих васкуларних догађаја “(МВЕ; дефинисана као нефатални инфаркт миокарда или срчана смрт, мождани удар или било који поступак реваскуларизације) само код оних пацијената који су првобитно рандомизирани на Езетрол у комбинацији са симвастатином (н = 4,193) или плацебом (н = 4,191). Секундарне анализе су укључивале исти композит анализиран за целу рандомизовану кохорту (основна студија или 1 година) на Езетрол у комбинацији са симвастатином (н = 4,650) или плацебом (н = 4.620) као и компоненте овог композита.
Анализа примарне крајње тачке показала је да је Езетрол у комбинацији са симвастатином значајно смањио ризик од великих васкуларних догађаја (749 пацијената са догађајима у плацебо групи наспрам 639 у Езетролу у комбинацији са симвастатином) са релативним смањењем ризика за 16% (п = 0,001).
Међутим, дизајн ове студије није дозволио засебан допринос монокомпонентног езетимиба ефикасности како би се значајно смањио ризик од великих васкуларних догађаја код пацијената са КББ.
Појединачне компоненте МВЕ код свих рандомизованих пацијената приказане су у Табели 1. Езетрол у комбинацији са симвастатином значајно је смањио ризик од можданог удара и било које процедуре реваскуларизације, без значајних бројчаних разлика у корист Езетрола у комбинацији са симвастатином за миокардни инфаркт који није смртоносан инфаркт и срчана смрт.
Табела 1
Велики васкуларни догађаји према групи лечења код свих рандомизованих пацијената у СХАРПа -и
а Анализа намере лечења свих СХАРП пацијената рандомизованих на Езетрол у комбинацији са симвастатином или плацебом на почетку или након 1 године
б МАЕ; дефинисано као комплекс нефаталног инфаркта миокарда, коронарне смрти, нехеморагијског можданог удара или било које врсте реваскуларизације
Апсолутно смањење ЛДЛ холестерола постигнуто уз Езетрол у комбинацији са симвастатином било је ниже код пацијената са нижим основним ЛДЛ-Ц (
Аортна стеноза
Симвастатин и Езетимиб за лечење стенозе аорте (СЕАС) били су мултицентрична, двоструко слепа, плацебом контролисана студија са просечним трајањем од 4,4 године код 1,873 пацијената са асимптоматском аортном стенозом (АС), документовано мерењем највеће брзине протока аорте Допплером између 2,5 и 4,0 м / с. Уписани су само пацијенти за које се сматрало да нису потребни за примену статина како би се смањио ризик од атеросклеротичне кардиоваскуларне болести. Пацијенти су рандомизирани у омјеру 1: 1 за истовремену примјену плацеба или езетимиба 10 мг и симвастатина 40 мг дневно.
Примарни крајњи циљ био је састављен од великих кардиоваскуларних догађаја (МЦЕ) који се састојао од кардиоваскуларне смрти, хируршке замене аортног вентила (АВР), конгестивне срчане инсуфицијенције (ЦХФ) која је резултат прогресије АС, нефаталног инфаркта миокарда, премоснице коронарне артерије (ЦАБГ ), перкутана коронарна интервенција (ПЦИ), хоспитализација због нестабилне ангине пекторис и нехеморагијског можданог удара Кључне секундарне крајње тачке били су композити подскупа категорија догађаја примарне крајње тачке.
У поређењу са плацебом, езетимиб / симвастатин 10/40 мг није значајно смањио ризик од МЦЕ. Примарни исход догодио се код 333 пацијента (35,3%) у групи која је примала езетимиб / симвастатин и код 355 пацијената (38,2%) у групи која је примала плацебо (однос опасности у групи езетимиб / симвастатин, 0,96; интервал поверења при 95%, од 0,83 до 1,12; п = 0,59).Замена аортног вентила изведена је код 267 пацијената (28,3%) у групи која је примала езетимиб / симвастатин и код 278 пацијената (29,9%) у плацебо групи (однос ризика, 1,00; 95%ЦИ, 0, 84 до 1,18; п = 0,97) . Мање пацијената имало је исхемијске кардиоваскуларне догађаје у групи која је примала езетимиб / симвастатин (н = 148) него у плацебо групи (н = 187) (однос ризика, 0,78; 95% ЦИ, 0,63 до 0,97; п = 0,02), углавном због мањи број пацијената који су подвргнути премосници коронарне артерије.
Рак се чешће јављао у групи езетимиба / симвастатина (105 наспрам 70, п = 0,01). Клиничка важност овог запажања је неизвесна јер у већој студији СХАРП укупан број пацијената са било којом врстом инцидента карцинома (438 у групи езетимиба / симвастатина наспрам 439 у групи која је примала плацебо) није био другачији, па је резултат студије СЕАС био није другачије.потврдио је СХАРП.
