Кселода - Упутство за употребу

Индикације Контраиндикације Мере опреза при употреби Интеракције Упозорења Дозирање и начин употребе Предозирање Нежељени ефекти Рок употребе и складиштење Састав и фармацеутски облик

Активни састојци: капецитабин

Кселода 150 мг филмом обложене таблете

Улошци за пакет Кселода доступни су за величине паковања:

• Кселода 150 мг филмом обложене таблете
• Кселода 500 мг филм таблете

Зашто се користи Кселода? За шта је то?

Кселода припада групи лекова који се зову „цитостатички лекови“, који заустављају раст ћелија рака. Кселода садржи 150 мг капецитабина, који сам по себи није цитостатски лек. Тек након што га тело апсорбује, претвара се у активни лек против рака (у већој мери у туморским ткивима него у нормалним ткивима).

Лекари прописују лек Кселода за лечење карцинома дебелог црева, ректума, желуца или дојке. Такође, Кселода се прописује за спречавање појаве новог рака дебелог црева након потпуног хируршког уклањања тумора.

Кселода се може користити сам или у комбинацији са другим лековима.

Контраиндикације Када се Кселода не сме користити

Немојте узимати Кселода:

• ако сте алергични на капецитабин или неки други састојак овог лека (наведен у одељку 6). Требали бисте рећи свом лекару ако знате да сте алергични или да сте претерано реаговали на овај лек,
• ако сте раније имали озбиљну реакцију на терапију флуоропиримидином (група лекова против рака, попут флуороурацила),
• ако сте трудни или дојите,
• ако имате претерано низак ниво белих крвних зрнаца и тромбоцита у крви (леукопенија, неутропенија или тромбоцитопенија),
• ако имате тешке проблеме са јетром или бубрезима,
• ако имате познати недостатак ензима дихидропиримидин дехидрогеназе (ДПД) укљученог у метаболизам урацила и тимина или
• ако се тренутно лечите или сте лечени у последње 4 недеље бривудином, соривудином или супстанцама сличних класа у оквиру терапије за херпес зостер (богиње или пожар Светог Антонија).

Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Кселода

Разговарајте са својим лекаром или фармацеутом пре него што узмете лек Кселода:

• ако имате болест бубрега или јетре,
• ако сте имали или имате проблема са срцем (на пример, неправилан рад срца или болови који зраче од груди до вилице и обрнуто узроковани физичким напором и због проблема са протоком крви у срце),
• ако имате болест мозга (на пример тумор који се проширио на мозак) или оштећење нерва (неуропатија),
• ако имате неравнотежу у нивоу калцијума (може се открити у тестовима крви),
• ако имате дијабетес,
• ако не можете задржати храну или воду у телу због тешке мучнине и повраћања,
• ако патите од дијареје,
• ако сте или можете постати дехидрирани,
• ако имате неравнотежу јона у крви (неравнотежа електролита, која се може наћи у крвним тестовима),
• ако сте патили од проблема са очима, можда ће вам бити потребно додатно праћење ока.
• ако имате озбиљну кожну реакцију.

Недостатак дихидропиримидин дехидрогеназе (ДПД): Недостатак ДПД је ретка болест присутна при рођењу која генерално није повезана са здравственим проблемима, осим ако се не узимају одређени лекови. Ако имате непознати недостатак ДПД -а и узимате Кселоду, нежељени ефекти наведени у одељку 4 „Могући нежељени ефекти“ могу се јавити у тешком облику. Обавестите свог лекара ако вас забрињава неко од нежељених дејстава или ако приметите било које нежељено дејство које није наведено у овом упутству (погледајте одељак 4 "Могућа нежељена дејства").

Деца и адолесценти

Кселода није индикована за лечење деце и адолесцената. Немојте давати Кселоду деци и адолесцентима.

Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат лека Кселода

Други лекови и Кселода

Пре него што започнете лечење, обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли узети било које друге лекове. Ово је од фундаменталног значаја, будући да истовремени унос неколико лекова може појачати или смањити њихов ефекат. Посебну пажњу треба обратити у случају истовременог узимања:

• лекови за гихт (алопуринол),
• лекови који разређују крв (кумарин, варфарин),
• одређени антивирусни лекови (соривудин и бривудин),
• лекове за лечење напада или тремора (фенитоин),
• интерферон алфа,
• радиотерапија и неки лекови који се користе за лечење рака (фолна киселина, оксалиплатин, бевацизумаб, цисплатин, иринотекан),
• лекови који се користе за лечење недостатка фолне киселине.

Кселода уз храну и пиће

Морате узети Кселоду у року од 30 минута од краја оброка.

Упозорења Важно је знати да:

Трудноћа и дојење

Пре почетка лечења обавестите свог лекара ако сте трудни, сумњате или планирате трудноћу. Не бисте требали узимати Кселода ако сте трудни или сумњате да сте трудни. Не смете дојити док узимате Кселоду. Питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете овај лек.

Вожња и управљање машинама

Кселода може изазвати вртоглавицу, мучнину или умор. Стога је могуће да Кселода може утицати на способност управљања возилима и рада на машинама.

Кселода садржи безводну лактозу

Ако вам је лекар рекао да немате интолеранцију на неке шећере, обратите се лекару пре узимања овог лека.

Доза, начин и време примене Како се користи Кселода: Дозирање

Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао ваш лекар или фармацеут. Ако нисте сигурни, обратите се свом лекару или фармацеуту.

Кселоду треба прописати само лекар који је специјализован за употребу антинеопластичних лекова.

Таблете Кселода треба прогутати целе са водом у року од 30 минута по завршетку оброка.

Ваш лекар ће прописати дозу и режим лечења који вам одговарају. Дозирање Кселоде се заснива на површини тела. Ово се рачуна на основу висине и тежине. Уобичајена доза за одрасле је 1250 мг / м2 телесне површине два пута дневно (ујутру и увече). Предложена су два примера: особа чија је тежина 64 кг и висина 1,64 м има телесне површине 1,7 м2 и мора узимати 4 таблете од 500 мг и 1 таблету од 150 мг два пута дневно.Особа чија је тежина 80 кг и висина 1,80 м има површину тела 2,00 м2 и мора узимати 5 таблета од 500 мг два пута дневно.

Таблете Кселода се обично узимају 14 дана, након чега следи 7 -дневни одмор (током којег се не узимају таблете). Ових 21 дан одговара циклусу терапије.

У комбинацији са другим лековима, уобичајена доза за одрасле може бити мања од 1250 мг / м2 телесне површине, а можда ће бити потребно да се таблете узимају различито дуго (нпр. Сваки дан, без одмора).

Ваш лекар ће вам рећи коју дозу морате узети, када је узети и колико дуго је потребно узимати.

Ваш лекар може прописати комбинацију таблета од 150 мг и 500 мг за сваку јачину.

• Узимајте таблете ујутру и увече како вам је прописао лекар.
• Узмите таблете у року од 30 минута по завршетку оброка (доручак и вечера).
• Важно је узимати све лекове које вам је прописао лекар.

Предозирање Шта учинити ако сте узели превише лека Кселода

Ако сте узели више лека Кселода него што је требало

Ако сте узели више лека Кселода него што је требало, обратите се свом лекару што је пре могуће пре узимања следеће дозе.

Ако узмете више лека Кселода него што је требало, могу се јавити следећи нежељени ефекти: мучнина или повраћање, пролив, упала или улцерација црева или уста, бол или крварење из црева или желуца или депресија коштане сржи (смањење врста крвних зрнаца). Ако приметите било који од ових симптома, одмах се обратите лекару.

Ако сте заборавили да узмете лек Кселода:

Немојте узети пропуштену дозу и немојте удвостручити следећу. Уместо тога, наставите са уобичајеном дозом и обратите се свом лекару.

Ако престанете да узимате Кселода:

Престанак терапије капецитабином не изазива нуспојаве. Престанак примене капецитабина, ако узимате кумаринске антикоагуланте (који садрже, на пример, фенпрокумон), може захтевати од лекара да промени дозу антикоагуланса.

Ако имате додатних питања о употреби овог производа, обратите се свом лекару или фармацеуту.

Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Кселода

Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.

Одмах престаните са узимањем лека Кселода и обратите се свом лекару ако се појави било који од следећих симптома:

• Пролив: ако имате повећање од 4 или више покрета црева дневно у поређењу са нормалним пражњењем црева или ноћном дијарејом.
• Повраћање: ако повраћате више од једном у периоду од 24 сата.
• Мучнина: ако изгубите апетит и количина унете хране у току дана је много мања од нормалне.
• Стоматитис: ако имате бол, црвенило, отицање или чиреве у устима или грлу.
• Реакција коже шака и стопала: ако имате бол, оток и црвенило или трнце у рукама и / или стопалима.
• Грозница: ако имате телесну температуру од 38 ° Ц или више.
• Инфекција: ако имате било какве знакове инфекције бактеријама или вирусима или другим организмима.
• Бол у грудима: ако осетите бол локализован у центру грудног коша, посебно ако се јавља током вежбања.
• Стевен-Јохнсонов синдром: ако осетите болни црвени или љубичасти осип који се шири и жуљеве и / или друге лезије које почињу да се појављују на слузокожи (нпр. Уста и усне), нарочито ако сте раније имали осетљивост на светлост, инфекције респираторни систем (нпр. бронхитис) и / или грозница.

Ако се открију рано, ови нежељени ефекти се обично побољшавају у року од 2-3 дана од престанка узимања лека. Ако симптоми потрају, одмах се обратите лекару. Ваш лекар вам може саветовати да наставите са узимањем лека у нижим дозама.

Осим горе наведених, други врло чести нежељени ефекти пријављени употребом самог лека Кселода, који могу утицати на више од 1 на 10 особа, су:

• бол у стомаку
• осип, сува или свраб коже
• умор
• губитак апетита (анорексија).

Ови нежељени ефекти могу постати озбиљни. Зато се увек обратите лекару када приметите нежељени ефекат. Ваш лекар ће вам рећи да смањите дозу и / или привремено прекинете терапију леком Кселода. Ово ће помоћи у смањењу вероватноће да нежељени ефекат потраје или га претвори у озбиљан нежељени ефекат.

Остали нежељени ефекти су:

Уобичајени нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 особа) укључују:

• смањење броја белих или црвених крвних зрнаца у крви (виђено у тестовима),
• дехидрација, губитак тежине,
• недостатак сна (несаница), депресија,
• главобоља, поспаност, вртоглавица, ненормалан осећај коже (утрнулост или пецкање), промена укуса,
• иритација ока, појачано сузење, црвенило очију (коњунктивитис),
• упала вена (тромбофлебитис),
• отежано дисање, крварење из носа, кашаљ, цурење из носа,
• херпес или друге херпесне инфекције,
• инфекције плућа или респираторног система (нпр. пнеумонија или бронхитис),
• крварење у цревима, затвор, бол у горњем делу стомака, лоше варење, вишак ваздуха, сува уста,
• осип на кожи, губитак косе (алопеција), црвенило коже, сува кожа, свраб, промена боје коже, губитак коже, упала коже, промене ноктију,
• бол у зглобовима или удовима (екстремитетима), грудима или леђима,
• грозница, отицање удова, лоше осећање,
• проблеми са функцијом јетре (уочени у крвним тестовима) и повећан билирубин у крви (излучује се јетром).

Уобичајени нежељени ефекти (могу се јавити у мање од 1 на 100 људи) укључују:

• инфекција крви, инфекција уринарног тракта, инфекција коже, инфекција носа и грла, гљивичне инфекције (укључујући и уста), грип, гастроентеритис, апсцес,
• меки отоци испод коже (липома),
• смањење крвних зрнаца, укључујући тромбоците, проређивање крви (виђено у тестовима),
• алергија,
• дијабетес, смањење калијума у ​​крви, неухрањеност, повећани триглицериди у крви,
• стање збуњености, напади панике, депресија расположења, смањени либидо,
• потешкоће у говору, оштећење памћења, губитак координације покрета, поремећај равнотеже, несвестица, оштећење нерва (неуропатија) и проблеми са чулима,
• замагљен или двоструки вид,
• вртоглавица, бол у ушима,
• неправилан рад срца и лупање срца (аритмија), бол у грудима и срчани удар (срчани удар),
• крвни угрушци у дубоким венама, висок или низак крвни притисак, црвенило, хладноћа у удовима (екстремитетима), љубичасте мрље на кожи,
• крвни угрушци у венама плућа (плућна емболија), колапс плућа, губитак крви са кашљем, астма, отежано дисање при напору,
• опструкција црева, сакупљање течности у абдомену, упала танког или дебелог црева, желуца или једњака, бол у доњем делу стомака, нелагодност у стомаку, горушица (рефлукс хране из желуца), крв у столици,
• жутица (жутило коже и очију),
• чир на кожи и стварање пликова, реакције коже на сунчеву светлост, црвенило дланова, отицање или бол у лицу,
• отицање или укоченост зглобова, бол у костима, мишићна слабост или укоченост,
• сакупљање течности у бубрезима, повећана учесталост мокрења ноћу, инконтиненција, крв у урину, повишен креатинин у крви (знак дисфункције бубрега),
• необично крварење из вагине,
• отицање (едем), зимица и укоченост.

