Активни састојци: Еверолимус
Афинитор таблете од 2,5 мг
Афинитор таблете од 5 мг
Афинитор таблете од 10 мг
Индикације Зашто се користи Афинитор? За шта је то?
Афинитор је лек против рака који садржи активну супстанцу која се зове еверолимус. Еверолимус смањује доток крви у тумор и успорава раст и ширење ћелија рака.
Афинитор се користи за лечење одраслих пацијената са:
- Напредни рак дојке са позитивним хормонским рецепторима код жена у постменопаузи код којих други третмани (који се називају "нестероидни инхибитори ароматазе") не могу више да контролишу болест. Даје се заједно са једном врстом лека. Лек који се назива егземестан, стероидни инхибитор ароматазе, који се користи за хормонску терапију против рака.
- напредни карциноми названи неуроендокрини тумори који потичу из желуца, црева, плућа или панкреаса. Користи се ако су тумори неоперабилни и не производе прекомерно одређене хормоне или друге сродне природне супстанце.
- узнапредовали карцином бубрега (напредни карцином бубрега) где други третмани (који се називају „циљане терапије против ВЕГФ-а“) нису помогли да се заустави.
Контраиндикације Када се Афинитор не сме користити
Афинитор ће вам прописати само лекар који има искуства у лечењу рака. Пажљиво следите сва лекарска упутства. Ова упутства се могу разликовати од општих информација садржаних у овој брошури. Ако имате питања у вези са Афинитором или зашто вам је прописан, питајте свог лекара.
Немојте узимати Афинитор
- ако сте алергични на еверолимус, на сличне супстанце као што су сиролимус или темсиролимус или на било који други састојак овог лека (наведен у одељку 6).
Ако мислите да сте алергични, питајте лекара за савет
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Афинитор
Пре него што узмете лек Афинитор, разговарајте са својим лекаром:
- ако имате проблема са јетром или сте икада имали неку болест која је могла утицати на вашу јетру. У том случају, ваш лекар ће можда морати да вам препише другу дозу Афинитора.
- ако имате дијабетес (висок ниво шећера у крви). Афинитор може повећати ниво шећера у крви и погоршати дијабетес мелитус. Ово може захтевати употребу инсулина и / или терапију оралним антидијабетицима. Реците свом лекару ако сте претерано жедни или имате појачану учесталост мокрења.
- ако морате да узмете вакцину док узимате лек Афинитор.
- ако имате висок ниво холестерола. Афинитор може повећати ниво холестерола и / или других масти у крви.
- ако сте недавно имали операцију или имате рану која још није зарасла након операције. Афинитор може повећати ризик од проблема повезаних са зарастањем рана.
- ако имате инфекцију. Инфекцију ће можда бити потребно лечити пре него што започнете лек Афинитор.
- ако сте раније имали хепатитис Б, јер се може поново активирати током лечења леком Афинитор (погледајте одељак 4 „Могући нежељени ефекти“).
Афинитор такође може:
- ослабити имунолошки систем. Због тога можете бити изложени ризику од добијања инфекције током лечења леком Афинитор.
- ослабити функцију бубрега. Због тога ће ваш лекар током рада са леком Афинитор пратити функцију бубрега.
- изазвати отежано дисање, кашаљ и грозницу.
Реците свом лекару ако приметите ове симптоме.
Током лечења ћете имати редовне тестове крви.Ови тестови ће проверити количину крвних зрнаца у вашем телу (белих крвних зрнаца, црвених крвних зрнаца и тромбоцита) да би се утврдило да ли Афинитор има нежељени ефекат на те ћелије. Такође ћете имати крвне претраге да бисте проверили функцију бубрега (ниво креатинина) и функцију јетре (ниво трансаминаза) и ниво шећера у крви и холестерола. На ове нивое може утицати и Афинитор.
Деца и адолесценти
Афинитор се не сме користити код деце или адолесцената (млађих од 18 година).
Интеракције Који лекови или храна могу променити дејство лека Афинитор
Афинитор може утицати на начин на који неки лекови делују. Ако узимате друге лекове истовремено са Афинитором, ваш лекар ће можда морати да промени дозу лека Афинитор или других лекова.
Реците свом лекару или фармацеуту ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек.
Следеће супстанце могу повећати ризик од нежељених ефеката уз лек Афинитор:
- кетоконазол, итраконазол, вориконазол или флуконазол и други антифунгални лекови који се користе за лечење гљивичних инфекција.
- кларитромицин, телитромицин или еритромицин, антибиотици који се користе за лечење бактеријских инфекција.
- ритонавир и други лекови који се користе за лечење ХИВ / АИДС инфекције.
- верапамил или дилтиазем који се користе за лечење срчаних обољења или високог крвног притиска.
- дронедарон, који се користи за регулисање откуцаја срца.
- циклоспорин, лек који се користи да спречи тело да одбаци трансплантиране органе.
- иматиниб, који се користи за заустављање раста абнормалних ћелија.
- инхибитори ангиотензин конвертујућег ензима (АЦЕ) (као што је рамиприл) који се користе за лечење високог крвног притиска или других кардиоваскуларних проблема.
Следеће супстанце могу смањити ефикасност лека Афинитор:
- рифампицин, који се користи за лечење туберкулозе (ТБ).
- ефавиренз или невирапин, који се користе за лечење ХИВ / АИДС инфекције.
- Кантарион (Хиперицум перфоратум), биљни производ који се користи за лечење депресије и других стања.
- дексаметазон, кортикостероид који се користи за лечење широког спектра стања укључујући упалне или имунолошке проблеме.
- фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал и други антиепилептици који се користе за блокирање напада.
Ове лекове треба избегавати током лечења леком Афинитор. Ако узимате неки од ових лекова, лекар вам може прописати различите лекове или променити дозу лека Афинитор.
Афинитор уз храну и пиће
Афинитор морате узимати сваки дан у исто време, редовно са или без хране. Избегавајте грејпфрут и сок од грејпа док се лечите Афинитором.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа, дојење и плодност
Трудноћа
Афинитор може нанети штету нерођеном детету и не препоручује се током трудноће. Реците свом лекару ако сте трудни или сумњате на трудноћу. Ваш лекар ће разговарати са вама да ли треба да узимате овај лек током трудноће.
Жене које могу затруднети треба да користе високо ефикасну контрацепцију током лечења. Ако и поред ових мера сумњате да сте трудни, питајте лекара за савет пре него што поново узмете лек Афинитор.
Време храњења
Афинитор може нанети штету одојчету. Не смете дојити током лечења. Реците свом лекару ако дојите.
Плодност жена
Код неких пацијената који су узимали Афинитор забележени су прекиди менструалног циклуса (аменореја).
Афинитор може утицати на плодност жена. Реците свом лекару ако желите да имате децу.
Плодност мушкараца
Афинитор може утицати на плодност мушкараца. Разговарајте са својим лекаром ако желите да постанете отац.
Вожња и управљање машинама
Ако се осећате необично уморно (умор је врло честа нуспојава), обратите посебну пажњу приликом вожње или рада са машинама.
Афинитор садржи лактозу
Афинитор садржи лактозу (млечни шећер). Ако вам је лекар рекао да не подносите неке шећере, обратите се свом лекару пре него што узмете овај лек.
Доза, начин и време примене Како се користи Афинитор: Дозирање
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао ваш лекар или фармацеут. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Препоручена доза је 10 мг, узима се једном дневно. Ваш лекар ће вам рећи колико таблета Афинитора треба да узмете.
Ако имате проблема са јетром, лекар вам може прописати нижу дозу Афинитора (2,5, 5 или 7,5 мг дневно).