05.2 Фармакокинетичка својства
Апсорпција Након оралне примене, езетимиб се брзо апсорбује и опсежно коњугира са фармаколошки активним фенолним глукуронидом (езетимиб-глукуронид). Средње вршне концентрације у плазми (Цмак) се примећују у року од 1-2 сата за езетимиб-глукуронид и 4-12 сати за езетимиб. Апсолутна биорасположивост езетимиба не може се одредити јер је једињење практично нерастворљиво у воденом медијуму погодном за ињекције.
Истовремена употреба хране (оброци са високим или немасним садржајем масти) није утицала на оралну биорасположивост езетимиба када се даје у облику таблета ЕЗЕТРОЛ 10 мг. ЕЗЕТРОЛ се може давати са или без оброка.
Дистрибуција : Езетимиб и езетимиб-глукуронид се везују за протеине хумане плазме 99,7%, односно 88-92%.
Биотрансформација : Езетимиб се метаболише првенствено у танком цреву и јетри путем коњугације глукуронида (реакција фазе ИИ) са накнадним излучивањем путем жучи. Минимални оксидативни метаболизам (реакција фазе И) примећен је код свих процењених врста. Езетимиб и езетимиб глукуронид су главна једињења изведена из лекова која се налазе у плазми и чине приближно 10-20% односно 80-90% укупног лека присутног у плазми. И езетимиб и езетимиб-глукуронид се полако елиминишу из плазме са доказима значајног ентерохепатичног циклуса.Полувреме езетимиба и езетимиб-глукуронида је приближно 22 сата.
Елиминација Након оралне примене 14Ц езетимиба (20 мг) код људи, укупни езетимиб је био приближно 93% укупне радиоактивности у плазми. Отприлике 78% и 11% примијењене радиоактивности пронађено је у фецесу и урину, током периода од 10 дана прикупљања узорака. Након 48 сати није било мјерљивих нивоа радиоактивности у плазми.
Посебне популације:
Педијатријски пацијенти
Фармакокинетика езетимиба је слична код деце ≥6 година и одраслих. Фармакокинетички подаци у педијатријској популацији
Геријатријски пацијенти
Концентрација укупног езетимиба у плазми је приближно два пута већа код старијих особа (≥ 65 година) него код младих (18-45 година). Смањење ЛДЛ-Ц и безбедносни профил су упоредиви код старијих и млађих особа које се лече ЕЗЕТРОЛ-ом Због тога нема прилагођавања дозе је неопходно код старијих особа.
Хепатична инсуфицијенција
Након примене појединачне дозе езетимиба од 10 мг, средња АУЦ за укупни езетимиб повећала се приближно 1,7 пута код пацијената са благим оштећењем јетре (Цхилд Пугх скор 5 или 6), у поређењу са здравим испитаницима. У 14-дневној студији са више доза (10 мг / дан) код пацијената са умереним оштећењем јетре (Цхилд Пугх скор 7 до 9), средња АУЦ за укупни езетимиб повећала се приближно 4 пута дневно 1 и 14. дана у односу на здраве испитанике . Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим оштећењем јетре. Због непознатих ефеката повећане изложености езетимибу код пацијената са умереним или тешким оштећењем јетре (Цхилд Пугх скор> 9), ЕЗЕТРОЛ се не препоручује код ових пацијената (видети одељак 4.4).
Инсуфицијенција бубрега
Након једне дозе езетимиба од 10 мг код пацијената са тешком бубрежном болешћу (н = 8; средња вредност ЦрЦл ≤30 мл / мин / 1,73 м2), средња АУЦ за укупни езетимиб повећала се за приближно 1,5 пута у поређењу са здравим субјектима (н = 9). Овај резултат се не сматра клинички значајним. Није потребно прилагођавање дозе за пацијенте са оштећењем бубрега.
Додатни пацијент у овој студији (након трансплантације бубрега и лечен вишеструком терапијом лековима, укључујући циклоспорин) имао је 12 пута "изложеност" укупном езетимибу.
Сек
Концентрације укупног езетимиба у плазми су нешто веће (приближно 20%) код жена него код мушкараца.Снижење ЛДЛ-Ц и сигурносни профил су упоредиви код мушкараца и жена који су лечени ЕЗЕТРОЛ-ом. Због тога није потребно прилагођавање дозе на основу пола.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Студије хроничне токсичности езетимиба на животињама нису идентификовале циљне органе за токсичне ефекте. Код паса који су четири недеље лечени езетимибом (≥0,03 мг / кг / дан) концентрација холестерола у цистичној жучи порасла је за 2,5 до 3,5 пута. У једногодишњој студији на псима третираним дозама до 300 мг / кг / дан, међутим, није примећено повећање учесталости холелитијазе или других хепатобилиарних ефеката. Значај ових података за људе је непознат. Не може се искључити ризик од литогеног ефекта повезаног са терапијском употребом ЕЗЕТРОЛ -а.