Неки од ових нежељених ефеката су чести када се капецитабин користи са другим лековима за лечење рака. Други нежељени ефекти уочени у овом контексту су:

Уобичајени нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 особа) укључују:

• смањење натријума, магнезијума и калцијума у ​​крви, повећање шећера у крви,
• нервни бол,
• зујање у ушима (тинитус), губитак слуха,
• запаљење вена,
• штуцање, промењен глас,
• бол или измењени / абнормални осећај у устима, бол у вилици,
• знојење, ноћно знојење,
• спазам мишића,
• отежано мокрење, крв или протеини у урину,
• модрице или реакције на месту убризгавања (изазване лековима који се дају ињекцијом у исто време).

Ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 1.000 људи) укључују:

• сужење или зачепљење сузног канала (стеноза сузног канала),
• инсуфицијенција јетре,
• упала која доводи до дисфункције или блокаде излучивања жучи (холестатски хепатитис),
• специфичне промене на електрокардиограму (продужење КТ интервала),
• одређене врсте аритмија (укључујући вентрикуларну фибрилацију, торсадес де поинтес и брадикардију),
• упала ока која изазива бол и потенцијалне проблеме са видом,
• упала коже која доводи до црвених мрља и љуштења услед болести имуног система.

Веома ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10.000 људи) укључују:

• тешке кожне реакције, попут осипа, улцерација и стварања пликова, које могу укључити чиреве у устима, носу, гениталијама, рукама, стопалима и очима (црвене и отечене очи).

Пријављивање нежељених ефеката

Ако добијете било које нежељено дејство, разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нуспојаве директно путем националног система пријављивања наведених у Додатку В. Нежељена дејства можете помоћи пружити више информација о безбедности овог лека.

Истек и задржавање

Чувати ван погледа и дохвата деце.

Не складиштити на температурама изнад 30 ° Ц.

Немојте користити овај лек након истека рока употребе који је наведен на спољној кутији и етикети иза „ЕКСП“. Датум истека се односи на последњи дан у месецу.

Лекове не треба одлагати путем отпадних вода или кућног отпада. Питајте свог фармацеута како да одложите лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.

Састав и фармацеутски облик

Шта Кселода садржи

Активна супстанца је капецитабин (150 мг за сваку филмом обложену таблету).

Остале помоћне супстанце су:

• Језгро таблете: безводна лактоза, натријум кроскармелоза, хипромелоза, микрокристална целулоза, магнезијум стеарат.
• Облога таблете: хипромелоза, титанијум диоксид (Е171), жути и црвени оксид гвожђа (Е172), талк.

Како Кселода изгледа и садржај паковања

Светло брескве, биконвексне, филм таблете дугуљастог облика, са утиснутом ознаком "150" на једној страни и "Кселода" на другој страни.

Паковање Кселода 150 мг филмом обложене таблете садржи 60 филм таблета (6 блистера по 10 таблета).

Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.

Више информација о Кселоди можете пронаћи на картици "Сажетак карактеристика". 01.0 НАЗИВ МЕДИЦИНСКОГ ПРОИЗВОДА 02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК 04.0 КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ 04.1 Терапеутске индикације 04.2 Дозирање и начин примене 04.3 Контраиндикације 04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби 04.5 Интеракције са другим лековима и други облици 04.5 Интеракције са другим лековима и други облици. лактација 04.7 Утицај на способност управљања возилима и рада са машинама 04.8 Нежељени ефекти 04.9 Предозирање 05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА 05.1 Фармакодинамичка својства 05.2 Фармакокинетичка својства 05.3 Претклинички подаци о безбедности 06.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ 06.1 Помоћне супстанце 06.2 Некомпатибилности 06.3 Рок употребе 6.4 Посебна складиштења садржај паковања 06.6 Упутство за употребу и руковање 07.0 Носиоц дозволе за промет 08.0 Број одобрења за стављање у промет О 09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОВЛАШЋЕЊА ИЛИ ОБНОВЉИВАЊА ОВЛАШЋЕЊА 10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА 11.0 ЗА РАДИО -ЛИЈЕКОВЕ, КОМПЛЕТНИ ПОДАЦИ О ДОСИМЕТРИЈИ ИНТЕРНОГ ЗРАЧЕЊА 12.0 ЗА РАДИО -ЛИЈЕКОВЕ, ДОДАТНЕ ДЕТАЉНЕ ИНСТРУКЦИЈЕ

01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА

КСЕЛОДА 150 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ

02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ

Свака филмом обложена таблета садржи 150 мг капецитабина.

Помоћне супстанце са познатим дејством:

свака филмом обложена таблета садржи 15,6 мг безводне лактозе.

За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Филмом обложена таблета.

Кселода 150 мг филмом обложене таблете су светло брескве, биконвексне, дугуљасте таблете, са утиснутом ознаком "150" на једној страни и "Кселода" на другој страни.

04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ

04.1 Терапијске индикације

Кселода је индикована за адјувантну терапију код пацијената на операцији због рака дебелог црева стадијума ИИИ (Дукес Ц) (видети одељак 5.1).

Кселода је индикована за лечење метастатског колоректалног карцинома (видети одељак 5.1).

Кселода је индикована за прву линију лечења узнапредовалог карцинома желуца у комбинацији са режимом на бази платине (видети одељак 5.1).

Кселода у комбинацији са доцетакселом (видети одељак 5.1) је индикован за лечење пацијената са локално узнапредовалим или метастатским раком дојке након неуспеха цитотоксичне хемотерапије. Претходна терапија мора да је укључивала "антрациклин. Осим тога, Кселода је индикована као монотерапија за лечење пацијената са локално узнапредовалим или метастатским раком дојке након неуспеха таксана и режима хемотерапије који садржи антрациклин или за које антрациклин није индикован." даља терапија антрациклинима.

04.2 Дозирање и начин примене

Лек Кселода треба да препише само лекар који је специјализован за употребу антинеопластичних лекова. Препоручује се помно праћење свих пацијената током првог курса лечења.

Лечење треба прекинути ако дође до тешке токсичности или прогресије болести. Израчуни стандардних и смањених доза заснованих на површини тела за почетне дозе Кселоде од 1250 мг / м2 и 1000 мг / м2 детаљно су приказани у Табелама 1 и 2, респективно.

Дозирање

Препоручена дозирања (видети одељак 5.1):

Монотерапија

Рак дебелог црева, дебелог црева и дојке

У монотерапији, препоручена почетна доза капецитабина у адјувантном третману дебелог црева, метастатског колоректалног или локално узнапредовалог или метастатског карцинома дојке је 1250 мг / м2, примењивана два пута дневно (ујутру и увече; укупно дневно 2500 мг / м2) током 14 дана, након чега следи 7-дневни одмор. Помоћна терапија код пацијената са стадијумом рака дебелог црева ИИИ стадијума препоручује се укупно 6 месеци.

Терапија удруживања

Рак дебелог црева, дебелог црева и желуца

У комбинованом третману, препоручену почетну дозу капецитабина треба смањити на 800 - 1000 мг / м2 када се примењује два пута дневно током 14 дана, након чега следи 7 -дневни одмор или на 625 мг / м2 два пута дневно, ако се даје континуирано (видети одељак 5.1). У комбинацији са иринотеканом, препоручена почетна доза је 800 мг / м2 када се примењује два пута дневно током 14 дана, након чега следи 7-дневни одмор у комбинацији са иринотеканом 200 мг / м2 првог дана. Увођење бевацизумаба у комбиновани режим нема утицаја на почетну дозу капецитабина. Код пацијената лечених комбинацијом капецитабин плус цисплатин, пре примене цисплатина треба започети премедикацију ради одржавања одговарајуће хидратације и антиеметички третман, према Сажетку. Карактеристике производа цисплатина. Премедикација са антиеметицима се препоручује код пацијената лечених комбинацијом капецитабин плус оксалиплатин, према Сажетку карактеристика производа оксалиплатина. Препоручује се шестомесечно трајање адјувантног лечења код пацијената са стадијумом рака дебелог црева ИИИ.

Карцином дојке

У комбинацији са доцетакселом, препоручена почетна доза капецитабина у лечењу метастатског карцинома дојке је 1250 мг / м2 два пута дневно током 14 дана, након чега следи 7-дневни одмор, у комбинацији са доцетакселом 75 мг / м2 током 1 сата интравенозно инфузију сваке 3 недеље. Код пацијената који примају комбинацију капецитабина и доцетаксела, пре давања доцетаксела треба започети премедикацију оралним кортикостероидом, као што је дексаметазон, у складу са Сажетком карактеристика доцетаксела.

Израчунавање дозе Кселоде

Табела 1 Израчуни стандардне и смањене дозе капецитабина на основу телесне површине, почетна доза од 1250 мг / м2

Доза од 1250 мг / м2 (два пута дневно) Пуна доза 1250 мг / м2 Број таблета од 150 мг и / или 500 мг за сваку примену (узимати ујутру и увече) Смањена доза (75%) 950 мг / м2 Смањена доза (50%) 625 мг / м2 Површина тела (м2) Појединачна доза (мг) 150 мг 500 мг Појединачна доза (мг) Појединачна доза (мг) ≤1,26 1500 - 3 1150 800 1,27 - 1,38 1650 1 3 1300 800 1,39 - 1,52 1800 2 3 1450 950 1,53 - 1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67 - 1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79 - 1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 - 2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07 - 2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450

Табела 2 Израчуни стандардне и смањене дозе капецитабина на основу телесне површине, почетна доза од 1000 мг / м2

Дозирање од 1000 мг / м2 (два пута дневно) Пуна доза 1000 мг / м2 Број таблета од 150 мг и / или 500 мг за сваку примену (узимати ујутру и увече) Смањена доза (75%) 750 мг / м2 Смањена доза (50%) 500 мг / м2 Површина тела (м2) Појединачна доза (мг) 150 мг 500 мг Појединачна доза (мг) Појединачна доза (мг) ≤1,26 1150 1 2 800 600 1,27 - 1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 - 1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 - 1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 - 1,78 1750 5 2 1300 800 1,79 - 1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 - 2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07 - 2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100

Прилагођавање дозе током лечења:

Генерал

Токсичност узрокована примјеном капецитабина може се контролирати симптоматским лијечењем и / или промјеном дозе (прекидом лијечења или смањењем дозе). Након што се доза смањи, након тога је не треба повећавати. У случају токсичности за које је мало вероватно да ће по мишљењу лекара постати озбиљне или фаталне, као што је алопеција, промењен укус, промене ноктију, лечење се може наставити у истој дози без смањења или прекида. Пацијенте који узимају капецитабин треба обавестити о потреби да одмах прекину лечење ако се јави умерена или тешка токсичност. Дозе капецитабина искључене због токсичности не могу се заменити. Следеће препоручене промене дозе у случају токсичности:

Табела 3 Распоред смањења дозе капецитабина (3-недељни циклус или континуирани третман)

Степени токсичности * Дозе се мењају током терапије Прилагођавање дозе за следећи циклус / дозу (% почетне дозе) • Оцена 1 Одржавајте ниво дозе Одржавајте ниво дозе • 2. разред - Прво појављивање Прекините лечење док не достигнете степен 0-1 100% - Друго појављивање 75% - Треће појављивање 50% - Четврти наступ Трајни прекид лечења Није применљиво • 3. разред - Прво појављивање Прекините лечење док не достигнете степен 0-1 75% - Друго појављивање 50% - Треће појављивање Трајни прекид лечења Није применљиво • 4. разред - Прво појављивање Трајни прекид или Ако наставак лечења има стварну корист за пацијента, прекините лечење док се не постигне степен 0-1 50% - Друго појављивање Трајни прекид Није применљиво

* Према Заједничким критеријумима токсичности (верзија 1) Националног института за рак Канаде за клиничка испитивања (НЦИЦ ЦГТ) или Заједничким терминолошким критеријумима за нежељене догађаје (ЦТЦАЕ) Програма за евалуацију терапије рака, Национални институт за рак САД, верзија 4.0 . За синдром шака-стопало и хипербилирубинемију видети одељак 4.4.