Ако се током узимања лека Афинитор јаве одређени нежељени догађаји (погледајте одељак 4), лекар ће вам можда смањити дозу или прекинути лечење на кратко или трајно.
Узимајте Афинитор једном дневно, отприлике сваки дан у исто време, редовно са или без хране.
Таблете прогутајте целе са чашом воде. Немојте жвакати или дробити таблете.
Ако сте заборавили да узмете лек Афинитор
Ако сте заборавили узети дозу, узмите сљедећу дозу према распореду. Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену таблету.
Ако престанете да узимате Афинитор
Немојте престати са узимањем лека Афинитор ако вам то није рекао ваш лекар. Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише Афинитора
Ако сте узели више лека Афинитор него што је требало, или ако је неко други случајно узео ваше таблете, обратите се лекару или одмах идите у болницу. Можда ће бити потребно хитно лечење.
Чувајте ово паковање и ово упутство тако да ваш лекар зна шта је узето.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Афинитора
Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Престаните са лечењем Афинитором и одмах се обратите лекару ако осетите неки од следећих знакова алергијске реакције:
- отежано дисање или гутање
- отицање лица, усана, језика или грла
- јак свраб коже, са црвеним осипом или отицањем коже
Озбиљни нежељени ефекти Афинитора укључују:
Врло често (могу се јавити у више од 1 на 10 корисника)
- Повећана температура, зимица (знаци инфекције)
- Грозница, кашаљ, отежано дисање, пискање (знаци упале плућа, позната и као упала плућа)
Честе (могу се јавити у до 1 на 10 корисника)
- Прекомјерна жеђ, велика количина урина, повећан апетит са губитком тежине, умор (знаци дијабетеса)
- Крварење (крварење), на пример у цревном зиду
- Озбиљно смањење производње урина (знаци затајења бубрега)
Мање често (могу се јавити у до 1 на 100 корисника)
- Грозница, осип, болови и упале зглобова, као и умор, губитак апетита, мучнина, жутица (жутило коже), бол у горњем десном делу стомака, светла столица, тамно обојен урин (могу бити знаци реактивације хепатитиса Б) )
- Пискање, отежано дисање у лежећем положају, отицање стопала и ногу (знаци затајења срца)
- Отицање и / или бол у једној од ногу, обично у телету, црвенило или топлина коже у захваћеном подручју (знакови зачепљења крвног суда (вене) у ногама узроковани згрушавањем крви)
- Изненадни почетак отежаног дисања, бол у грудима или искашљавање крви (потенцијални знаци плућне емболије, стање које се јавља када се блокира једна или више артерија у плућима)
- Озбиљно смањење производње урина, отицање ногу, осећај збуњености, бол у леђима (знаци изненадног затајења бубрега)
- Осип на кожи, свраб, осип, отежано дисање или гутање, вртоглавица (знаци тешких алергијских реакција, који се називају и преосетљивост)
Ретко (може се јавити у до 1 на 1.000 корисника)
- Краткоћа даха или убрзано дисање (знаци акутног респираторног дистрес синдрома)
Ако доживите било који од ових нежељених ефеката, одмах обавестите свог лекара јер би то могло бити опасно по живот.
Други могући нежељени ефекти Афинитора су:
Врло често (могу се јавити у више од 1 на 10 корисника)
- Висок ниво шећера у крви (хипергликемија)
- Губитак апетита
- Промењен осећај укуса (дисгеузија)
- Главобоља
- Крварење из носа (епистакса)
- Кашаљ
- Чиреви у устима
- Узнемирен стомак укључујући мучнину (мучнину) или дијареју
- Осип
- Свраб
- Умор или слабост
- Умор, отежано дисање, вртоглавица, бледа кожа, знаци ниског нивоа црвених крвних зрнаца (анемија)
- Отицање руку, шака, стопала, глежњева или других делова тела (знаци едема)
- Губитак тежине
- Висок ниво липида (масти) у крви (хиперхолестеролемија)
Честе (могу се јавити у до 1 на 10 корисника)
- Спонтано крварење или модрице (знаци ниског нивоа тромбоцита, познати и као тромбоцитопенија)
- Краткоћа даха (диспнеја)
- Жеђ, смањена количина урина, тамни урин, сува и црвена кожа, раздражљивост (знаци дехидрације)
- Потешкоће са спавањем (несаница)
- Главобоља, вртоглавица (знаци високог губитка крви, познати и као хипертензија)
- Грозница, грлобоља, чиреви у устима узроковани инфекцијама (знаци ниског броја белих крвних зрнаца, леукопенија, лимфопенија и / или неутропенија)
- Грозница
- Запаљење унутрашње слузнице уста, желуца и црева
- Сува уста
- Жгаравица (диспепсија)
- Мучнина (повраћање)
- Отежано гутање (дисфагија)
- Бол у стомаку
- Бубуљице
- Осип и бол на длановима или табанима (синдром шака-стопало)
- Црвенило коже (еритем)
- Бол у зглобовима
- Бол у устима
- Поремећаји менструације, као што су неправилни циклуси
- Висок ниво липида (масти) у крви (хиперлипидемија, повећани триглицериди)
- Низак ниво калијума у крви (хипокалијемија)
- Низак ниво фосфата у крви (хипофосфатемија)
- Низак ниво калцијума у крви (хипокалцемија)
- Сувоћа, пилинг и кожне лезије
- Проблеми са ноктима, ломљење ноктију
- Благи губитак косе
- Промењени резултати крвних тестова за функцију јетре (повећан аланин и аспартат аминотрансфераза)
- Промењени резултати крвних тестова за функцију бубрега (повећан креатинин)
- Исцједак из очију са сврабом, црвенилом и отоком
- Протеини у урину
Мање често (могу се јавити у до 1 на 100 корисника)
- Слабост, спонтано крварење или модрице и честе инфекције са знацима као што су грозница, зимица, грлобоља или чиреви у устима (знаци ниског нивоа крвних зрнаца, познати и као панцитопенија)
- Губитак осећаја укуса (агеузија)
- Искашљавање крви (хемоптиза)
- Поремећаји у менструацији, као што је одсуство менструације (аменореја)
- Морате чешће мокрити током дана
- Бол у грудима
- Проблеми у зарастању рана
- Флусхес
- Црвене очи (коњунктивитис)
Ретко (може се јавити у до 1 на 1000 корисника)
- Умор, отежано дисање, вртоглавица, бледило (знаци ниског нивоа црвених крвних зрнаца, вероватно због врсте анемије која се назива чиста аплазија црвених крвних зрнаца)
- Отицање лица, око очију, уста и унутар уста и / или грла, као и језика и отежано дисање или гутање (познато и као ангиоедем), могу бити знаци алергијске реакције
Ако се ови нежељени ефекти погоршају, обавестите свог лекара и / или фармацеута. већина нуспојава је благог или умереног интензитета и обично нестају ако се лечење прекине на неколико дана.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељена дејства директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
- Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
- Немојте користити овај лек након истека рока употребе назначеног на кутији и блистеру. Датум истека се односи на последњи дан тог месеца.
- Не чувати на температури изнад 25 ° Ц.
- Чувати у оригиналном паковању ради заштите од светлости и влаге.
- Отворите блистер само када узимате таблете.
- Немојте користити овај лек ако је амбалажа оштећена или је неовлашћено промењена.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Остале информације
Шта Афинитор садржи
- Активни састојак је еверолимус.
- Свака таблета Афинитор 2,5 мг садржи 2,5 мг еверолимуса.
- Свака Афинитор таблета од 5 мг садржи 5 мг еверолимуса.
- Свака Афинитор таблета од 10 мг садржи 10 мг еверолимуса.