У студијама истовремене примене езетимиба и статина, токсични ефекти су у основи били они који су типично повезани са статинима. Неки од токсичних ефеката били су израженији од оних који су примећени само уз примену статина. Ово се приписује фармакокинетичким и фармакодинамичким интеракцијама у истовременој примени. До оваквих интеракција није дошло у клиничким студијама. Епизоде миопатије догодиле су се код пацова тек након излагања дозама неколико пута већим од терапијске дозе код људи (приближно 20 пута већи од АУЦ за статине и 500 до 2000 пута од АУЦ за активне метаболите).
У низу есеја ин виво и ин витро Езетимиб, даван сам или истовремено са статинима, није показао генотоксични потенцијал.Дуготрајни тестови карциногености на езетимибу били су негативни.
Езетимиб није утицао на плодност мужјака или женке пацова, није био тератоген код пацова или зечева, нити је утицао на пренатални или постнатални развој. / дан. Истовремена примена езетимиба и статина није била тератогена код пацова.Код трудних зечева уочен је мали број скелетних деформитета (фузија грудног и репног пршљена, смањен број репних пршљенова). Показало се да примена езетимиба у комбинацији са ловастатином има смртоносне ефекте на ембрион.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Натријум кроскармелоза
Лактоза монохидрат
Магнезијум стеарат
Микрокристална целулоза
Повидон (К29-32)
Натријум лаурил сулфат
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
3 године.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Не чувати на температури изнад 30 ° Ц.
Жуљеви: Чувати у оригиналном паковању ради заштите лека од влаге.
Боце: Чувајте бочицу добро затворену да бисте заштитили лек од влаге.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Једнократни провидни блистер од полихлоротрифлуороетилена / ПВЦ-а заварен премазом од алуминијума / папира / полиестера помоћу винилне смоле. Таблете се могу извадити подизањем алуминијумске / папирне / полиестерске фолије
Паковања од 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 или 300 таблета.
Прозирни блистер од полихлоротрифлуороетилена / ПВЦ -а заварен на алуминијумску облогу помоћу винилне смоле. Таблете се могу извадити притиском на пластични џеп.
Паковања од 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 или 300 таблета.
Прозирни блистер са једном дозом од полихлоротрифлуороетилена / ПВЦ-а обложен алуминијумом. Таблете се могу извадити притиском на пластични џеп.
Паковања од 50, 100 или 300 таблета.
ХДПЕ боца са полипропиленским поклопцем, садржи 100 таблета.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Нема посебних упутстава.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Мерцк Схарп & Дохме Лимитед
Хертфорд Роад, Ходдесдон, Хертфордсхире ЕН11 9БУ, Уједињено Краљевство
Ексклузивни трговац на продају у Италији:
МСД Италиа С.р.л.
Виа Виторцхиано, 151 - 00189 Рим
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
7 таблета у једнократним блистер паковањима ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ / ПАПИР АИЦ н.036016018
10 таблета у једнократним блистер паковањима ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ / ПАПИР АИЦ н.036016020
14 таблета у једнократним блистер паковањима ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ / ПАПИР АИЦ н.036016032
20 таблета у једнократним блистер паковањима ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ / ПАПИР АИЦ н.036016259
28 таблета у једнократним блистер паковањима ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ / ПАПИР АИЦ н.036016044
30 таблета у једнократним блистер паковањима ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ / ПАПИР АИЦ н.036016057
50 таблета у блистер паковањима са једном дозом ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ / ПАПИР АИЦ н.036016069
98 таблета у једнократним блистер паковањима ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ / ПАПИР АИЦ н.036016071
100 таблета у једнократним блистер паковањима ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ / ПАПИР АИЦ н.036016083
300 таблета у једнократним блистер паковањима ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ / ПАПИР АИЦ н.036016095
7 таблета у блистеру од ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ н.036016107
10 таблета у блистеру од ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ н.036016119
14 таблета у ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ блистеру н.036016121
20 таблета у ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ блистеру н.036016261
28 таблета у блистеру од ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ н.036016133
30 таблета у ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ блистеру н.036016145
50 таблета у ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ блистеру н.036016158
84 таблете у ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ блистеру н.036016234
90 таблета у ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ блистеру н.036016222
98 таблета у ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ блистеру н.036016160
100 таблета у ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ блистеру н.036016172
300 таблета у ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ блистеру н.036016184
50 таблета у једнократним блистер паковањима ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ н.036016196
100 таблета у једнократним блистер паковањима ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ н.036016208
300 таблета у једнократним блистер паковањима ПЦТФЕ / ПВЦ / АЛ АИЦ н.036016210
100 таблета у ХДПЕ бочици АИЦ н.036016246
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Фебруара 2007
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Априла 2015