Хематологи

Пацијенти са почетним бројем неутрофила

Измене дозе због токсичности када се капецитабин користи као тронедељни циклус у комбинацији са другим лековима

Када се капецитабин користи у тронедељним циклусима у комбинацији са другим лековима, потребно је извршити модификацију дозе због токсичности према горњој табели 3 за капецитабин и према релевантном сажетку карактеристика производа за друге лекове. .

На почетку курса лечења, ако је индицирано одлагање третмана било за капецитабин или за друге лекове, примену свих лекова треба одложити до испуњења услова за наставак давања свих лекова.

Током лечења, због оних токсичности за које лекар сматра да нису повезане са капецитабином, треба наставити лечење капецитабином и прилагодити дозу другог лека у складу са релевантним подацима о прописивању.

Ако се други или други лекови морају трајно прекинути, лечење капецитабином се може наставити када се испуне захтеви за поновно увођење капецитабина.

Овај приступ се односи на све индикације и све посебне популације пацијената.

Измене дозе због токсичности када се капецитабин користи као континуирани третман у комбинацији са другим лековима

Модификације дозе због токсичности када се капецитабин користи као континуирани третман у комбинацији са другим лековима треба извршити у складу са горњом Табелом 3 за капецитабин и у складу са релевантним Сажетком карактеристика производа за друге лекове.

Прилагођавање дозе у одређеној популацији пацијената:

Оштећена функција јетре

Нема довољно података о безбедности и ефикасности који би дали смернице за прилагођавање дозе за пацијенте са оштећеном функцијом јетре. Нема података о отказивању јетре због цирозе или хепатитиса.

Оштећена функција бубрега

Капецитабин је контраиндикован код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом (клиренс креатинина мањи од 30 мл / мин [Цоцкцрофт и Гаулт] на почетку). Учесталост нежељених реакција степена 3 или 4 код пацијената са умереним оштећењем бубрега (клиренс креатинина 30-50 мЛ / мин на почетку) већа је него у укупној популацији. Препоручује се смањење од 75% за почетну дозу од 1250 мг / м2 код пацијената са умереним бубрежним оштећењем на почетку. Није потребно смањење дозе за почетну дозу од 1000 мг / м2 код пацијената са умереним оштећењем бубрега на почетку. почетна доза код пацијената са благим оштећењем бубрега (клиренс креатинина 51-80 мл / мин при Ако пацијент током лечења развије нежељени догађај 2, 3 или 4 степена, потребно је пажљиво праћење и „Одмах прекинути лечење, а следећу дозу треба прилагодити како је горе наведено у Табели 3. Ако израчунати клиренс креатинина падне током лечења и испод 30 мл / мин, терапију Кселодом треба прекинути. Ове препоруке о прилагођавању дозе код оштећења бубрега примењују се и на монотерапију и на комбиновану примену (види такође одељак "Старији" у наставку).

Старији грађани

Није потребно прилагођавање почетне дозе када се користи сам капецитабин, али су пацијенти старији од 60 година у поређењу са млађим испитаницима чешће пријављивали нуспојаве 3. или 4. степена лечења.

Када се капецитабин користио у комбинацији са другим лековима, старији пацијенти (≥ 65 година) имали су више нежељених реакција на лек 3 и 4 степена, укључујући и оне које су довеле до прекида лечења, од млађих пацијената. Препоручује се помно праћење пацијената старијих од 60 година.

- У комбинацији са доцетакселомПовећана инциденца нуспојава 3 или 4 степена лечења и озбиљних нуспојава повезаних са лечењем примећена је код пацијената старијих од 60 година (видети одељак 5.1). Почетна доза капецитабина смањена је на 75% (950 мг / м2 два пута дневно) код пацијената старијих од 60 година. Ако се не јави токсичност код пацијената старијих од 60 година који се лече смањеном почетном дозом капецитабина у комбинацији са доцетакселом, доза капецитабина може се опрезно повећати на 1250 мг / м2 два пута дневно.

Педијатријска популација

Нема релевантне употребе капецитабина у педијатријској популацији за индикације рака дебелог црева, дебелог црева, желуца и дојке.

Начин примене

Таблете Кселода треба прогутати са водом у року од 30 минута по завршетку оброка.

04.3 Контраиндикације

• Историја озбиљних или неочекиваних реакција на терапију флуоропиримидином.

• Преосетљивост на капецитабин или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1 или на флуороурацил.

• Код пацијената са познатим потпуним одсуством активности дихидропиримидин дехидрогеназе (ДПД) (видети одељак 4.4).

• Током трудноће и дојења.

• Код пацијената са тешким облицима леукопеније, неутропеније или тромбоцитопеније.

• Код пацијената са тешким оштећењем јетре.

• Код пацијената са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина мањи од 30 мл / мин).

• Током лечења соривудином или његовим хемијски сродним аналогима, попут бривудина (видети одељак 4.5).

• Ако постоје контраиндикације за било који од лекова у комбинованом режиму, тај лек се не сме користити.

04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби

Тхе токсичност која ограничава дозу укључују дијареју, бол у трбуху, мучнину, стоматитис и синдром шака-стопало (реакција коже шака-стопало, палмарно-плантарна еритродисестезија). Већина нежељених реакција је реверзибилна и не захтева трајно прекидање терапије, иако је можда потребно прекинути или смањити дозу.

Пролив. Пацијенте са тешком дијареју треба пажљиво пратити и, у случају дехидрације, давати течност и електролите. Могу се применити стандардни лекови против дијареје (нпр. Лоперамид). Дијареја 2. степена према Заједничким критеријумима токсичности НЦИЦ -а значи повећање са 4 на 6 пражњења дневно или ноћна пражњења, за дијареју 3 степена повећање од 7 до 9 пражњења дневно или инконтиненцију и малапсорпцију, а за дијареју 4. повећање од ≥10 пражњења дневно или тешко крварење пролива или потреба за парентералном подршком. Ако је потребно, потребно је смањити дозу (видети одељак 4.2).

Дехидрација. Дехидрација се мора спречити или исправити када се појави. Пацијенти са анорексијом, астенијом, мучнином, повраћањем или дијарејом могу брзо да дехидрирају. Дехидрација може изазвати акутну бубрежну инсуфицијенцију, посебно код пацијената са већ постојећим оштећењем бубрега или када се капецитабин даје у комбинацији са познатим нефротоксичним лековима. Акутна бубрежна инсуфицијенција која је последица дехидрације могла би бити потенцијално фатална. Ако дође до дехидрације степена 2 (или вишег), лечење капецитабином треба одмах прекинути и дехидратацију исправити. Лечење не треба наставити све док се пацијент не рехидрира и док се не исправи или контролише било који преципитирајући узрок. По потреби је потребно извршити измене дозе за преципитирајући нежељени догађај (видети одељак 4.2).

Синдром шака-стопало (позната и као кожна реакција шака-стопало или палмарно-плантарна еритродисестезија или еритем екстремитета изазван хемотерапијом). Синдром шака-стопало 1. степена дефинише се као утрнулост, дисестезија / парестезија, трнци, безболни едем или еритем шака и / или стопала и / или нелагодност која не омета нормалне активности пацијента.

Синдром шака-стопало 2. степена дефинише се као болни еритем и едем у шакама и / или стопалима и / или нелагодност који утичу на дневне активности пацијента.

Синдром шака-стопало 3. ступња дефинира се као мокро љуштење, улцерација, стварање мјехурића и тешки бол у шакама и / или стопалима и / или тешка нелагодност која онемогућава пацијенту да ради или обавља дневне активности. -појављује се синдром стопала, обуставити примену капецитабина док се интензитет симптома не реши или смањи на степен 1. Након појаве синдрома шака-стопало 3. степена, следеће дозе капецитабина треба смањити. Када се капецитабин и цисплатин користе у комбинацији, не препоручује се употреба витамина Б6 (пиридоксина) за симптоматско или секундарно профилактичко лечење синдрома шака-стопало, јер су објављени случајеви показали да може смањити ефикасност цисплатина. Постоје неки докази да је декспантенол ефикасан за профилаксу синдрома шака-стопало код пацијената лечених леком Кселода.

Кардиотоксичност. Терапија флуоропиримидином повезана је са кардиотоксичношћу, укључујући инфаркт миокарда, ангину пекторис, аритмију, кардиогени шок, изненадну смрт и електрокардиографске промене (укључујући врло ретке случајеве продужења КТ интервала). Ове нежељене реакције могу се чешће јављати код пацијената са претходном историјом коронарне артерије срчана аритмија (укључујући вентрикуларну фибрилацију, торсадес де поинтес и брадикардију), ангина пекторис, инфаркт миокарда, срчана инсуфицијенција и кардиомиопатија пријављене су код пацијената који су узимали капецитабин. Потребан је посебан опрез код ангине пекторис (видети одељак 4.8).

Хипо- или хиперкалцемија. Забележени су случајеви хипо- или хиперкалцемије током лечења капецитабином. Посебно је потребан опрез код пацијената са историјом хипо- или хиперкалцемије у анамнези (видети одељак 4.8).

Болести централног или периферног нервног система. Пацијенте са болестима централног или периферног нервног система, на пример метастазама у мозгу или неуропатијом, треба посматрати с опрезом (видети одељак 4.8).

Дијабетес мелитус или поремећаји електролита. Пажљиво треба размотрити пацијенте са дијабетес мелитусом или поремећајима електролита, с обзиром на могућност погоршања током лечења капецитабином.

Антикоагуланти изведени из кумарина. У студији интеракције са давањем једне дозе варфарина, дошло је до значајног повећања средње АУЦ (+ 57%) С-варфарина. Ови подаци указују на "интеракцију, вероватно због" инхибиције изоензима 2Ц9 цитокрома П450 капецитабином. Пацијенте који узимају оралне антикоагуланте изведене из кумарина заједно са капецитабином треба редовно пратити ради могуће промене параметара коагулације (ИНР или протромбина) време) и дозу антикоагуланса треба прилагодити у складу с тим (видети одељак 4.5).

Оштећена функција јетре. У недостатку података о безбедности и ефикасности код пацијената са оштећеном функцијом јетре, примену капецитабина треба пажљиво пратити код пацијената са благом до умереном дисфункцијом јетре, без обзира на присуство или одсуство метастаза у јетри. Примену капецитабина треба прекинути ако долази до повећања билирубина већег од 3,0 к горње границе горње границе лечења или до повећања хепатичких аминотрансфераза (АЛТ, АСТ) већих од 2,5 пута до горње границе горње границе лечења. к УЛН.

Оштећена функција бубрега. Учесталост нежељених реакција степена 3 или 4 код пацијената са умереним оштећењем бубрега (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) је већа него у укупној популацији (видети одељке 4.2 и 4.3).

Недостатак дихидропиримидин дехидрогеназе (ДПД): Ретка, неочекивана и тешка токсичност (нпр. Стоматитис, дијареја, мукозитис, неутропенија и неуротоксичност) повезана са 5-ФУ повезана је са недостатком ДПД активности.

Пацијенти са ниском или никаквом активношћу ДПД-а, ензима укљученог у разградњу флуороурацила, изложени су повећаном ризику од тешких, по живот опасних или фаталних нежељених реакција изазваних флуороурацилом. Иако се недостатак ДПД -а не може прецизно идентификовати, познато је да пацијенти са одређеним хомозиготним или сложеним хетерозиготним мутацијама локуса гена ДПИД, који узрокују потпуно или готово потпуно одсуство ензимске активности ДПД-а (како је утврђено лабораторијском анализом), имају највећи ризик од токсичности опасне по живот или са смрћу и не треба их лечити леком Кселода (видети одељак 4.3). Ниједна доза није сигурна за пацијенте са потпуним одсуством ДПД активности.

Пацијенти са делимичним недостатком ДПД -а (попут оних са хетерозиготним мутацијама у ДПИД) и за које се сматра да корист од лека Кселода надмашује његове ризике (узимајући у обзир примереност алтернативног режима хемотерапије нефлуорпиримидина) треба третирати са изузетним опрезом и често га пратити са прилагођавањем дозе према токсичности. Нема довољно података о препоручују одређену дозу код пацијената са делимичном ДПД активношћу мереном посебним тестом.

Токсичности опасне по живот, попут епизода акутног предозирања, могу се јавити код пацијената са неидентификованим недостатком ДПД-а који се лече капецитабином (видети одељак 4.9). У случају акутне токсичности 2-4 степена, лечење треба одмах прекинути. Трајни прекид лечења треба размотрити на основу клиничке процене почетка, трајања и тежине уочених токсичности.

Офталмолошке компликације: Пацијенте треба пажљиво пратити због офталмолошких компликација као што су кератитис и поремећаји рожњаче, посебно ако су раније имали поремећаје ока. Лечење очних поремећаја треба започети на клинички одговарајући начин.