- Помоћни састојци су бутилхидрокситолуен (Е321), магнезијум стеарат, лактоза монохидрат, хипромелоза, кросповидон типа А и анхидрована лактоза.
Опис изгледа Афинитора и садржај паковања
Афинитор таблете од 2,5 мг су беле до жућкасте, издужене таблете. На једној страни имају утиснут "ЛЦЛ", а на другој "НВР".
Афинитор таблете од 5 мг су беле до жућкасте, продужене таблете. На једној страни имају „5“, а на другој „НВР“.
Афинитор таблете од 10 мг су беле до жућкасте, продужене таблете. На једној страни имају „УХЕ“, а на другој „НВР“.
Афинитор 2,5 мг доступан је у паковањима од 30 или 90 таблета.
Афинитор 5 мг и Афинитор 10 мг доступни су у паковањима која садрже 10, 30 или 90 таблета.
Не продају се све величине паковања или јачине у вашој земљи.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
АФИНИТОР ТАБЛЕТЕ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ
Афинитор таблете од 2,5 мг
Свака таблета садржи 2,5 мг еверолимуса.
Помоћне твари са познатим ефектима:
Свака таблета садржи 74 мг лактозе.
Афинитор таблете од 5 мг
Свака таблета садржи 5 мг еверолимуса.
Помоћне твари са познатим ефектима:
Свака таблета садржи 149 мг лактозе.
Афинитор таблете од 10 мг
Свака таблета садржи 10 мг еверолимуса.
Помоћне твари са познатим ефектима:
Свака таблета садржи 297 мг лактозе.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Таблет.
Афинитор таблете од 2,5 мг
Беле до благо жуте, издужене таблете са закошеним ивицама и без размака, са утиснутим „ЛЦЛ“ на једној страни и „НВР“ на другој.
Афинитор таблете од 5 мг
Беле до благо жуте, издужене таблете са заобљеном ивицом и без размака, са утиснутим „5“ на једној страни и „НВР“ на другој.
Афинитор таблете од 10 мг
Беле до благо жуте, издужене таблете са закошеним ивицама и без размака, са утиснутом ознаком "УХЕ" на једној страни и "НВР" на другој.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Узнапредовали карцином дојке са позитивним статусом рецептора хормона
Афинитор је индикован за лечење позитивног хормонског рецептора, ХЕР2 / неу негативног узнапредовалог карцинома дојке, у комбинацији са ексеместаном, код жена у постменопаузи без симптоматских висцералних обољења након релапса или прогресије након лечења инхибитором ароматазе.
Неуроендокрини тумори панкреасног порекла
Афинитор је индикован за лечење нересектабилних или метастатских, добро или умерено диференцираних, нересектабилних или метастатских неуроендокриних тумора панкреасног порекла код одраслих.
Неуроендокрини тумори гастроинтестиналног или плућног порекла
Афинитор је индикован за лечење добро диференцираних (степен 1 или степен 2), нефункционалних, неоперабилних или метастатских неуроендокриних тумора гастроинтестиналног или плућног порекла у прогресивној болести код одраслих (видети одељке 4.4 и 5.1).
Карцином бубрежних ћелија
Афинитор је индикован за лечење пацијената са узнапредовалим карциномом бубрежних ћелија који су напредовали током или након лечења циљаном терапијом против ВЕГФ-а.
04.2 Дозирање и начин примене
Лечење леком Афинитор треба да започне и надгледа лекар са искуством у употреби терапија против рака.
Дозирање
За различите режиме дозирања Афинитор је доступан у таблетама од 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.
Препоручена доза еверолимуса је 10 мг једном дневно. Лечење треба наставити све док се примети клиничка корист или док се не појави неприхватљива токсичност.
Ако се доза пропусти, пацијент не треба да узме додатну дозу, већ да узме следећу прописану уобичајену дозу.
Прилагођавање дозе због нежељених реакција
Лечење сумњивих озбиљних и / или неподношљивих нежељених реакција може захтевати смањење дозе и / или привремени прекид узимања Афинитора. За нуспојаве 1. степена обично није потребно прилагођавање дозе. Ако је потребно смањење дозе, препоручена доза је 5 мг / дан и не сме бити нижа од 5 мг / дан.
Табела 1 резимира препоруке за прилагођавање дозе за одређене нежељене реакције (видети такође одељак 4.4).
Табела 1 Препоруке за прилагођавање дозе Афинитора
Посебне категорије пацијената
Старији пацијенти (старији од 65 година)
Није потребно прилагођавање дозе (видети одељак 5.2).
Оштећење бубрега
Није потребно прилагођавање дозе (видети одељак 5.2).
Оштећење јетре
- Благо оштећење јетре (Цхилд -Пугх А) - препоручена доза је 7,5 мг дневно.
- Умерено оштећење јетре (Цхилд -Пугх Б) - препоручена доза је 5 мг дневно.
- Тешко оштећење јетре (Цхилд -Пугх Ц) - Афинитор се препоручује само ако очекивана корист надмашује ризик. У том случају не треба прекорачити дозу од 2,5 мг дневно.
Дозу треба прилагодити ако се стање јетре пацијента промени током лечења (видети такође одељке 4.4 и 5.2).
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека Афинитор код деце у доби од 0 до 18 година нису утврђене. Нема података.
Начин примене
Афинитор треба давати орално једном дневно у исто доба дана, редовно са или без хране (видети одељак 5.2). Таблете Афинитор треба прогутати целе са чашом воде. Таблете не треба жвакати или дробити.
04.3 Контраиндикације
Преосетљивост на активну супстанцу, на друге деривате рапамицина или на било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Неинфективна пнеумонија
Неинфективна пнеумонија је класни ефекат деривата рапамицина, укључујући еверолимус. Неинфективна пнеумонија (укључујући интерстицијалну плућну болест) често је пријављивана код пацијената лечених Афинитором (видети одељак 4.8). Неки су случајеви били озбиљни, а у ријетким случајевима пријављени су и фатални исходи. Дијагнозу неинфективне пнеумоније треба размотрити код пацијената са неспецифичним респираторним знацима и симптомима као што су хипоксија, плеурални излив, кашаљ или отежано дисање за које су заразни, неопластични и други неповезани узроци искључени након одговарајуће анализе лека. Опортунистичке инфекције, попут пнеумоцистис јировеции (царинии) пнеумоније (ПЈП, ПЦП), треба искључити у диференцијалној дијагнози неинфективне пнеумоније (види "Инфекције" испод). Пацијенте треба саветовати да одмах пријаве све нове или погоршане респираторне симптоме.
Пацијенти који имају радиолошке промене које указују на неинфективну упалу плућа и имају мало или нимало симптома, могу наставити терапију Афинитором без прилагођавања дозе. Ако су симптоми умерени (степен 2) или тешки (степен 3), употреба кортикостероида може бити неопходна док се клинички симптоми не повуку.
За пацијенте којима је потребна употреба кортикостероида за лечење неинфективне пнеумоније, може се размотрити профилакса пнеумоцистис јировеции (царинии) пнеумоније (ПЈП, ПЦП).
Инфекције
Еверолимус има имуносупресивна својства и може предиспонирати пацијенте на бактеријске, гљивичне, вирусне или протозоалне инфекције, укључујући инфекције са опортунистичким патогенима (видети одељак 4.8). Локализоване и системске инфекције, укључујући упалу плућа, друге бактеријске инфекције, инвазивне гљивичне инфекције, попут аспергилозе, кандидијазе или пнеумоцистис јировеции (царинии) пнеумоније (ПЈП, ПЦП) и вирусне инфекције, укључујући реактивацију вируса хепатитиса Б. Неке од ових инфекција су биле озбиљне (нпр. доводе до сепсе, респираторне или јетрене инсуфицијенције) и повремено фаталне.