Тешке кожне реакције: Кселода може изазвати озбиљне кожне реакције, попут Стевенс-Јохнсоновог синдрома и токсичне епидермалне некролизе. Код пацијената који доживе озбиљну кожну реакцију током лечења леком Кселода, овај лек треба трајно прекинути.

Пошто овај лек садржи помоћну супстанцу безводне лактозе, пацијенти са ретким наследним облицима интолеранције на галактозу, недостатком ензима Лапп лактазе и малапсорпцијом глукозе-галактозе не смеју узимати овај лек.

04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција

Студије интеракција су спроведене само код одраслих.

Интеракције са другим лековима:

Подлоге цитокрома П-450 2Ц9: Осим студија варфарина, нису спроведене формалне студије интеракције између лекова и капецитабина са другим супстратима ЦИП2Ц9. Потребан је опрез при примени капецитабина заједно са супстратима 2Ц9 (нпр. Фенитоин). Погледајте и интеракцију са другим антикоагулансима изведеним из кумарина и одељак 4.4.

Антикоагуланти изведени из кумаринаЗабележене су промене параметара коагулације и / или крварења код пацијената који су истовремено лечени капецитабином и антикоагулансима изведеним из кумарина, као што су варфарин и фенпрокумон. Ове реакције су се јавиле у периоду од неколико дана до неколико месеци након почетка терапије капецитабином, а у неким случајевима и у року од месец дана након престанка терапије капецитабином. У клиничкој студији фармакокинетичке интеракције, након примене појединачне дозе варфарина од 20 мг, лечење капецитабином повећало је АУЦ С-варфарина за 57% са повећањем ИНР-а за 91%. Пошто метаболизам Р-варфарина није промењен, ови подаци указују на то да капецитабин смањује изоензим 2Ц9, али нема ефекта на изоензиме 1А2 и 3А4. Пацијенте који узимају антикоагуланте изведене из кумарина истовремено са капецитабином треба редовно пратити ради могуће промене у параметри коагулације (ПТ или ИНР) и доза антикоагуланса морају се сходно томе прилагодити.

ФенитоинЗабележено је повећање концентрације фенитоина у плазми током истовремене примене капецитабина и фенитоина, што је резултирало симптомима интоксикације фенитоином у појединачним случајевима. Пацијенте који узимају фенитоин истовремено са капецитабином треба редовно пратити због било какве појаве повећаних концентрација фенитоина у плазми.

Фолинска киселина / фолна киселина: Студија која је укључивала комбинацију капецитабина и фолинске киселине показала је да фолна киселина нема значајан утицај на фармакокинетику капецитабина и његових метаболита. Међутим, фолна киселина производи ефекте на фармакодинамику капецитабина чија токсичност може бити повећана фолном киселином: максимално толерисана доза (МТД) монотерапије капецитабином у повременим режимима је 3000 мг / м2 дневно, док када је капецитабин повезан са фолном киселином ( 30 мг два пута дневно) максимално толерисана доза пала је на само 2000 мг / м2 дневно. Пораст токсичности може бити релевантан при преласку са 5-ФУ / ЛВ на режим заснован на капецитабину.Због сличности између фолне киселине и фолне киселине, повећана токсичност такође може бити релевантна са додавањем фолне киселине у лечењу недостатка фолата .

Соривудин и аналози: Пријављена је клинички значајна интеракција лекова и лекова између соривудина и 5-ФУ која је резултат инхибиције соривудина дихидропиримидин дехидрогеназе. Ова интеракција, која доводи до повећане токсичности флуоропиримидина, потенцијално је фатална. Из тог разлога капецитабин се не сме примењивати истовремено са соривудином или његовим хемијски сродним аналогима, попут бривудина (видети одељак 4.3). Између завршетка лечења соривудином или његовим хемијски сродним аналогима, као што је бривудин, и почетка терапије капецитабином, требало би посматрати период одмора од најмање 4 недеље.

Антациди: Испитиван је утицај антацида који садржи алуминијум хидроксид и магнезијум хидроксид на фармакокинетику капецитабина. Дошло је до благог повећања концентрације капецитабина и метаболита у плазми (5 "-ДФЦР); није било ефекта на 3 главна метаболита (5 "-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ).

Алопуринол: Уочене су интеракције 5-ФУ са алопуринолом, уз могућу смањену ефикасност 5-ФУ. Треба избегавати истовремену употребу алопуринола и капецитабина.

Интерферон алфа: максимална толерисана доза (МТД) капецитабина била је 2000 мг / м2 дневно када се узима у комбинацији са интерфероном алфа-2а (3 МИУ / м2 дневно), у поређењу са 3000 мг / м2 дневно када се капецитабин примењивао сам.

Радиотерапија: Максимална толерисана доза (МТД) монотерапије капецитабином која користи испрекидани режим је 3000 мг / м2 дневно, док је, у комбинацији са радиотерапијом за ректални карцином, максимална толерисана доза (МТД) капецитабина 2000 мг / м2 дневно, користећи или континуирано дозирање или дневно дозирање од понедељка до петка заједно са шестонедељним циклусом терапије радиотерапијом.

Оксалиплатин: Није било клинички значајних разлика у изложености капецитабину или његовим метаболитима, слободној платини или укупној платини када се капецитабин примењивао у комбинацији са оксалиплатином или у комбинацији са оксалиплатином и бевацизумабом.

Бевацизумаб: Није било клинички значајног утицаја бевацизумаба на фармакокинетичке параметре капецитабина или његових метаболита у присуству оксалиплатина.

Интеракција са храном

У свим клиничким студијама, пацијентима је саветовано да узимају капецитабин у року од 30 минута након оброка. Будући да се тренутни подаци о безбедности и ефикасности заснивају на примени лека са храном, препоручује се да се капецитабин примењује са храном.Уношење са храном смањује брзину апсорпције капецитабина (видети одељак 5.2).

04.6 Трудноћа и дојење

Жене у репродуктивној доби / Контрацепција код мушкараца и жена

Женама у репродуктивном периоду треба саветовати да избегавају ризик од трудноће током лечења капецитабином. Ако дође до трудноће током лечења капецитабином, пацијенткињу треба обавестити о потенцијалном ризику по фетус. Током лечења треба користити ефикасну методу контрацепције.

Трудноћа

Нису спроведена испитивања са капецитабином код трудница; међутим, може се претпоставити да капецитабин, када се даје трудницама, може нанети штету фетусу. У студијама репродуктивне токсичности на животињама, примена капецитабина резултирала је ембрионалном смртоносношћу и тератогеношћу. Ови резултати су очекивани ефекти деривата флуоропиримидина. Капецитабин је контраиндикован у трудноћи.

Време храњења

Није познато да ли се капецитабин излучује у мајчино млеко. У млеку миша у лактацији пронађене су значајне количине капецитабина и његових метаболита. Дојење треба прекинути током периода лечења капецитабином.

Плодност

Нема података о Кселоди и њеном утицају на плодност. Кључне студије лека Кселода обухватиле су жене репродуктивног доба и мушкарце само ако су биле вољне да користе одговарајућу контрацепцију како би избегле трудноћу током целе студије и у разумном периоду након тога.

Ефекти на плодност су примећени у студијама на животињама (видети одељак 5.3).

04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама

Капецитабин има благи или умерен утицај на способност управљања возилима и машинама. Капецитабин може изазвати вртоглавицу, умор и мучнину.

04.8 Нежељени ефекти

Сажетак сигурносног профила

Укупни безбедносни профил капецитабина заснован је на подацима више од 3000 пацијената лечених само капецитабином или капецитабином у комбинацији са различитим режимима хемотерапије у више индикација. Сигурносни профили монотерапије капецитабином у популацији пацијената са метастатским раком дојке, метастатским колоректалним карциномом и адјувантним раком дебелог црева су слични. Погледајте одељак 5.1 за детаље о главним студијама, укључујући дизајн студија и кључне резултате ефикасности.

Најчешће пријављене и / или клинички релевантне нежељене реакције на лекове повезане са лечењем биле су гастроинтестиналне сметње (нарочито дијареја, мучнина, повраћање, бол у стомаку, стоматитис), синдром шака-стопало (палмарно-плантарна еритродисестезија), умор, астенија, анорексија, кардиотоксичност, погоршање бубрежне функције где је функција већ била нарушена и тромбоза / емболија.

Резиме нежељених реакција у табеларном облику

Нуспојаве које је истраживач сматрао могуће, вероватно или даљински повезане са давањем капецитабина наведене су у Табели 4 за узимање само капецитабина и у Табели 5 за узимање капецитабина у комбинацији са различитим режимима хемотерапије у више индикација. Следећи изрази се користе за класификацију нежељених реакција према њиховој учесталости: врло чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100,

Монотерапија капецитабином:

У Табели 4 су наведени нежељени ефекти повезани са употребом монотерапије капецитабином на основу обједињене анализе података о безбедности из три главне студије, укључујући преко 1900 пацијената (студије М66001, СО14695 и СО14796). АДР су укључени у специфичну учесталост према "укупној учесталости која произилази из збирне анализе".

Табела 4 Преглед повезаних нежељених ефеката пријављених код пацијената лечених монотерапијом капецитабином.

Систем тела Веома честа Све оцене заједнички Све оцене необичан Тешке и / или опасне по живот (степен 3-4) или се сматрају клинички значајним Ретко / Врло ретко (Пост маркетиншко искуство) Инфекције и инфестације - Херпетична вирусна инфекција, назофарингитис, инфекција доњих дисајних путева Сепса, инфекција уринарног тракта, целулитис, тонзилитис, фарингитис, орална кандидијаза, грипа, гастроентеритис, гљивична инфекција, инфекција, апсцес зуба Неоплазме су бенигне, малигне и неодређене - - Липома Поремећаји крви и лимфног система - Неутропенија, анемија Фебрилна неутропенија, панцитопенија, гранулоцитопенија, тромбоцитопенија, леукопенија, хемолитичка анемија, повећање међународног нормализованог односа (ИНР) / продужење протромбинског времена Поремећаји имунолошког система - - Преосетљивост Поремећаји метаболизма и исхране Анорексија Дехидрација, губитак тежине Дијабетес, хипокалемија, поремећаји апетита, неухрањеност, хипертриглицеридемија Психијатријски поремећаји - Несаница, депресија Збуњеност, напад панике, депресија расположења, смањени либидо Поремећаји нервног система - Главобоља, летаргија, вртоглавица, парестезија Дисгеузија Афазија, Поремећаји памћења, Атаксија, Синкопа, Поремећаји равнотеже, Сензорни поремећаји, Периферна неуропатија Токсична леукоенцефалопатија (врло ретко) Поремећаји ока - Појачано сузење, коњунктивитис, иритација ока Смањена оштрина вида, Диплопија Стеноза сузних канала (ретко), поремећаји рожњаче (ретко), кератитис (ретко), тачкасти кератитис (ретко) Поремећаји уха и лавиринта - - Вртоглавица, бол у уху Срчане патологије - - Нестабилна ангина пекторис, ангина пекторис, исхемија миокарда, фибрилација атрија, аритмија, тахикардија, синусна тахикардија, палпитације Вентрикуларна фибрилација (ретко), продужење КТ интервала (ретко), Торсадес де поинтес (ретко), брадикардија (ретко), вазоспазам (ретко) Васкуларне патологије - Тромбофлебитис Дубока венска тромбоза, хипертензија, петехије, хипотензија, црвенило, прехлада у екстремитетима Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума - Диспнеја, епистакса, кашаљ, ринореја Плућна емболија, пнеумоторакс, хемоптиза, астма, диспнеја при напору Гастроинтестинални поремећаји Пролив, повраћање, мучнина, стоматитис, бол у стомаку Гастроинтестинално крварење, затвор, бол у горњем делу стомака, диспепсија, надутост, сува уста Инфекција црева, асцитес, ентеритис, гастритис, дисфагија, болови у доњем делу трбуха, езофагитис, нелагодност у стомаку, гастроезофагеална рефлуксна болест, колитис, крв у столици Хепатобилиарни поремећаји - Хипербилирубинемија, абнормални тестови функције јетре Жутица Отказивање јетре (ретко), холестатски хепатитис (ретко) Поремећаји коже и поткожног ткива Синдром палмарно-плантарне еритродисестезије Осип, алопеција, еритем, сува кожа, пруритус, хиперпигментација коже, осип на кожи, љуштење коже, дерматитис, поремећаји пигментације, поремећаји ноктију Везикула, улцерација на кожи, осип, уртикарија, реакција фотосензитивности, палмарни еритем, отицање лица, пурпура, синдром "опозива" зрачења Еритематозни лупус на кожи (ретко), тешке кожне реакције попут Стевенс-Јохнсоновог синдрома и токсичне епидермалне некролизе (врло ретко) (видети одељак 4.4) Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива - Бол у екстремитетима, болови у леђима, артралгија Отицање зглобова, бол у костима, бол у лицу, укоченост мишићно -коштаног система, слабост мишића Бубрега и уринарног поремећаји - - Хидронефроза, уринарна инконтиненција, хематурија, ноктурија, повећана креатининемија Болести репродуктивног система и дојке - - Вагинално крварење Општи поремећаји и стања на месту примене Умор, астенија Пирексија, периферни едеми, малаксалост, бол у грудима Едем, зимица, болест слична грипу, укоченост, повећана телесна температура

Капецитабин у комбинованој терапији:

У Табели 5 наведени су нежељени ефекти повезани са употребом капецитабина у комбинацији са различитим режимима хемотерапије у више индикација засновани на подацима о безбедности од преко 3000 пацијената. забележено у кључним клиничким студијама и само ако је додатно уз оне које су примећене уз монотерапију капецитабином или ако припадају групи са вишом фреквенцијом од монотерапије капецитабином (видети табелу 4). Ретки нежељени ефекти пријављени за капецитабин у комбинованој терапији су у складу са нежељеним ефектима пријављеним за монотерапију или монотерапију капецитабином са комбинованим лековима (у литератури и / или њиховом сажетку карактеристика производа).

Неки од нежељених ефеката су реакције које се често примећују са комбинованим леком (нпр. Периферна сензорна неуропатија са доцетакселом или оксалиплатином, хипертензија са бевацизумабом); међутим, не може се искључити погоршање изазвано терапијом капецитабином.

Табела 5 Сажетак нежељених реакција пријављених код пацијената који су лечени капецитабином у комбинованој терапији, поред оних који су примећени само са капецитабином или су примећени у групи са вишом учесталошћу од самог капецитабина.

Систем тела Веома честа Све оцене заједнички Све оцене Ретко / Врло ретко (Пост маркетиншко искуство) Инфекције и инфестације - Херпес зостер, Инфекција уринарног тракта, Орална кандидијаза, Инфекција горњих дисајних путева, Ринитис, Грипа, + Инфекција, Орални херпес Поремећаји крви и лимфног система + Неутропенија, + леукопенија, + анемија, + неутропенична грозница, тромбоцитопенија Депресија коштане сржи, + фебрилна неутропенија Поремећаји имунолошког система - Преосетљивост Поремећаји метаболизма и исхране Смањење апетита Хипокалијемија, хипонатремија, хипомагнеземија, хипокалцемија, хипергликемија Психијатријски поремећаји - Поремећаји сна, анксиозност Поремећаји нервног система Парестезија, дисестезија, периферна неуропатија, периферна сензорна неуропатија, дисгеузија, главобоља Неуротоксичност, тремор, неуралгија, реакција преосетљивости, хипоестезија Поремећаји ока Повећана сузавост Поремећаји вида, суво око, бол у оку, оштећење вида, замагљен вид Поремећаји уха и лавиринта - Тинитус, хипоакуса Срчане патологије - Атријална фибрилација, срчана исхемија / инфаркт Васкуларне патологије Едем доњих удова, хипертензија, + емболија и тромбоза Црвенило, хипотензија, хипертензивна криза, налети врућине, флебитис Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума Бол у грлу, дисестезија ждрела Штуцање, фаринголарингеални бол, дисфонија Гастроинтестинални поремећаји Затвор, диспепсија Крварење у горњем делу гастроинтестиналног тракта, улцерација у устима, гастритис, надутост абдомена, гастроезофагеална рефлуксна болест, бол у устима, дисфагија, ректална крварења, бол у доњем делу стомака, орална дисестезија, орална парестезија, орална хипоестезија, бол у стомаку Хепатобилиарни поремећаји - Абнормална функција јетре Поремећаји коже и поткожног ткива Алопеција, поремећаји ноктију Хиперхидроза, еритематозни осип, уртикарија, ноћно знојење Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива Мијалгија, артралгија, бол у екстремитетима Бол у вилици, мишићни грчеви, тризам, мишићна слабост Бубрега и уринарног поремећаји - Хематурија, протеинурија, Смањен бубрежни клиренс креатинина, Дисурија Акутна бубрежна инсуфицијенција последица дехидрације (ретко) Општи поремећаји и стања на месту примене Пирексија, слабост, + летаргија, нетолеранција на температуру Упала слузокоже Бол у удовима, Бол, зимица, бол у грудима, синдром сличан грипу, + грозница, реакције повезане са инфузијом, реакције на месту ињекције, бол на месту инфузије, бол на месту ињекције Повреде, тровања и процедуралне компликације - Модрица

+ За сваки термин учесталост је израчуната на основу АДР -а свих разреда. За термине означене са "+", учесталост је израчуната на основу АДР-а оцене 3-4. Нуспојаве су укључене на основу највеће инциденције уочене у кључним клиничким испитивањима комбиноване терапије.

Опис избора нежељених реакција

Синдром шака-стопало (видети одељак 4.4):

У студијама монотерапије капецитабином (укључујући студије адјувантне терапије рака дебелог црева, лечење метастатског колоректалног карцинома и лечење рака дојке), са 1250 мг / м2 капецитабина два пута дневно у данима од 1 до 14 сваке три недеље, синдром шака-стопало било ког степена примећен је са учесталошћу у распону од 53% до 60%; у групи са капецитабином / доцетакселом за лечење метастатског рака дојке учесталост је била 63%. У комбинованој терапији са капецитабином, са капецитабином 1000 мг / м2 два пута дневно, од 1. до 14. дана сваке три недеље, примећен је било који степен синдрома шака-стопало са учесталошћу у распону од 22% до 30%.

Као део мета-анализе на 14 клиничких испитивања, са подацима више од 4.700 пацијената лечених монотерапијом капецитабином или капецитабином у комбинацији са различитим режимима хемотерапије у више индикација (рак дебелог црева, колоректални, желудац и рак дојке), синдром шака-стопало било која оцена се јавила код 2066 пацијената (43%) након медијане од 239 дана (95% ЦИ: 201, 288) од почетка лечења капецитабином. У свим студијама заједно, постојала је „статистички значајна повезаност између следећих коваријата и повећаног ризика од развоја синдрома шака-стопало: повећање почетне дозе капецитабина (грам), смањење кумулативне дозе капецитабина (0,1 к кг), повећана релативна интензитет дозе у првих 6 недеља, продужено трајање студијског третмана (недеље), напредовање старости (10-годишње повећање), женски пол и добар почетни статус учинка ЕЦОГ-а (0 вс ≥1).

Пролив (видети одељак 4.4):

Капецитабин може изазвати почетак дијареје, која је примећена код до 50% пацијената.

Резултати мета-анализе 14 клиничких студија са подацима више од 4.700 пацијената лечених капецитабином показали су да у свим студијама заједно постоји „статистички значајна повезаност између следећих коваријата и повећаног ризика од развоја дијареје: повећана почетна доза капецитабин (грам), продужено трајање студијског третмана (недеље), старосна доб (повећање од 10 година) и женски пол. Уочена је статистички значајна повезаност између следећих коваријата и смањења ризика од развоја дијареје: повећање кумулативне дозе капецитабина (0,1 * кг) и повећање релативног интензитета дозе у првих 6 недеља.

Кардиотоксичност (видети одељак 4.4):

Поред нежељених реакција описаних у Табелама 4 и 5, на основу „обједињене анализе података о клиничкој безбедности из 7 клиничких студија, укључујући 949 пацијената (2 студије ИИИ и 5 фазе ИИ у метастатском колоректалном карциному) и у метастатском карциному дојке), следећи нежељени ефекти са учесталошћу мањом од 0,1% примећени су у вези са употребом само капецитабина: кардиомиопатија, срчана инсуфицијенција, изненадна смрт и вентрикуларни екстрасистоли.

Енцефалопатија:

Поред АДР описаних у табелама 4 и 5, на основу горе наведене обједињене анализе података о клиничкој безбедности из 7 клиничких студија, употреба само капецитабина такође је била повезана са енцефалопатијом, са инциденцом мањом од 0,1%.

Посебне популације

Старији пацијенти (видети одељак 4.2):

"Анализа безбедносних података код пацијената старијих од 60 година лечених монотерапијом капецитабином" и "анализа пацијената лечених терапијском комбинацијом капецитабина и доцетаксела показала је повећану инциденцију нуспојава 3. и 4. степена повезаних са третманом и лечењем" озбиљне нежељене реакције у поређењу са пацијентима млађим од 60 година. Осим тога, пацијенти старији од 60 година који су лечени капецитабином и доцетакселом прерано су прекинули лечење због чешћих нежељених реакција од пацијената млађих од 60 година.

Резултати мета-анализе 14 клиничких студија са подацима више од 4.700 пацијената лечених капецитабином показали су да у свим студијама заједно постоји "статистички значајна повезаност између" напретка у доби (10-годишњи пораст) и повећан ризик развоја синдрома шака-стопало и дијареје и смањеног ризика од развоја неутропеније.

Сек

Резултати мета-анализе 14 клиничких испитивања са подацима више од 4700 пацијената лечених капецитабином показали су да у свим студијама заједно постоји „статистички значајна повезаност између женског пола и повећаног ризика од развоја синдрома. дијареја и смањени ризик од развоја неутропеније.

Пацијенти са оштећењем бубрега (видети одељке 4.2, 4.4 и 5.2):

Анализа безбедносних података код пацијената лечених монотерапијом капецитабином (колоректални карцином) са бубрежним оштећењем на почетку показала је повећану инциденцију нуспојава повезаних са третманом 3 и 4 степена у поређењу са пацијентима са нормалном бубрежном функцијом (36% код пацијената без оштећења бубрега н = 268 наспрам 41% код благог оштећења н = 257 и 54% код умереног н = 59, респективно) (видети одељак 5.2). Повећање стопе смањења дозе (44%) примећено је код пацијената са умерено оштећеном бубрежном функцијом наспрам 33% и 32% код пацијената са благим или без оштећења бубрега и повећањем превременог прекида терапије (21% прекида током прва два циклуса) наспрам 5% и 8% код пацијената са малим или никаквим оштећењем бубрега.

Пријављивање сумње на нежељене реакције

Извештавање о сумњама на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање ввв .агензиафармацо.гов .ит / ит / одговорно.

04.9 Предозирање

Манифестације акутног предозирања укључују мучнину, повраћање, дијареју, мукозитис, гастроинтестиналну иритацију и крварење, као и депресију коштане сржи. Клиничко управљање предозирањем треба се одвијати конвенционалном терапијом и супортивном медицинском интервенцијом како би се исправиле присутне клиничке манифестације и спријечиле све могуће компликације.

05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА

05.1 Фармакодинамичка својства

Фармакотерапијска група: цитостатик (антиметаболит).

АТЦ ознака: Л01БЦ06.

Капецитабин је нецитотоксичан флуоропиримидин карбамат који делује као орални прекурсор цитотоксичног облика 5-флуороурацил (5-ФУ). Капецитабин се активира у неколико ензимских корака (видети одељак 5.2). Ензим укључен у коначну конверзију у 5-ФУ, тимидин фосфорилазу (ТхиПасе), налази се у туморским ткивима, али и у нормалним ткивима, иако генерално у нижој концентрацији. У моделима хуманог тумора ксенографта, показало се да капецитабин има синергистички ефекат у комбинацији са доцетакселом, што може бити повезано са хиперегулацијом тимидин фосфорилазе доцетакселом.

Запажено је да метаболизам 5-ФУ на анаболичком путу блокира реакцију метилације деоксиуридилне киселине у тимидилну киселину, чиме се омета синтеза дезоксирибонуклеинске киселине (ДНК). Уградња 5-ФУ такође доводи до инхибиције синтезе РНК и протеина. Пошто су ДНК и РНК неопходне за деобу и раст ћелија, 5-ФУ може довести до недостатка тимидина који изазива неуравнотежен раст и смрт ћелија. Ефекти лишавања ДНК и РНК су посебно изражени у ћелијама које брже расту и брже метаболишу 5-ФУ.