Лекари и пацијенти треба да буду свесни повећаног ризика од инфекција са Афинитором. Већ постојеће инфекције треба третирати на одговарајући начин и морају се потпуно решити пре почетка лечења Афинитором. Током лечења Афинитором треба обратити пажњу на симптоме и знаке " инфекција; ако се дијагностикује инфекција, потребно је одмах започети одговарајуће лечење и размотрити прекид или прекид узимања Афинитора.
Ако се дијагностикује инвазивна системска гљивична инфекција, лечење Афинитором мора се одмах и трајно прекинути, а пацијент лечити одговарајућом антифунгалном терапијом.
Забележени су случајеви пнеумоцистис јировеции (царинии) упале плућа (ПЈП, ПЦП), неки са смртним исходом, код пацијената који су примали еверолимус. ПЈП / ПЦП може бити повезан са истовременом употребом кортикостероида или других имуносупресивних агенаса. Треба размотрити профилаксу ПЈП / ПЦП када је потребна истовремена употреба кортикостероида или других имуносупресивних лекова.
Реакције преосетљивости
Код еверолимуса су примећене реакције преосетљивости које су се јавиле са симптомима који укључују, али нису ограничени на, анафилаксију, диспнеју, црвенило, бол у грудима или ангиоедем (нпр. Отицање респираторног тракта или језика, са или без респираторног компромиса) (видети одељак 4.3) .
Истовремена употреба са инхибиторима ангиотензин конвертујућег ензима (АЦЕ)
Пацијенти који истовремено узимају АЦЕ инхибиторе (нпр. Рамиприл) могу имати повећан ризик од ангиоедема (нпр. Отицање респираторног тракта или језика, са или без респираторног компромиса) (видети одељак 4.5).
Улцерације усне дупље
Чиреви у устима, стоматитис и орални мукозитис су примећени код пацијената лечених леком Афинитор (видети одељак 4.8). У овим случајевима препоручују се локални третмани, али треба избегавати употребу водица за испирање уста која садрже алкохол, пероксиде, јодиране производе и деривате тимијана јер могу погоршати стање. Не треба користити антифунгална средства осим ако је дијагностикована гљивична инфекција (видети одељак 4.5 ).
Догађаји бубрежне инсуфицијенције
Случајеви бубрежне инсуфицијенције (укључујући акутну бубрежну инсуфицијенцију), неки са смртним исходом, забележени су код пацијената лечених Афинитором (видети одељак 4.8). Бубрежну функцију треба пратити, посебно када пацијенти имају додатне факторе ризика који могу додатно оштетити бубрежну функцију.
Лабораторијске анализе и праћење
Функција бубрега
Пријављено је повећање серумског креатинина, обично благог, и протеинурије (видети одељак 4.8). Препоручује се праћење бубрежне функције, укључујући мерење азота урее у крви (БУН), протеина у урину или нивоа креатинина у серуму пре почетка терапије леком Афинитор и периодично током терапије.
Гликемија
Пријављени су случајеви хипергликемије (видети одељак 4.8). Препоручује се праћење глукозе у крви наташте пре почетка терапије леком Афинитор и периодично током терапије. Препоручује се чешће праћење када се Афинитор примјењује истовремено са другим лијековима који могу изазвати хипергликемију. Кад год је могуће, потребно је постићи оптималну контролу глукозе у крви пре лечења пацијента са Афинитором.
Липиди
Пријављени су случајеви дислипидемије (укључујући хиперхолестеролемију и хипертриглицеридемију). Пре почетка терапије леком Афинитор и периодично након тога препоручује се контрола холестерола и триглицерида у крви, као и контрола одговарајућом терапијом лековима.
Хематолошки параметри
Забележено је смањење хемоглобина, лимфоцита, неутрофила и тромбоцита (видети одељак 4.8) .Препоручује се да се прати комплетна крвна слика пре почетка терапије леком Афинитор и периодично током терапије.
Функционални карциноидни тумори
У мултицентричној, рандомизованој, двоструко слепој студији код пацијената са функционалним карциноидним туморима, Афинитор плус октреотид са спорим ослобађањем упоређен је са плацебом плус октреотидом са спорим ослобађањем. Студија није испунила примарну крајњу тачку ефикасности (преживљавање без прогресије болести (ПФС)), а привремена анализа укупног преживљавања (ОС) била је бројчано повољна за групу која је примала плацебо плус октреотид са спорим ослобађањем. Због тога безбедност и ефикасност лека Афинитор код пацијената са функционалним карциноидним туморима нису утврђени.
Прогностички фактори код неуроендокриних тумора гастроинтестиналног или плућног порекла
Код пацијената са нефункционалним гастроинтестиналним или плућним неуроендокриним туморима и са добрим прогностичким факторима на почетку, на пример илеусом као примарним местом тумора и нормалним вредностима хромогранина А или без захваћености костију, пре почетка терапије леком Афинитор треба извршити индивидуалну процену користи и ризика. Ограничени докази о корисности ПФС -а пријављени су у подгрупи пацијената са илеусом као примарним местом тумора (видети одељак 5.1).
Интеракције
Треба избегавати истовремену примену са инхибиторима и индукторима ЦИП3А4 и / или ефлуксном пумпом са више лекова, П-гликопротеином (ПгП). Ако се заједничка администрација а умерен инхибитор или индуктор ЦИП3А4 и / или ПгП не може се избећи, може се размотрити прилагођавање дозе Афинитора на основу очекиване АУЦ (видети одељак 4.5).
Истовремени третман са моћна Инхибитори ЦИП3А4 драматично повећавају концентрацију еверолимуса у плазми (видети одељак 4.5). Тренутно нема довољно података који би дозволили препоруке дозе у овој ситуацији. Дакле, истовремени третман Афинитора са моћна инхибитори се не препоручују.
Потребан је опрез када се Афинитор узима у комбинацији са супстратима ЦИП3А4 са уским терапијским индексом који се примењује орално због могућности интеракција са лековима. Ако се Афинитор узима са орално примењеним супстратима ЦИП3А4 са уским терапеутским индексом (нпр. Пимозид, терфенадин, астемизол, цисаприд, кинидин или деривати алкалоида ергот), пацијента треба пратити због нежељених ефеката описаних у упутству за употребу. Орално примењени супстрат ЦИП3А4 видети одељак 4.5).
Оштећење јетре
Изложеност Еверолимусу је повећана код пацијената са благим (Цхилд-Пугх А), умереним (Цхилд-Пугх Б) и тешким (Цхилд-Пугх Ц) оштећењем јетре (видети одељак 5.2).
Афинитор се препоручује пацијентима са тешким оштећењем јетре (Цхилд-Пугх Ц) само ако потенцијална корист надмашује ризик (видети одељке 4.2 и 5.2).
Тренутно нема података о клиничкој ефикасности и безбедности који би подржали прилагођавање дозе за управљање нежељеним реакцијама код пацијената са оштећењем јетре.
Вакцинације
Употребу живих вакцина треба избегавати током лечења леком Афинитор (видети одељак 4.5).
Лактоза
Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.
Компликације у зарастању рана
Успорено зарастање рана је класни ефекат деривата рапамицина, укључујући еверолимус. Због тога Афинитор треба користити опрезно у периохируршком периоду.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Еверолимус је супстрат ЦИП3А4, као и супстрат и умерен инхибитор ПгП. Због тога на апсорпцију и накнадно уклањање еверолимуса могу утицати супстанце које ометају ЦИП3А4 и / или ПгП. Ин витро, еверолимус је компетитивни инхибитор ЦИП3А4 и мешовити инхибитор ЦИП2Д6.