Рак дебелог црева и дебелог црева:

Монотерапија капецитабином у адјувантном лечењу рака дебелог црева

Подаци из мултицентричног, рандомизованог, контролисаног клиничког испитивања фазе ИИИ код пацијената са стадијумом ИИИ (Дукес Ц) рака дебелог црева подржавају употребу капецитабина за адјувантну терапију код пацијената са раком дебелог црева (студија Кс-АЦТ, М66001). У овој студији, 1987. пацијенти су рандомизирани на лечење капецитабином (1250 мг / м2 два пута дневно током 2 недеље, након чега следи 1 недеља паузе, као тронедељни циклуси током 24 недеље) или 5-ФУ и леуковорин (распоред клинике Маио: 20 мг / м2 ИВ леуковорина затим 425 мг / м2 ИВ 5-ФУ болус, од 1. до 5. дана, сваких 28 дана током 24 недеље) .Капецитабин је био најмање еквивалентан 5-ФУ / ЛВ ИВ у преживљавању без болести у популацији по протоколу (ХР 0,92; 95% ЦИ: 0,80-1,06) преживљавање без болести и укупно преживљавање показало је ХР од 0,88 (95% ЦИ: 0,77-1,01; п = 0,068) и 0,86 (95% ЦИ: 0,74-1,01; п = 0,060). Медијан праћења у време анализе био је 6,9 година.У претходно планираној мултиваријантној Цок анализи, показана је супериорност капецитабина над болусом 5-ФУ / ЛВ. Следећи фактори су унапред дефинисани у статистичкој анализи за укључивање у модел: старост, време од операције до рандомизације, пол, основни ниво ЦЕА, почетни лимфни чворови и земља. У рандомизованој популацији показало се да је капецитабин супериорнији од 5-ФУ / ЛВ и у погледу преживљавања без болести (ХР: 0,849; 95% ЦИ: 0,739-0,997; п = 0,0212) и у погледу укупног преживљавања (ХР : 0,828; 95% ЦИ: 0,705-0,971; п = 0,0203).

Комбинована терапија у адјувантном лечењу рака дебелог црева

Подаци из мултицентричног, рандомизованог, контролисаног клиничког испитивања фазе ИИИ код пацијената са стадијумом ИИИ (Дукес Ц) раком дебелог црева подржавају употребу капецитабина у комбинацији са оксалиплатином (КСЕЛОКС) за адјувантно лечење код пацијената са раком дебелог црева (студија НО16968).У овој студији, 944 пацијената је рандомизовано на лечење капецитабином (1000 мг / м2 два пута дневно током 2 недеље, након чега је уследила пауза од 1 недеље, као тронедељни курсеви током 24 недеље) у комбинацији са оксалиплатином (130 мг / м2 интравенозном инфузијом) 2 сата првог дана сваке 3 недеље); 942 пацијента је рандомизовано на болус 5-ФУ и леуковорин. У примарној анализи за ДФС у популацији ИТТ, показало се да је КСЕЛОКС значајно супериорнији од 5-ФУ / ЛВ (ХР = 0,80, 95% ЦИ = [0,69; 0,93]; п = 0, 0045). Стопа ДФС-а била је 71% у групи КСЕЛОКС у поређењу са 67% у групи са 5-ФУ / ЛВ. Анализа извршена за секундарну крајњу тачку РФС-а подржава ове резултате са ХР од 0,78 (95% ЦИ = [0,67; 0,92]; п = 0,0024) у краку КСЕЛОКС у поређењу са краком 5-ФУ / ЛВ. КСЕЛОКС је показао тренд супериорности у погледу ОС са ХР од 0,87 (95% ЦИ = [0,72; 1,05]; п = 0,1486) што значи у 13% смањењу ризика од смрти.5-годишњи ОС био је 78% за КСЕЛОКС наспрам 74% за 5-ФУ / ЛВ. Подаци о ефикасности засновани су на средњем времену посматрања од 59 месеци за ОС и 57 месеци за ДФС. Стопа повлачења студије због нежељених догађаја била је већа у групи која је примала КСЕЛОКС (21%) него у групи са монотерапијом 5-ФУ / ЛВ (9%) у популацији ИТТ.

Монотерапија капецитабином у метастатском колоректалном карциному

Подаци из два слично дизајнирана, мултицентрична, рандомизована, контролисана клиничка испитивања фазе ИИИ (СО14695: СО14796) подржавају употребу капецитабина за прву линију лечења метастатског колоректалног карцинома.У овим студијама, 603 пацијената је рандомизовано на лечење капецитабином (1250 мг / м2 два пута дневно током 2 недеље, након чега следи једнонедељни одмор и примењује се у циклусима од 3 недеље) .604 пацијената је рандомизовано на лечење са 5-ФУ и леуковорином (режим Маио: 20 мг / м2 ив леуковорина, након чега следи 425 мг / м2 интравенски болус 5-ФУ, од 1. до 5. дана, сваких 28 дана). Истраживач) је био: 25,7% (капецитабин) наспрам 16,7% (режим Маио); п

Комбинована терапија у лечењу прве линије метастатског колоректалног карцинома

Подаци из мултицентричног, рандомизованог, контролисаног клиничког испитивања фазе ИИИ (НО16966) подржавају употребу капецитабина у комбинацији са оксалиплатином или у комбинацији са оксалиплатином и бевацизумабом за лечење прве линије метастатског колоректалног карцинома. Студија је обухватала два дела: почетна два -део руке у којем је 634 пацијента рандомизирано у два различита режима лечења, тј. КСЕЛОКС или ФОЛФОКС-4, и следећи 2к2 факторски део у којем је 1401 пацијент рандомизиран у четири различита режима лечења. плус плацебо, КСЕЛОКС плус бевацизумаб и ФОЛФОКС-4 плус бевацизумаб Видети табелу 6 за режиме лечења.

Табела 6 Режими лечења у студији НО16966 (мЦРЦ)

Лечење Почетна доза Распоред ФОЛФОКС-4 или ФОЛФОКС-4 + Бевацизумаб Оксалиплатин 85 мг / м2 и.в. 2 сата Оксалиплатин 1. дана, сваке 2 недеље Леуковорин 1. и 2. дан, сваке 2 недеље ив. 5-флуороурацил као болус / инфузија, 1. и 2. дан, сваке две недеље Леуцоворин 200 мг / м2 и.в. 2 сата 5-флуороурацил 400 мг / м2 и.в. као болус, након чега следи 600 мг / м2 и.в. 22 сата Плацебо или Бевацизумаб 5 мг / кг и.в. 30-90 мин 1. дан, пре ФОЛФОКС-4, сваке 2 недеље КСЕЛОКС или КСЕЛОКС + Бевацизумаб Оксалиплатин 130 мг / м2 и.в. 2 сата Оксалиплатин првог дана, сваке 3 недеље Орални капецитабин 2 пута дневно током 2 недеље (након чега следи недеља дана паузе) Капецитабин 1000 мг / м2 орално два пута дневно Плацебо или Бевацизумаб 7,5 мг / кг и.в. 30-90 мин 1. дан, пре КСЕЛОКС -а, сваке 3 недеље 5-флуороурацил: болус ињекција и.в. одмах након леуковорина

У укупном поређењу, показана је неинфериорност група које садрже КСЕЛОКС у односу на оне које садрже ФОЛФОКС-4 у смислу преживљавања без прогресије у подобној популацији пацијената и популацији намере за лечење (видети табелу 7). Резултати показују да је КСЕЛОКС еквивалентан ФОЛФОКС-4 у смислу укупног преживљавања (видети Табелу 7). Поређење КСЕЛОКС плус бевацизумаба и ФОЛФОКС-4 плус бевацизумаба састојало се од "унапред планиране експлоративне анализе. Када се упореде ове подгрупе за лечење, КСЕЛОКС плус бевацизумаб је био сличан ФОЛФОКС-4 плус бевацизумаб у смислу преживљавања без прогресије (однос опасности 1,01; 97,5% ЦИ: 0,84-1,22). Медијан праћења у време примарних анализа у популацији која је имала намеру да се лечи била је 1,5 година; подаци изведени након додатне године праћења такође су укључени у табелу 7 Анализа ПФС -а током лечења, међутим, није потврдила резултате анализе општих ПФС -а и ОС: однос опасности КСЕЛОКС -а према ФОЛФОКС -4 био је 1,24 са 97,5% ЦИ: 1,07 - 1,44. Иако анализе осетљивости показују да разлике у планирању режима и процени тумора време утиче на текућу ПФС анализу лечења, за то није пронађено дефинитивно објашњење резултат.

Табела 7 Кључни резултати ефикасности за анализу неинфериорности Студије НО16966

ПРИМАРНА АНАЛИЗА КСЕЛОКС / КСЕЛОКС + П / КСЕЛОКС + БВ (ППЕ *: Н = 967; ИТТ **: Н = 1017) ФОЛФОКС-4 / ФОЛФОКС-4 + П / ФОЛФОКС-4 + БВ (ОЗО *: Н = 937; ИТТ **: Н = 1017) Популација Просечно време до догађаја (дани) ХР (97,5% ЦИ) Параметар: Преживљавање без прогресије ЕПП 241 259 1,05 (0,94; 1,18) ИТТ 244 259 1,04 (0,93; 1,16) Параметар: Свеукупно преживљавање ЕПП 577 549 0,97 (0,84; 1,14) ИТТ 581 553 0,96 (0,83; 1,12) ДАЉУ ГОДИНУ СЛЕДИТЕ Популација Просечно време до догађаја (дани) ХР (97,5% ЦИ) Параметар: Преживљавање без прогресије ЕПП 242 259 1,02 (0,92; 1,14) ИТТ 244 259 1,01 (0,91; 1,12) Параметар: Свеукупно преживљавање ЕПП 600 594 1,00 (0,88; 1,13) ИТТ 602 596 0,99 (0,88; 1,12)

* ППЕ = популација прихватљивих пацијената; ** ИТТ = популација намера да се лечи.

У фази ИИИ, рандомизоване, контролисане студије (ЦАИРО), испитиван је ефекат употребе капецитабина у почетној дози од 1000 мг / м2 током 2 недеље сваке 3 недеље у комбинацији са иринотеканом за лечење прве линије. Пацијената са метастатским колоректалним рак. 820 пацијената је рандомизовано да примају секвенцијални (н = 410) или комбиновани (н = 410) третман. Секвенцијални третман се састојао од третмана прве линије капецитабином (1250 мг / м2 два пута дневно током 14 дана), друге линије иринотеканом (350 мг / м2 1. дана) и треће линије комбинацијом капецитабина. (1000 мг / мг) м2 два пута дневно током 14 дана) и оксалиплатина (130 мг / м2 1. дана). Комбиновани третман се састојао од прве линије третмана капецитабином (1000 мг / м2 два пута дневно током 14 дана) у комбинацији са иринотеканом (250 мг / м2 1. дана) ) (КСЕЛИРИ) и друга линија са капецитабином (1000 мг / м2 два пута дневно током 14 дана) плус оксалиплатин (130 мг / м2 1. дана). Дати су у интервалима од 3 недеље. У третману прве линије, средња прогресија -без преживљавања у популацији која се намерава лечити била је 5,8 месеци (95% ЦИ; 5,1 -6,2 месеца) за монотерапију капецитабином и 7,8 месеци (95% ЦИ: 7,0 -8,3 месеца; п = 0,0002) за КСЕЛИРИ. ово је било повезано са повећаном инциденцом гастроинтестиналне токсичности и неутропеније током лечења првом линијом лека КСЕЛИРИ (26% односно 11% за КСЕЛИРИ и капецитабин прве линије).

У три рандомизоване студије код пацијената са метастатским колоректалним карциномом, режим КСЕЛИРИ је упоређен са 5-ФУ + иринотеканом (ФОЛФИРИ). Режими КСЕЛИРИ укључивали су капецитабин 1000 мг / м2 два пута дневно 1. до 14. дана тронедељног циклуса у комбинацији са иринотеканом 250 мг / м2 првог дана. У већој студији (БИЦЦ-Ц), пацијенти су рандомизирани на отворену ознаку третман са ФОЛФИРИ (н = 144), болус 5-ФУ (мИФЛ) (н = 145) или КСЕЛИРИ (н = 141) и даље рандомизиран у двоструко слепи целекоксиб или плацебо. Средњи ПФС износио је 7,6 месеци за ФОЛФИРИ, 5,9 месеци за мИФЛ (п = 0,004 за поређење са ФОЛФИРИ) и 5,8 месеци за КСЕЛИРИ (п = 0,015). Средња вредност ОС била је 23,1 месец за ФОЛФИРИ, 17,6 месеци за мИФЛ (п = 0,09) и 18,9 месеци за КСЕЛИРИ (п = 0,27). Пацијенти лечени леком КСЕЛИРИ доживели су прекомерну токсичност за гастроинтестинални тракт у поређењу са онима који су лечени леком ФОЛФИРИ (48% и 14% дијареје за КСЕЛИРИ и ФОЛФИРИ).

У ЕОРТЦ студији, пацијенти су рандомизирани на отворени третман са ФОЛФИРИ (н = 41) или КСЕЛИРИ (н = 44) и даље рандомизирани у двоструко слепи целекоксиб или плацебо. Средњи ПФС и укупно преживљавање (ОС) били су нижи за КСЕЛИРИ у поређењу са ФОЛФИРИ (ПФС 5,9 наспрам 9,6 месеци и ОС 14,8 наспрам 19,9 месеци); поред тога, забележене су прекомерне стопе дијареје код пацијената који су примали КСЕЛИРИ режим (41% КСЕЛИРИ; 5,1% ФОЛФИРИ).

У студији коју је објавио Скоф ет ал., пацијенти су рандомизирани да примају ФОЛФИРИ или КСЕЛИРИ. Укупна стопа одговора била је 49% у групи КСЕЛИРИ и 48% у групи ФОЛФИРИ (п = 0,76). На крају лечења, 37% пацијената у групи КСЕЛИРИ и 26% пацијената у групи ФОЛФИРИ није имало никакве знаке болести (п = 0,56). Токсичност је била слична међу третманима, са изузетком неутропеније, која је најчешће пријављивана код пацијената лечених леком ФОЛФИРИ.

Монтагнани и др. користили су резултате из три горе поменуте студије како би обезбедили „глобалну анализу рандомизираних испитивања која упоређују терапијске режиме ФОЛФИРИ и КСЕЛИРИ у лечењу мЦРЦ -а“. Значајно смањење ризика од прогресије болести било је повезано са ФОЛФИРИ третманом (ХР 0,76; 95% ЦИ: 0,62-0,95; п

Подаци из рандомизованог клиничког испитивања (Соуглакос ет ал., 2012) поређења између ФОЛФИРИ + бевацизумаба и КСЕЛИРИ + бевацизумаба нису показала значајне разлике у погледу ПФС и ОС између третмана. Пацијенти су рандомизирани на лечење ФОЛФИРИ плус бевацизумабом (Арм А, н = 167) или КСЕЛИРИ плус бевацизумаб (Арм Б, н = 166). За руку Б, режим КСЕЛИРИ користио је капецитабин 1000 мг / м2 два пута дневно током 14 дана + иринотекан 250 мг / м2 1. дан. За лечење са ФОЛФИРИ-Бев и лечење са КСЕЛИРИ-Бев, просечно преживљавање без прогресије ( ПФС), укупно преживљавање и стопе одговора биле су следеће: 10,0 месеци и 8,9 месеци (п = 0,64); 25,7 месеци и 27,5 месеци (п = 0,55); 45,5% и 39,8% (п = 0,32). Пацијенти лечени КСЕЛИРИ + бевацизумабом пријавили су значајно већу учесталост дијареје, фебрилне неутропеније и кожних реакција на стопалима у поређењу са пацијентима леченим ФОЛФИРИ + бевацизумабом са значајно повећаним одлагањем лечења, смањењем дозе и прекидима лечења.

Подаци из фазе ИИ, мултицентричне, рандомизоване, контролисане студије (АИО КРК 0604) подржавају употребу капецитабина у почетној дози од 800 мг / м2 током 2 недеље сваке 3 недеље у комбинацији са иринотеканом и бевацизумабом за лечење. пацијенти са метастатским колоректалним карциномом.

120 пацијената је рандомизовано на модификовани режим КСЕЛИРИ са капецитабином 800 мг / м2 два пута дневно током две недеље, након чега следи 7 дана одмора), иринотеканом (200 мг / м2 као 30-минутна инфузија 1. дана сваке 3 недеље) и бевацизумабом (7,5 мг / кг инфузије 30 до 90 минута првог дана сваке 3 недеље); 127 пацијената је рандомизовано на лечење капецитабином (1000 мг / м2 два пута дневно током две недеље, након чега следи 7 дана одмора), оксалиплатином (130 мг / м2 као 2-часовна инфузија 1. дана сваке 3 недеље) и бевацизумабом (7,5 мг / кг инфузије 30 до 90 минута првог дана сваке 3 недеље). Након просечног трајања праћења за испитивану популацију од 26,2 месеца, одговори на лечење су били следећи:

Табела 8 Резултати ефикасности за студију АИО КРК

КСЕЛОКС + бевацизумаб (ИТТ: н = 127) Модификован КСЕЛИРИ + бевацизумаб (ИТТ: н = 120) Размера опасности 95% ЦИ П вредност Преживљавање без прогресије након 6 месеци ИТТ 76% 84% - 95% ЦИ 69 - 84% 77 - 90% Средње преживљавање без прогресије ИТТ 10,4 месеца 12,1 месеци 0,93 95% ЦИ 9,0 - 12,0 10,8 - 13,2 0,82 - 1,07 п = 0,30 Средњи укупни опстанак ИТТ 24,4 месеца 25,5 месеци 0,90 95% ЦИ 19,3 - 30,7 21,0 - 31,0 0,68 - 1,19 п = 0,45

Комбинована терапија у другом реду лечења метастатског колоректалног карцинома

Подаци из фазе ИИИ, мултицентричног, рандомизованог, контролисаног клиничког испитивања (НО16967) подржавају употребу капецитабина у комбинацији са оксалиплатином за другу линију лечења метастатског колоректалног карцинома.У овој студији 627 пацијената са метастатским колоректалним карциномом који су претходно били на терапији са иринотеканом у комбинацији са режимом на бази флуоропиримидина, као третман прве линије, насумично су изабрани за лечење КСЕЛОКС-ом или ФОЛФОКС-4. За режим дозирања КСЕЛОКС-а и ФОЛФОКС-4 (без додавања плацеба или бевацизумаба), видети табелу 6. Показало се да КСЕЛОКС није инфериоран у односу на ФОЛФОКС-4 у смислу преживљавања без прогресије у протоколу и намере лечења (види табелу 9.) Резултати показују да је КСЕЛОКС еквивалентан ФОЛФОКС-4 у смислу укупног преживљавања (видети табелу 9). Медијан праћења у време примарних анализа у популацији која је имала намеру да се лечи била је са 2,1 године; подаци из анализа извршених након додатних 6 месеци праћења такође су укључени у табелу 9.

Табела 9 Кључни резултати ефикасности за анализу неинфериорности студије НО16967

ПРИМАРНА АНАЛИЗА КСЕЛОКС (ППП *: Н = 251; ИТТ **: Н = 313) ФОЛФОКС-4 (ППП *: Н = 252; ИТТ **: Н = 314) Популација Просечно време до догађаја (дани) ХР (95% ЦИ) Параметар: Преживљавање без прогресије ППП 154 168 1,03 (0,87; 1,24) ИТТ 144 146 0,97 (0,83; 1,14) Параметар: Свеукупно преживљавање ППП 388 401 1,07 (0,88; 1,31) ИТТ 363 382 1,03 (0,87; 1,23) ДОДАТНИХ 6 МЕСЕЦИ СЛЕДЕЋЕГ Популација Просечно време до догађаја (дани) ХР (95% ЦИ) Параметар: Преживљавање без прогресије ППП 154 166 1,04 (0,87; 1,24) ИТТ 143 146 0,97 (0,83; 1,14) Параметар: Свеукупно преживљавање ППП 393 402 1,05 (0,88; 1,27) ИТТ 363 382 1,02 (0,86; 1,21)

* ППП = популација по протоколу; ** ИТТ = популација која се лечи.

Узнапредовали рак желуца:

Подаци из мултицентричног, рандомизованог, контролисаног клиничког испитивања фазе ИИИ код пацијената са узнапредовалим раком желуца подржавају употребу капецитабина у првој линији лечења узнапредовалог карцинома желуца (МЛ17032). У овој студији, 160 пацијената је рандомизовано. Лечење капецитабином ( 1000 мг / м2 два пута дневно током 2 недеље, након чега следи 7 дана одмора) и цисплатина (80 мг / м2 као 2-часовна инфузија сваке 3 недеље). Укупно 156 пацијената је рандомизовано на лечење са 5-ФУ (800 мг / м2 дневно, као континуирана инфузија од 1. до 5. дана сваке 3 недеље) и цисплатин (80 мг / м2 као 2-часовна инфузија 1. дана сваке 3 недеље) .Капецитабин у комбинацији са цисплатином показао је не инфериорност до 5-ФУ у комбинацији са цисплатином у смислу преживљавања без прогресије у анализи по протоколу (ХР 0,81; 95% ЦИ: 0,63-1,04). Средње преживљавање без прогресије било је 5,6 месеци (капецитабин + цисплатин) у поређењу са 5,0 месеци (5-ФУ + цисплатин). Однос опасности за трајање преживљавања (укупно преживљавање) био је сличан омјеру опасности за преживљавање без прогресије (ХР 0,85; 95% ЦИ: 0,64 - 1,13). Просечно трајање преживљавања је 10,5 месеци (капецитабин + цисплатин) у поређењу са 9,3 месеца (5-ФУ + цисплатин).

Подаци из мултицентричног, рандомизованог клиничког испитивања фазе ИИИ који упоређују капецитабин са 5-ФУ и оксалиплатин и цисплатин код пацијената са узнапредовалим раком желуца подржавају употребу капецитабина у првој линији лечења узнапредовалог рака желуца (РЕАЛ-2) У студији је 1002 пацијената рандомизирано са 2к2 факторским дизајном у једну од следећа 4 крака:

-ЕЦФ: епирубицин (50 мг / м2 као болус 1. дана сваке 3 недеље), цисплатин (60 мг / м2 као 2-часовна инфузија 1. дана сваке 3 недеље) и 5-ФУ (200 мг / м2 дневно) док се инфузија наставља преко централног катетера).

- ЕЦКС: епирубицин (50 мг / м2 као болус 1. дана сваке 3 недеље), цисплатин (60 мг / м2 као 2-часовна инфузија 1. дана сваке 3 недеље) и капецитабин (625 мг / м2 два пута дневно као третман) континуирано).

-ЕОФ: епирубицин (50 мг / м2 као болус 1. дана сваке 3 недеље), оксалиплатин (130 мг / м2 као 2-часовна инфузија 1. дана сваке 3 недеље) и 5-ФУ (200 мг / м2 дневно) док се инфузија наставља преко централног катетера).

- ЕОКС: епирубицин (50 мг / м2 као болус 1. дана сваке 3 недеље), оксалиплатин (130 мг / м2 као 2-часовна инфузија 1. дана сваке 3 недеље) и капецитабин (625 мг / м2 два пута дневно као третман) континуирано).

Примарне анализе ефикасности у популацији по протоколу показале су не инфериорност у укупном преживљавању за режиме који садрже капецитабин у поређењу са режимима на бази 5-ФУ (ХР 0,86; 95% ЦИ: 0,8-0,0, 99) и за поређења са режимима који садрже оксалиплатин на режиме засноване на цисплатину (ХР 0,92; 95% ЦИ: 0,80 - 1,1). Просечно укупно преживљавање је 10,9 месеци у режимима на бази капецитабина и 9,6 месеци у онима који садрже 5-ФУ. Просечно укупно преживљавање је 10,0 месеци у режимима на бази цисплатина и 10,4 месеца у режимима на бази оксалиплатина.

Капецитабин се такође користио у комбинацији са оксалиплатином у лечењу узнапредовалог рака желуца. Студије са монотерапијом капецитабином указују да капецитабин показује активност код узнапредовалог рака желуца.

Напредни рак желуца, дебелог црева и колоректалног карцинома: мета-анализа

Мета-анализа шест клиничких студија (студије СО14695, СО14796, М66001, НО16966, НО16967, М17032) подржава употребу капецитабина као замене само за 5-ФУ и у комбинованом лечењу рака гастроинтестиналног тракта. Обједињена анализа обухвата 3097 пацијената лечени режимима који садрже капецитабин и 3074 пацијената леченим режимима који садрже 5-ФУ. Просечно укупно преживљавање износило је 703 дана (95% ЦИ: 671; 745) код пацијената лечених режимима који садрже капецитабин и 683 дана (95% ЦИ: 646; 715) код оних који су лечени режимима који садрже 5-ФУ. Однос опасности за укупно преживљавање био је 0,94 (95% ЦИ: 0,89; 1,00, п = 0,0489), што указује на то да режими који садрже капецитабин нису инфериорни у односу на оне који садрже 5- ФУ.