Познате и теоретске интеракције са одабраним инхибиторима и индукторима ЦИП3А4 и ПгП наведене су у доњој Табели 2.
Инхибитори ЦИП3А4 и ПгП који повећавају концентрације еверолимуса
Супстанце које су инхибитори ЦИП3А4 или ПгП могу повећати концентрацију еверолимуса у крви смањењем метаболизма или истицања еверолимуса из цревних ћелија.
Индуктори ЦИП3А4 и ПгП који смањују концентрације еверолимуса
Супстанце које су индуктори ЦИП3А4 или ПгП могу смањити концентрацију еверолимуса у крви повећањем метаболизма или истицања еверолимуса из цревних ћелија.
Табела 2 Ефекти других активних супстанци на еверолимус
Средства чија концентрација у плазми може бити промењена еверолимусом
На основу резултата ин витро, мало је вероватно да ће системске концентрације добијене након оралних дневних доза од 10 мг довести до инхибиције ПгП, ЦИП3А4 и ЦИП2Д6. Међутим, инхибиција ЦИП3А4 и ПгП у цревима не може се искључити. Студија интеракције код здравих испитаника показала је да је истовремена примена оралне дозе мидазолама, потврђеног осетљивог супстрата ЦИП3А и еверолимуса резултирала повећањем Цмак мидазолама за 25% и АУЦ (0-инф) мидазолама за 30%. Ефекат ће вероватно бити узрокован инхибицијом интестиналног ЦИП3А4 еверолимусом. Због тога еверолимус може утицати на биорасположивост орално примењених супстрата ЦИП3А4. Међутим, не очекује се клинички релевантан ефекат на изложеност орално примењених супстрата ЦИП3А4 (видети одељак 4.4).
Истовремена примена еверолимуса и октреотида са спорим отпуштањем повећала је Цмин октреотида са геометријским средњим односом (еверолимус / плацебо) од 1,47. Није било могуће установити клинички значајан утицај на одговор ефикасности еверолимуса код пацијената са узнапредовалим неуроендокриним туморима.
Истовремена примена еверолимуса и ексеместана повећала је Цмин и Ц2х ексеместана за 45% и 64%, респективно. Међутим, одговарајући ниво равнотежног стања естрадиола
(4 недеље) нису се разликовале у две групе лечења. Није примећен пораст нежељених догађаја повезаних са егземестаном код пацијената са напредним раком дојке позитивним на хормонске рецепторе који су примали ову комбинацију. Није вероватно да ће повећани нивои ексеместана утицати на ефикасност или безбедност.
Истовремена употреба са инхибиторима ангиотензин конвертујућег ензима (АЦЕ)
Пацијенти који истовремено узимају АЦЕ инхибиторе (нпр. Рамиприл) могу имати повећан ризик од ангиоедема (видети одељак 4.4).
Вакцинације
Афинитор може утицати на имунолошки одговор на вакцинацију, па стога вакцинације спроведене током лечења Афинитором могу бити мање ефикасне. Употребу живих вакцина треба избегавати током лечења Афинитором (видети одељак 4.4). Примери живих вакцина су следећи: интраназални грип, оспице, заушке, рубеола, орална полио, БЦГ (Бациллус
Цалметте-Гуерин), жута грозница, богиње и тифус ТИ21а.
04.6 Трудноћа и дојење
Жене у репродуктивном периоду / Контрацепција код мушкараца и жена
Жене у репродуктивном периоду морају да користе високо ефикасну методу контрацепције (нпр. Хормонска метода контроле рађања која не садржи орални естроген, ињекцију или имплантацију, контрацептиве на бази прогестерона, хистеректомију, подвезивање јајовода, потпуну апстиненцију, баријерне методе, интраутерини уложак [ИУД] и / или женска / мушка стерилизација) током употребе еверолимуса, и до 8 недеља по завршетку лечења. Пацијентима мушког пола не треба забранити зачеће деце.
Трудноћа
Нема одговарајућих података о употреби еверолимуса у трудница. Студије на животињама показале су ефекте токсичности по репродукцију, укључујући ембриотоксичност и фетотоксичност (видети одељак 5.3). Потенцијални ризик за људе је непознат.
Еверолимус се не препоручује током трудноће и женама у репродуктивном периоду које не користе контрацепцију.
Време храњења
Није познато да ли се еверолимус излучује у мајчино млеко. Међутим, код пацова еверолимус и / или његови метаболити брзо прелазе у млеко (видети одељак 5.3). Због тога жене које се лече еверолимусом не смеју дојити.
Плодност
Потенцијал да еверолимус изазове неплодност код пацијената мушког и женског пола није познат, међутим аменореја (секундарна аменореја и друге менструалне неправилности) повезана са дисбалансом лутеинизирајућег хормона (ЛХ) / фоликул-стимулирајућег хормона је примећена код жена (ФСХ). Плодност мушкараца и жена, на основу неклиничких налаза, може бити нарушена лечењем еверолимусом (видети одељак 5.3).
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Афинитор може благо или умерено утицати на способност управљања возилима и рада на машинама. Пацијенте треба саветовати да буду опрезни приликом вожње или рада са машинама ако осете умор током лечења леком Афинитор.
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
Безбедносни профил заснован је на обједињеним подацима од 2.672 пацијената лечених Афинитором у десет клиничких испитивања, укључујући пет рандомизованих, двоструко слепих, плацебом контролисаних студија фазе ИИИ и пет отворених студија фазе И и фазе ИИ према одобреним индикацијама.
Из скупа безбедносних података најчешће нуспојаве (инциденција ≥1 / 10) биле су (опадајућим редоследом): стоматитис, осип, умор, дијареја, инфекције, мучнина, смањени апетит, анемија, дисгеузија, пнеумонија, периферни едем, хипергликемија, астенија, пруритус, смањење телесне тежине, хиперхолестеролемија, епистакса, кашаљ и главобоља.
Најчешће нежељене реакције степена 3-4 (учесталост ≥1 / 100 до крварења, хипофосфатемија, осип, хипертензија, упала плућа, повећана аланин аминотрансфераза (АЛТ), повишене вредности аспартат аминотрансферазе (АСТ) и дијабетес мелитус. Степени следе верзије 3.0 и 4.03 од ЦТЦАЕ.
Табела нежељених реакција
У Табели 3 је наведена категорија учесталости нежељених реакција пријављених у обједињеној анализи података о безбедности.Нежељене реакције су наведене према органским системима МедДРА -е и категорији учесталости. Категорије учесталости су дефинисане према следећој конвенцији: врло честе (≥1 / 10); честе (≥1 / 100,
Табела 3 Нежељене реакције пријављене у клиничким студијама
Опис одабраних нежељених реакција
У клиничким испитивањима и постмаркетиншким спонтаним извештајима, еверолимус је био повезан са тешким случајевима реактивације хепатитиса Б, укључујући и фаталне исходе. Реактивација инфекције је очекивани догађај током периода имуносупресије.
У клиничким студијама и у постмаркетиншким спонтаним извештајима, еверолимус је био повезан са догађајима бубрежне инсуфицијенције (укључујући фаталне случајеве) и протеинуријом. Препоручује се праћење бубрежне функције (видети одељак 4.4).
У клиничким студијама и у постмаркетиншким спонтаним извештајима, еверолимус је био повезан са случајевима аменореје (секундарна аменореја и друге менструалне неправилности).
У клиничким испитивањима и постмаркетиншким спонтаним извештајима, еверолимус је био повезан са случајевима пнеумоцистис јировеции (царинии) упале плућа (ПЈП, ПЦП), неки са смртним исходом (видети одељак 4.4).