Карцином дојке

Комбинована терапија са капецитабином и доцетакселом код локално узнапредовалог или метастатског рака дојке

Подаци из мултицентричног, рандомизованог, контролисаног клиничког испитивања фазе ИИИ подржавају употребу капецитабина у комбинацији са доцетакселом за лечење пацијената са локално узнапредовалим или метастатским раком дојке након неуспеха цитотоксичне хемотерапије која је укључивала „антрациклин. У овој студији, 255 пацијената је рандомизовано на лечење капецитабином (1250 мг / м2 два пута дневно током 2 недеље, након чега следи једнонедељни период одмора и доцетаксел 75 мг / м2 у облику једночасовне интравенске инфузије сваке 3 недеље). 256 пацијената је рандомизовано на лечење само са доцетакселом (100 мг / м2 у облику једночасовне интравенске инфузије сваке 3 недеље). Опстанак је био бољи у групи која је примала капецитабин + доцетаксел (п = 0,0126). Просечно преживљавање је 442 дана (капецитабин + доцетаксел) у поређењу са 352 дана (само доцетаксел). Укупне објективне стопе одговора у целој рандомизованој популацији (процена истраживача) биле су: 41,6% (капецитабин + доцетаксел) наспрам 29,7% (само доцетаксел); п = 0,0058. Време до прогресије болести било је супериорније у групи која је примала капецитабин + доцетаксел ( п

Монотерапија капецитабином након неуспеха таксана и хемотерапије која садржи антрациклине и где терапија антрациклином није индикована

Подаци из два мултицентрична клиничког испитивања фазе ИИ подржавају употребу монотерапије капецитабином за лечење пацијената који напредују након неуспеха хемотерапије која је укључивала таксане и антрациклин, или за које није назначена додатна терапија. Антрациклини. У овим студијама укупно од 236 пацијената лечено је капецитабином (1250 мг / м2 два пута дневно током 2 недеље, након чега је уследио недељни одмор). Укупне објективне стопе одговора (процена истраживача) биле су 20 % (прва студија) и 25 % (друга студија) Просечно време до прогресија је била 93 и 98 дана. Медијан преживљавања био је 384 и 373 дана.

Све назнаке:

Мета-анализа 14 клиничких испитивања са подацима о више од 4.700 пацијената лечених само капецитабином или у комбинацији са различитим режимима хемотерапије у више индикација (рак дебелог црева, колоректални, желудац и рак дојке) показала је да је укупно преживљавање дуже код пацијената који су примали капецитабин. развио синдром шака-стопало него код пацијената који нису: медијан укупног преживљавања 1100 дана (95% ЦИ: 1007, 1200) наспрам 691 дан (95% ЦИ: 638; 754) са односом опасности од 0,61 (95% ЦИ: 0,56 , 0,66).

Педијатријска популација:

Европска агенција за лекове одустала је од обавезе спровођења студија са Кселодом у свим подразредима педијатријске популације код аденокарцинома дебелог црева и ректума, аденокарцинома желуца и рака дојке (видети одељак 4.2 за информације о „педијатријској употреби“).

05.2 Фармакокинетичка својства

Фармакокинетика капецитабина је процењивана у распону доза од 502-3514 мг / м2 / дан. Параметри капецитабина, 5 "-деокси-5-флуороцитидина (5" -ДФЦР) и 5 ​​"-деокси-5-флуороуридина (5" ДФУР) измерени су 1. и 14. дана. АУЦ 5-ФУ 14. дана био је 30-35% већи. Смањење дозе капецитабина смањује системску изложеност 5-ФУ на пропорционалнији начин дози због нелинеарне фармакокинетике активног метаболита..

Апсорпција

Након оралне примене, капецитабин се потпуно и брзо апсорбује; касније се потпуно претвара у метаболите 5 "-ДФЦР и 5" -ДФУР. Давање храном смањује брзину апсорпције капецитабина, али само узрокује мањи ефекат на АУЦ од 5 "-ДФУР и АУЦ следећег метаболита 5-ФУ. У дози од 1250 мг / м2 14. дана, примењеног после оброка, максималне концентрације у плазми (Цмак у мцг / мл) капецитабина, 5 "-ДФЦР, 5" -ДФУР, 5 -ФУ и ФБАЛ биле су респективно 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 и 5,46. Време за постизање максималних концентрација у плазми (Тмак у сатима) износила је 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 и 3,34 .. Вредности АУЦ0- ∞ у мцг • х / мл биле су 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 и 36,3.

Дистрибуција

Спроведена су испитивања људске плазме ин витро су показали да су капецитабин, 5 "ДФЦР, 5" -ДФУР и 5 -ФУ везани за протеине, углавном албумине, у процентима од 54%, 10%, 62% и 10% респективно.

Биотрансформација

Капецитабин се прво метаболише хепатичном карбоксилестеразом у 5 "-ДФЦР, који се затим претвара у 5" -ДФУР помоћу цитидин деаминазе, углавном лоциране у ткивима јетре и тумора. Затим следи "даља каталитичка активација 5" -ДФУР тимидин фосфорилазом (ТхиПасе). Ензими укључени у каталитичку активацију присутни су у туморским ткивима, али и у здравим ткивима, иако генерално у мањим количинама.Секвенцијална ензимска биотрансформација капецитабина у 5-ФУ доводи до веће концентрације у неопластичним ткивима. Код колоректалног карцинома чини се да је 5-ФУ генерација углавном локализована у туморским стромалним ћелијама. Након оралне примене капецитабина код пацијената са колоректалним карциномом, однос концентрације 5-ФУ у колоректалном карциному и суседним ткивима био је 3,2 (у распону од 0,9 до 8,0). Однос концентрације 5-ФУ у тумору према плазми био је 21,4 (у распону од 3,9 до 59,9, н = 8), док је однос у здравом ткиву према плазми био 8,9 (са варијацијама од 3,0 до 25,8, н = 8). Активност тимидин фосфорилазе је мерена и утврђено је да је 4 пута већа у примарном колоректалном карциному од пријављених вредности у суседном нормалном ткиву.На основу имунохистохемијских студија, чини се да је тимидин фосфорилаза углавном локализована у туморским стромалним ћелијама.

5-ФУ се затим катаболизира ензимом дихидропиримидин дехидрогеназом (ДПД) у дихидро-5-флуороурацил (ФУХ2) који је много мање токсичан. Дихидропиримидаза делује на пиримидински прстен да би добила 5-флуоро-уреидопропионску киселину (ФУПА) Коначно, б -уреидо-пропионаза трансформише ФУПА у а-флуоро-б-аланин (ФБАЛ) који се елиминише урином Активност дихидропиримидин дехидрогеназе (ДПД) је критични ограничавајући фактор. Недостатак ДПД -а може изазвати „повећану токсичност капецитабина (видети одељке 4.3 и 4.4).

Елиминација

Полувреме елиминације (т½ у сатима) капецитабина, 5 "-ДФЦР, 5" -ДФУР, 5 -ФУ и ФБАЛ било је 0,85 -1,11 -0,66 -0,76 односно 3, 23. Капецитабин и његови метаболити се примарно елиминишу у урину; 95,5% примењене дозе капецитабина се излучило у урину.Излучивање изметом је минимално (2,6%). Главни метаболит који се излучује урином је ФБЛА, који чини 57% примењене дозе. Приближно 3% примењене дозе се излучује урином у непромењеном облику.

Терапија удруживања

Студије прве фазе које су процењивале ефекте капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела и обрнуто показале су да нема утицаја капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Цмак и АУЦ) и да нема ефекта доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетика 5 "-ДФУР.

Фармакокинетика у одређеној популацији пацијената

Фармакокинетичка анализа популације је спроведена након третмана капецитабином који се примењује у дози од 1250 мг / м2 два пута дневно код 505 пацијената са колоректалним карциномом. Пол, присуство или одсуство метастаза у јетри на почетку, Карнофски учинак, укупни билирубин, серумски албумин, АСАТ и АЛАТ нису статистички значајно утицали на фармакокинетику 5 "-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пацијенти са оштећеном функцијом јетре због метастаза у јетри: Фармакокинетичка студија показала је да се биорасположивост капецитабина и изложеност 5-ФУ може повећати код пацијената са раком са благим до умереним оштећењем јетре због метастаза у јетри у поређењу са пацијентима без оштећења јетре. Доступност фармакокинетичких података код пацијената са тешким оштећењем јетре .

Пацијенти са оштећеном функцијом бубрегаНа основу резултата фармакокинетичке студије спроведене код пацијената са раком са благим до тешким оштећењем бубрега, нема доказа да клиренс креатинина утиче на фармакокинетику матичног лека и 5-ФУ. Утврђено је да клиренс креатинина утиче на "системску изложеност 5" -ДФУР (повећање АУЦ за 35%када се клиренс креатинина смањи за 50%) и ФБАЛ (повећање АУЦ за 114%када се клиренс креатинина смањи за 50%). 50%). ФБАЛ је метаболит без антипролиферативне активности.

Старији грађани: На основу популационих фармакокинетичких анализа спроведених на пацијентима различите старости (од 27 до 86 година) и од којих је 234 (46%) пацијената било 65 или више година, старост не утиче на фармакокинетику 5 "-ДФУР и 5 -ФУ . АУЦ ФБАЛ -а се повећавао са годинама (повећање старости од 20% доводи до повећања АУЦ -а ФБАЛ -а за 15%). Ово повећање је вероватно последица промене бубрежне функције.

Етнички факториНакон оралне примене капецитабина 825 мг / м2 два пута дневно током 14 дана, јапански пацијенти (н = 18) су имали приближно 36% нижу Цмак и 24% нижу АУЦ за капецитабин у поређењу са белцима (н = 22). Јапански пацијенти су такође имали приближно 25% нижу Цмак и 34% нижу АУЦ за ФБАЛ него белци. Клиничка важност ових разлика није позната. Није било значајних разлика у изложености другим метаболитима (5 "ДФЦР, 5" ДФУР и 5-ФУ).

05.3 Предклинички подаци о безбедности

У студијама токсичности при поновљеним дозама, свакодневна орална примена капецитабина на мајмуне и мишеве циномолгус изазвала је гастроинтестиналне, хематопоетске и лимфне токсичне ефекте типичне за флуоропиримидине. Ове токсичности су биле реверзибилне. Уочена је токсичност коже, коју карактеришу дегенеративне / регресивне промене, услед капецитабина. Капецитабин није показао доказе о токсичности за јетру и ЦНС. Кардиоваскуларна токсичност (нпр. Продужење ПР интервала и КТ интервала) идентификована је код мајмуна циномолгус након интравенозне примене (100 мг / кг), али не и након поновљеног дозирања (1379 мг / м2 / дан).) Орално.

Двогодишња студија о карциногености мишева није дала доказе о канцерогености због капецитабина.

У стандардним студијама плодности, женке мишева које су узимале капецитабин показале су поремећаје плодности; овај ефекат је међутим био реверзибилан након периода суспензије лека. Осим тога, током 13-недељне студије откривене су атрофичне и дегенеративне промене у репродуктивним органима мужјака мишева; међутим, ови ефекти су били реверзибилни након периода одвикавања од лека (видети одељак 4.6).

Студије ембриотоксичности и тератогености на мишевима показале су дозно зависно повећање ресорпције фетуса и тератогености. Код мајмуна, абортуси и ембрионална смртност су примећени при високим дозама, али није било доказа о тератогености.

Капецитабин није био мутаген ин витро за бактерије (Амес тест) или за ћелије сисара (тест мутације гена кинеског хрчка В79 / ХПРТ). Међутим, као и други аналози нуклеозида (тј. 5-ФУ), капецитабин је био кластоген у људским лимфоцитима (ин витро) и показала позитиван тренд у тесту (ин виво) микронуклеуса у коштаној сржи миша.

06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ

06.1 Помоћне супстанце

Језгро таблета:

безводна лактоза,

натријум кроскармелоза,

хипромелоза,

микрокристална целулоза,

магнезијум стеарат.

Облога таблета:

хипромелоза,

титанијум диоксид (Е171),

жути и црвени оксид гвожђа (Е172),

талк.

06.2 Некомпатибилност

Није битно.

06.3 Период важења

3 године.

06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу

Не чувати на температури изнад 30 ° Ц.

06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања

Природа: ПВЦ / ПВДЦ блистер.

Садржај: 60 филм таблета (6 блистера са 10 таблета).

06.6 Упутства за употребу и руковање

Нема посебних упутстава.

07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ

Роцхе Регистратион Лимитед

6 Фалцон Ваи

Схире Парк

Велвин Гарден Цити

АЛ7 1ТВ

УК

08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ

ЕУ/1/00/163/001

035219017

09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА

Датум прве ауторизације: 2. фебруар 2001

Датум последње обнове: 2. фебруар 2006

10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА

Септембра 2015

11.0 ЗА РАДИО -ЛИЈЕКОВЕ, ПОТПУНИ ПОДАЦИ О ДОСИМЕТРИЈИ ИНТЕРНОГ ЗРАЧЕЊА

12.0 ЗА РАДИО -ЛИЈЕКОВЕ, ДОДАТНА ДЕТАЉНА УПУТСТВА О ПРИМЕРНОЈ ПРИПРЕМИ И КОНТРОЛИ КВАЛИТЕТА