У клиничким студијама и у постмаркетиншким спонтаним извештајима пријављен је ангиоедем са или без истовремене употребе АЦЕ инхибитора (видети одељак 4.4).
Старији пацијенти
У скупу података о безбедности, 37% пацијената лечених Афинитором имало је ≥65 година. Број пацијената са нежељеним реакцијама које су довеле до прекида примене лека био је већи код пацијената старијих од 65 година (20% наспрам 13%) Највише честе нежељене реакције које су довеле до прекида примене лека биле су пнеумонија (укључујући интерстицијалну болест плућа), стоматитис, умор и диспнеја.
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. У „Анексу В .
04.9 Предозирање
Искуство предозирања код људи је веома ограничено. Примењене су појединачне дозе до 70 мг са прихватљивом акутном подношљивошћу. У свим случајевима предозирања треба предузети опште мере подршке.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: антинеопластични агенси, други антинеопластични агенси, инхибитори протеин киназе.
АТЦ код: Л01КСЕ10.
Механизам дејства
Еверолимус је селективни инхибитор мТОР (мета рапамицина сисара). мТОР је кључна серин-треонин киназа чија је активност повећано регулисана код бројних карцинома људи.Еверолимус се везује за унутарћелијски протеин ФКБП-12, формирајући комплекс који инхибира активност мТОР комплекса-1 (мТОРЦ1). Инхибиција мТОРЦ1 сигналног пута омета транслацију и синтезу протеина смањујући активност рибосомалне протеин киназе С6 (С6К1) и еукариотског фактора продужења фактора везивања 4Е који везује протеин (4ЕБП-1) који регулишу протеине укључене у ћелијски циклус, ангиогенезу и гликолизу. С6К1 верује се да фосфорилише функционални домен 1 активације рецептора естрогена, који је одговоран за лиганд-независну активацију рецептора. Еверолимус смањује ниво васкуларног ендотелног фактора раста (ВЕГФ), што потенцира ангиогене процесе тумора. Еверолимус је снажан инхибитор раста и пролиферације ћелија рака, ендотелних ћелија, фибробласта и ћелија глатких мишића повезаних са крвним судовима и показано је да смањује гликолизу у солидним туморима. ин витро И ин виво.
Клиничка ефикасност и безбедност
Узнапредовали карцином дојке са позитивним статусом рецептора хормона
БОЛЕРО-2 (ЦРАД001И2301), рандомизована, двоструко слепа, мултицентрична студија ИИИ фазе Афинитор + егземестан у односу на плацебо + егземестан, спроведена је код жена у постменопаузи са позитивним хормонским рецепторима, ХЕР2 / неу негативним карциномом дојке у узнапредовалој фази са релапсом или прогресијом након претходне терапије летрозолом или анастрозолом. Рандомизација је стратификована документованом осетљивошћу на претходну хормонску терапију и присуством висцералних метастаза. Осетљивост на претходну хормонску терапију дефинисана је као документована клиничка корист (потпун одговор [ЦР], делимичан одговор [ПР], стабилна болест ≥24 недеље) на најмање једну претходну хормонску терапију у напредном окружењу или најмање 24 месеца адјувантне хормонске терапије пре почетка рецидива.
Примарна крајња тачка студије било је преживљавање без прогресије болести (ПФС) према РЕЦИСТ-у (Критеријуми за процену одговора код чврстих тумора), на основу процене истраживача (локална радиолошка процена). Супортивне анализе за ПФС су засноване на независном централизованом радиолошком прегледу.
Секундарне крајње тачке укључивале су укупно преживљавање (ОС), објективну стопу одговора, стопу клиничке користи, безбедносни профил, промену квалитета живота (КоЛ) и време до погоршања Источне кооперативне онкологије (ЕЦОГ) ПС. Статус перформанси групе).
Укупно 724 пацијената је рандомизовано у односу 2: 1 према еверолимусу (10 мг дневно) + ексеместан (25 мг дневно) (н = 485) или према плацебу + ексеместан (25 мг дневно) (н = 239).). У време коначне анализе ОС, средње трајање лечења еверолимусом било је 24,0 недеље (распон 1,0-199,1 недеља). Просечно трајање лечења ексеместаном било је 29,5 недеља (1,0-199,1) дуже у групи са еверолимусом и ексеместаном у поређењу са 14,1 недеља (1,0-156,0) у групи која је примала плацебо + егземестан.
Резултати ефикасности за примарну крајњу тачку добијени су из коначне ПФС анализе (видети Табелу 4).Пацијенти у групи која је примала плацебо + егземестан нису прешли на еверолимус у време прогресије.
Табела 4 Резултати ефикасности БОЛЕРО-2
Процењени ефекат лечења на ПФС подржан је планираном подгрупом анализе ПФС -а на основу процене истраживача. Позитиван ефекат лечења еверолимусом + ексеместаном наспрам плацеба + ексеместаном са процењеним односом опасности у распону од 0,25 до 0,60.
Нису примећене разлике у две групе током времена за ≥5% погоршање глобалних и функционалних резултата КЛК-Ц30.
Напредни неуроендокрини тумори панкреасног порекла (пНЕТ)
Фаза ИИИ, мултицентрична, рандомизирана, двоструко слепа студија РАДИАНТ-3 (ЦРАД001Ц2324) за Афинитор плус најбољу супортивну негу (БСЦ) у односу на плацебо плус БСЦ код пацијената са узнапредовалим пНЕТ-ом, показала је статистички значајну клиничку корист од Афинитора у поређењу са плацебом са 2,4 пута продужење средњег преживљавања без прогресије болести (ПФС) (11,04 месеци наспрам 4,6 месеци), (ХР 0,35; 95 % ЦИ: 0,27, 0,45; п
РАДИАНТ-3 је укључио пацијенте са добро или умерено диференцираним узнапредовалим неуроендокриним туморима панкреасног порекла (пНЕТ) чија је болест напредовала у претходних 12 месеци. Третман са аналозима соматостатина био је дозвољен као део БСЦ -а.
Примарна крајња тачка студије била је ПФС процењена према критеријумима за процену одговора у солидним туморима (РЕЦИСТ). Након радиолошки документованог прогресије, лекар је могао отворити код за рандомизацију пацијената. Пацијенти на плацебу могли су се затим лечити Афинитором на отвореном.
Секундарне крајње тачке укључују безбедносни профил, објективну стопу одговора, трајање одговора и укупно преживљавање (ОС).
Укупно је рандомизирано 410 пацијената, у омјеру 1: 1, да примају Афинитор 10 мг / дан (н = 207) или плацебо (н = 203). Демографски подаци су били добро избалансирани (средња старост 58, 55% мушкараца, 78,5% белаца). Педесет осам одсто пацијената на обе руке је претходно примило системску терапију. Средње трајање слепог лечења у студији износило је 37,8 недеља (распон 1,1-129,9 недеља) за пацијенте који су примали еверолимус и 16,1 недељу (распон 0,4-147,0 недеље) за оне који су примали плацебо.
Након прогресије болести или слепог отварања студије, 172 од 203 пацијената (84,7%) првобитно рандомизираних на плацебо прешло је на отворено лечење Афинитором. Средње трајање отвореног лечења било је 47,7 недеља међу свим пацијентима; 67,1 недеља у 53 пацијента насумично одабрана на еверолимус који је прешао на отворени еверолимус и 44,1 недеља у 172 пацијента рандомизована на плацебо који су прешли на отворени еверолимус.
Табела 5 РАДИАНТ -3 - Резултати ефикасности
Неуроендокрини тумори гастроинтестиналног или плућног порекла
Фаза ИИИ, мултицентрична, рандомизирана, двоструко слепа студија РАДИАНТ-4 (студија ЦРАД001Т2302) Афинитора плус најбоља супортивна нега (БСЦ) наспрам плацеба плус БСЦ спроведена је код пацијената са неуроендокриним туморима пореклом, гастроинтестиналним или плућним, добро диференцираним (степен 1 или степен 2) нефункционалан, неоперабилан или метастазиран без прошлих или активних симптома повезаних са карциноидним синдромом.
Примарна крајња тачка студије било је преживљавање без прогресије болести (ПФС), процењено према критеријумима за процену одговора у солидним туморима (РЕЦИСТ), на основу независног радиолошког прегледа. Супортивна анализа ПФС -а заснована је на радиолошком прегледу локални истражитељ. Секундарне крајње тачке обухватале су опште преживљавање (ОС), укупну стопу одговора, стопу контроле болести, безбедност, промену квалитета живота (ФАЦТ-Г) и време до погоршања ПСЗ (статус Светске здравствене организације).
Укупно је 302 пацијената рандомизирано у омјеру 2: 1 да би добило или еверолимус (10 мг дневно) (н = 205) или плацебо (н = 97). Демографске карактеристике и карактеристике болести су углавном биле уравнотежене (средња старост 63 године [распон 22-86], 76% белаца, употреба претходног аналога соматостатина [ССА]). Средње трајање слепог лечења било је 40,4 недеље за пацијенте који су примали Афинитор и 19,6 недеља за оне који су примали плацебо. Пацијенти који су примали плацебо нису прешли на еверолимус у време прогресије.
Резултати ефикасности за примарну крајњу тачку добијени су из коначне ПФС анализе (видети Табелу 6).
Табела 6 РАДИАНТ-4-Резултати преживљавања без прогресије
У потпорним анализама позитиван ефекат лечења је примећен у свим подгрупама, осим у подгрупи пацијената са илеусом као примарним местом тумора (илеус: ХР = 1,22 [95% ЦИ: 0,56-2,65]; не-илеус: ХР = 0,34 [95% ЦИ: 0,22-0,54]; плућа: ХР = 0,43 [95% ЦИ: 0,24-0,79].
Унапред планирана привремена анализа ОС након 101 смрти (од 191 потребне за коначну анализу) и 33 месеца праћења погодовала је групи са еверолимусом; међутим, није примећена статистички значајна разлика у ОС (ХР = 0,73 [95 % ЦИ: 0,48-1,11; п = 0,071]).
У две групе нису уочене разлике између времена до дефинитивног погоршања ПС ВХО (≥1 бод) и времена до дефинитивног погоршања квалитета живота (ФАЦТ-Г укупан скор ≥7 бодова).
Узнапредовали карцином бубрежних ћелија
Студија РЕЦОРД-1 (ЦРАД001Ц2240), фаза ИИИ, међународна, мултицентрична, рандомизована, двоструко слепа, за поређење еверолимуса 10 мг / дан у односу на плацебо, оба третмана у комбинацији са најбољом супортивном терапијом, спроведена је код пацијената са метастатским карциномом бубрежних ћелија који су напредовали током или након терапије ВЕГФР-ТКИ (инхибитори тирозин киназе рецептора васкуларног ендотелног фактора раста: сунитиниб, сорафениб или обоје). Претходна терапија бевацизумабом и интерфероном-алфа је такође била дозвољена. Пацијенти су стратификовани према прогностичким критеријумима Мемориал Слоан-Кеттеринг Цанцер Центер (МСКЦЦ) (повољне ризичне групе вс. средњи вс. неповољно) и претходну терапију против рака (1 вс. 2 претходна ВЕГФР-ТКИ-а).
Примарни крајњи циљ био је преживљавање без прогресије, документовано коришћењем критеријума за процену одговора у солидним туморима (РЕЦИСТ) и оцењено слепим независним централизованим прегледом. Секундарне крајње тачке су укључивале безбедносни профил, објективну стопу одговора тумора, укупно преживљавање, симптоме повезане са болешћу и квалитет живота. Након радиолошки документованог напредовања, лекар је могао да отвори код за рандомизацију пацијената: пацијенти на плацебу могли су тада бити отворено лечени еверолимусом 10 мг / дан. Л "Независни одбор за праћење података (Независни одбор за контролу података) препоручио да се студија прекине у време друге привремене анализе јер је примарна крајња тачка испуњена.
Укупно је 416 пацијената рандомизовано, у омјеру 2: 1, на пријем Афинитора (н = 277) или плацеба (н = 139). Демографија је била добро избалансирана (збирна средња старост [61 година; распон 27-85], 78% мушкараца, 88% белаца, број претходних терапија ВЕГФР-ТКИ [1-74%, 2-26%]). Средње трајање слепог лечења у студији било је 141 дан (распон 19-451) за пацијенте који су примали еверолимус и 60 дана (опсег 21-295) за оне који су примали плацебо.
Афинитор је био супериорнији од плацеба у односу на примарни циљ преживљавања без прогресије, са статистички значајним смањењем ризика од прогресије или смрти за 67% (видети Табелу 7).
Табела 7 РЕКОРД-1-Резултати преживљавања без прогресије
Шестомесечна стопа ПФС-а била је 36% за Афинитор наспрам 9% за плацебо.
Потврђени објективни туморски одговори примећени су код 5 пацијената (2%) лечених Афинитором, док није примећен одговор код пацијената лечених плацебом. Према томе, предност преживљавања без прогресије болести углавном одражава популацију са стабилизацијом болести (што одговара 67% групе лечених Афинитором).
Нису забележене статистички значајне разлике у вези са лечењем у односу на укупно преживљавање (однос ризика 0,87; интервал поверења: 0,65-1,17; п = 0,177). Пребацивање пацијената који су добили плацебо на отворени лек Афинитор након прогресије болести утицало је на утврђивање свих разлика у укупном преживљавању повезаних са лечењем.
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са Афинитором у свим подскупинама педијатријске популације за неуроендокрине туморе панкреасног порекла, неуроендокрине торакалне туморе и карцином бубрежних ћелија (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).
05.2 Фармакокинетичка својства
Апсорпција
Код пацијената са узнапредовалим солидним туморима, највећа концентрација (Цмак) еверолимуса достиже се у просеку 1 сат након давања еверолимуса 5 и 10 мг / дан наташте или уз лагану ужину без масти. Цмак је пропорционална дози између 5 и 10 мг. Еверолимус је супстрат и умерен инхибитор ПгП.
Ефекат хране
Код здравих испитаника оброци са високим садржајем масти су смањили системску изложеност еверолимусу од 10 мг (мерену као АУЦ) за 22%и највећу концентрацију Ц у плазми за 54%. Оброци са ниским садржајем масти смањили су АУЦ за 32%, а Цмак за 42%. Храна, међутим, није имала очигледан ефекат на профил концентрације-времена након апсорпције.
Дистрибуција
Однос крви и плазме еверолимуса, који зависи од концентрације у распону од 5 до 5.000 нг / мЛ, креће се од 17% до 73%. Код пацијената оболелих од рака лечених еверолимусом 10 мг / дан приближно 20% концентрације еверолимуса у целој крви ограничено је на плазму. Везивање за протеине плазме је приближно 74% код здравих испитаника и код пацијената са умереним оштећењем јетре. Код пацијената са узнапредовалим солидним туморима, Вд је био 191 л у привидном централном делу и 517 л у очигледном периферном одељку.
Биотрансформација
Еверолимус је супстрат ЦИП3А4 и ПгП. Након оралне примене, еверолимус је главна циркулишућа компонента у људској крви. Шест главних метаболита еверолимуса идентификовано је у људској крви, укључујући три монохидроксилисана метаболита, два продукта настала хидролитичким отварањем цикличног прстена и коњуговани еверолимус фосфатидилхолин. Ови метаболити су такође идентификовани код животињских врста које су коришћене у студијама токсичности. приближно 100 пута мања активност од еверолимуса. Стога се сматра да Еверолимус доприноси већини укупне фармаколошке активности.
Елиминација
Средњи орални клиренс (ЦЛ / Ф) еверолимуса након дозе од 10 мг / дан код пацијената са узнапредовалим солидним туморима био је 24,5 Л / х. Средњи полувреме елиминације еверолимуса је приближно 30 сати.
Нису спроведене посебне студије излучивања код пацијената оболелих од рака; међутим, доступни су подаци из студија о трансплантираним пацијентима. Након примене појединачне дозе радиоактивног еверолимуса у комбинацији са циклоспорином, 80% радиоактивности је пронађено у фецесу, док се 5% излучује урином. Основни производ није откривен у урину и столици.
Фармакокинетика у стању равнотеже
Након примене еверолимуса код пацијената са узнапредовалим солидним туморима, АУЦ0-α у стању равнотеже је била пропорционална у распону доза од 5 до 10 мг / дан. Равнотежно стање се постиже у року од две недеље. Цмак је пропорционална дози између 5 и 10 мг. Тмак се постиже 1-2 сата након дозирања.У стању равнотеже, АУЦ0-? значајно је у корелацији са најнижим нивоима у крви.
Посебне категорије пацијената
Оштећење јетре
Безбедност, подношљивост и фармакокинетика еверолимуса процењивани су у две студије појединачних оралних доза таблета Афинитор код 8 и 34 испитаника са оштећеном функцијом јетре у поређењу са субјектима са нормалном функцијом јетре.
У првој студији, средња АУЦ еверолимуса код 8 испитаника са умереним оштећењем јетре (Цхилд-Пугх Б) била је два пута већа него код 8 испитаника са нормалном функцијом јетре.
У другој студији која је обухватила 34 испитаника са различитим степеном оштећења јетре, у поређењу са субјектима са нормалном функцијом јетре, дошло је до повећања изложености (АУЦ0-инф) за 1,6, 3,3 и 3,6 пута (АУЦ0-инф) -Пугх А), умерено (Цхилд-Пугх Б) и тешко (Цхилд-Пугх Ц) оштећење јетре.
Фармакокинетичке симулације више доза подржавају препоруке о дозама код особа са оштећењем јетре, на основу њиховог Цхилд-Пугх статуса.
На основу резултата две студије, препоручује се прилагођавање дозе за пацијенте са оштећењем јетре (видети одељке 4.2 и 4.4).
Оштећење бубрега
У популационој фармакокинетичкој анализи код 170 пацијената са узнапредовалим солидним туморима није забележен значајан утицај клиренса креатинина (25-178 мл / мин) на еверолимус ЦЛ / Ф. (распон клиренса креатинина: 11-107 мл / мин) није утицао фармакокинетику еверолимуса код пацијената са трансплантацијом.
Старији пацијенти
Из процене фармакокинетике становништва код пацијената са раком, није забележен значајан утицај старости (27-85 година) на орални клиренс еверолимуса.
Етничка припадност
Код пацијената јапанске и беле расе са сличном функцијом јетре, орални клиренс (ЦЛ / Ф) је сличан. На основу популационе фармакокинетичке анализе, ЦЛ / Ф је у просеку 20% већи код пацијената са трансплантираним црнцем.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Претклинички безбедносни профил еверолимуса оцењиван је код мишева, пацова, свиња, мајмуна и зечева. Главни циљни органи идентификовани код различитих животињских врста били су мушки и женски репродуктивни органи (тубуларна дегенерација тестиса, смањени садржај сперматозоида у епидидимису и атрофија материце); плућа (повећани алвеоларни макрофаги) код пацова и мишева; панкреас (дегранулација и вакуолација егзокриних ћелија код мајмуна и свиње, односно дегенерација острвчарских ћелија код мајмуна), и очи (замућење предње линије лентикуларног шава) само код пацова. Мање бубрежне промене су примећене код пацова (погоршање старосног липофусцина у тубуларном епителу, повећање хидронефрозе) и код миша (погоршање основних лезија). Није било назнака бубрежне токсичности код мајмуна или свиња.
Спонтано настале позадинске болести (хронични миокардитис код пацова, инфекција Цоксацкие вирусом у плазми и срцу, мајмуни, кокцидна инфекција гастроинтестиналног тракта код прасади, кожне лезије код мишева и мајмуна) изгледа да се погоршавају третманом еверолимусом. Такви налази се обично примећују у присуству нивоа системске изложености у терапијском опсегу или изнад, осим код пацова, где се због велике дистрибуције ткива такви налази јављају испод терапијске изложености.
У студији плодности мужјака пацова, морфологија тестиса је утицала у дозама од 0,5 мг / кг или више, а покретљивост сперматозоида, број сперматозоида и ниво тестостерона у плазми су смањени на 5 мг / кг., Вредност која доводи до смањења плодности мужјака . Није било доказа о реверзибилности.
У студијама репродуктивности животиња није било промена у плодности жена. Међутим, оралне дозе еверолимуса ≥ 0,1 мг / кг код женки пацова (приближно 4% АУЦ0-24х код пацијената који су примали дневну дозу од 10 мг) резултирале су повећањем губитка пре-имплантираних ембриона.
Еверолимус прелази плаценту и показало се да је токсичан за фетус. Код пацова, еверолимус је изазвао ембриотоксичност и феталну токсичност, што се манифестовало као морталитет и смањена телесна тежина фетуса у присуству системске изложености испод терапијског опсега. Учесталост промена на скелету и малформација при 0,3 и 0,9 мг / кг (расцеп грудне кости) је повећао. Код зечева се ембриотоксичност манифестовала повећањем одложене ресорпције.
Студије генотоксичности, које су процјењивале све главне аспекте генотоксичности, нису показале доказе кластогене или мутагене активности. Примена еверолимуса до 2 године није показала никакав онкогени потенцијал код мишева и пацова до највећих доза које одговарају 3,9 односно 0,2 пута од очекиване клиничке системске изложености.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Бутилирани хидрокситолуен (Е321)
Магнезијум стеарат
Лактоза монохидрат
Хипромелоза
Цросповидоне тип А.
Безводна лактоза
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
3 године.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Не чувати на температури изнад 25 ° Ц.
Чувати у оригиналном паковању ради заштите од светлости и влаге.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Алуминијум / полиамид / алуминијум / ПВЦ блистер који садржи 10 таблета.
Афинитор таблете од 2,5 мг
Паковања садрже 30 или 90 таблета.
Афинитор таблете од 5 мг
Паковања садрже 10, 30 или 90 таблета
Афинитор таблете од 10 мг
Паковања садрже 10, 30 или 90 таблета
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Неискоришћени лекови и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Новартис Еуропхарм Лимитед
Пословни парк Фримлеи
Цамберлеи ГУ16 7СР
УК
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
Афинитор таблете од 2,5 мг
ЕУ/1/09/538/009
039398096
ЕУ/1/09/538/010
039398108
Афинитор таблете од 5 мг
ЕУ/1/09/538/001
039398019
ЕУ/1/09/538/003
039398033
ЕУ/1/09/538/007
Афинитор таблете од 10 мг
ЕУ/1/09/538/004
039398045
ЕУ/1/09/538/006
039398060
ЕУ/1/09/538/008
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 03. август 2009. године
Датум последњег обнављања: 03. август 2014
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Д.ЦЦЕ мај 2016