Активни састојци: Цлопидогрел
ЦЛОПИДОГРЕЛ ДОЦ Генерици 75 мг филмом обложене таблете
Зашто се користи клопидогрел - генерички лек? За шта је то?
Клопидогрел садржи клопидогрел и припада групи лекова који се зову антитромбоцитни агенси. Тромбоцити су микроскопски елементи крви који се згрушавају током згрушавања крви. Спречавањем овог накупљања, лекови против тромбоцита смањују могућност стварања крвних угрушака (феномен који се назива тромбоза).
Одрасли узимају клопидогрел да спрече стварање крвних угрушака (тромба) у отврднутим крвним судовима (артеријама), процес познат као атеротромбоза, који може изазвати атеротромботичне догађаје (попут можданог удара, срчаног удара или смрти).
Клопидогрел вам је прописан како бисте спречили настанак крвних угрушака и смањили ризик од ових озбиљних догађаја јер:
- имате стање познато као отврднуће артерија (које се такође назива атеросклероза), нпр
- сте раније имали срчани удар, мождани удар или стање познато као болест периферних артерија, или
- сте раније патили од јаког бола у грудима познатог као „нестабилна ангина пекторис“ или „инфаркт миокарда“ (срчани удар). Да би лечио ово стање, ваш лекар је можда поставио стент у вашу блокирану или сужену артерију како би обновио проток крви. Ваш лекар је можда такође прописао ацетилсалицилну киселину (супстанцу која се налази у многим лековима који се користе за ублажавање болова и смањење температуре, нпр. спречавање згрушавања крви);
- имате неправилан рад срца, стање које се назива „атријална фибрилација“ и не можете узимати лекове познате као „орални антикоагуланси“ (антагонисти витамина К) који спречавају стварање нових и постојећих крвних угрушака. Речено вам је да су „орални антикоагуланси“ ефикаснији од ацетилсалицилне киселине или комбиноване употребе ЦЛОПИДОГРЕЛ ДОЦ Генерици и ацетилсалицилне киселине у лечењу овог стања. Ако не можете да узимате „оралне антикоагуланте“ и немате повећан ризик од крварења, ваш лекар је можда прописао клопидогрел плус ацетилсалицилну киселину.
Контраиндикације Када се Цлопидогрел не сме користити - Генерички лек
Немојте узимати ЦЛОПИДОГРЕЛ ДОЦ Генерици:
- ако сте алергични на клопидогрел или било који други састојак овог лека (наведен у одељку 6);
- ако имате активно крварење, као што је „чир на желуцу или крварење у делу мозга;
- ако имате тешку болест јетре. Ако мислите да се било шта од наведеног односи на вас, или ако уопште сумњате, посаветујте се са лекаром пре употребе Цлопидогрела.
Мере опреза при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Цлопидогрел - генерички лек
Ако се догоди било која од доле наведених ситуација, разговарајте са својим лекаром пре него што узмете Цлопидогрел:
- ако имате ризик од крварења, као што су:
- здравствено стање које вас доводи у опасност од унутрашњег крварења (као што је „чир на желуцу)
- поремећај крви због којег сте склони унутрашњем крварењу (крварење унутар било ког ткива, органа или зглоба у вашем телу)
- недавна озбиљна повреда - недавна операција (укључујући стоматолошку хирургију)
- операција (укључујући стоматолошку хирургију) заказана за наредних 7 дана
- ако сте имали угрушак у „артерији мозга (исхемијски мождани удар) који се догодио у последњих 7 дана
- ако имате болест бубрега или јетре
- ако сте икада имали алергију или реакцију на било који лек који се користи за лечење ваше болести.
Интеракције Који лекови или храна могу променити дејство клопидогрела - генеричког лека
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли узети било које друге лекове, чак и оне који се набављају без рецепта.
Неки лекови могу утицати на употребу клопидогрела или обрнуто.
Посебно морате рећи свом лекару ако узимате:
- орални антикоагуланти, лекови за смањење згрушавања крви,
- нестероидни антиинфламаторни лек, који се опћенито користи за лијечење болних и / или упалних стања мишића или зглобова,
- хепарин или било који други ињекциони лек који се користи за смањење згрушавања крви,
- омепразол, есомепразол или циметидин, лекови који се користе за лечење стомачних тегоба,
- флуконазол, вориконазол, ципрофлоксацин или левомицетин, лекови који се користе за лечење бактеријских или гљивичних инфекција,
- селективни инхибитор поновног преузимања серотонина (укључујући, али без ограничења, флуоксетин или флувоксамин), лекове који се обично користе за лечење депресије,
- моклобемид, лек који се користи за лечење депресије,
- карбамазепин или окскарбазепин, лекови који се користе за лечење неких облика епилепсије,
- тиклопидин, друга средства против тромбоцита.
Ако сте имали јаке болове у грудима (нестабилна ангина пекторис или срчани удар), можда вам је прописан клопидогрел у комбинацији са ацетилсалицилном киселином, супстанцом која се налази у многим лековима за ублажавање болова и смањење температуре. Повремена употреба ацетилсалицилне киселине (не више од 1.000 мг у 24 сата) генерално не би требало да изазове проблеме, али о продуженој употреби у другим околностима треба разговарати са лекаром.
ЦЛОПИДОГРЕЛ ДОЦ Генерици уз храну и пиће
Клопидогрел се може узимати са или без хране.
Упозорења Важно је знати да:
Док узимате Цлопидогрел:
- Требате рећи свом лекару ако требате на операцију (укључујући стоматолошку операцију).
- Одмах обавестите свог лекара ако развијете здравствено стање (познато и као тромботична тромбоцитопенична пурпура или ПТТ) које укључује грозницу и модрице испод коже које се појављују као црвене тачке, са или без изузетног екстремног умора, збуњености, жутило коже или очију (жутица) (видети одељак 4 "Могући нежељени ефекти").
- Ако се порежете или повредите, може проћи дуже него обично да би крварење престало. То је због начина на који лек делује јер спречава стварање крвних угрушака. За мање посјекотине и озљеде, попут резања или бријања, то обично не представља проблем. Међутим, ако сте забринути због крварења, одмах се обратите лекару (погледајте одељак 4 „Могућа нежељена дејства“).
- Ваш лекар може одредити крвне претраге. Деца и адолесценти Немојте давати овај лек деци јер није ефикасан.
Трудноћа и дојење
Боље је не узимати овај лек током трудноће.
Ако сте трудни или дојите, мислите да сте трудни или планирате трудноћу, питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете овај лек. Ако затрудните док узимате Цлопидогрел, одмах се обратите лекару, јер се препоручује да не узимате Цлопидогрел током трудноће.
Не бисте требали дојити док узимате овај лек.
Ако дојите или планирате дојење, посаветујте се са лекаром пре него што узмете овај лек.
Вожња и управљање машинама
Није вероватно да ће Цлопидогрел утицати на способност управљања возилима и рада на машинама.
ЦЛОПИДОГРЕЛ ДОЦ Генерици садржи лактозу
Ако вам је лекар рекао да не подносите неке шећере, обратите се свом лекару пре него што узмете овај лек.
Доза, начин и време примене Како се користи клопидогрел - генерички лек: дозирање
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао ваш лекар или фармацеут. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Ако сте имали јаке болове у грудима (нестабилна ангина пекторис или срчани удар), лекар ће вам можда дати 300 мг клопидогрела (4 таблете од 75 мг) једном на почетку лечења. Након тога, препоручена доза је једна таблета. Од 75 мг Клопидогрел ДОЦ Генерици дневно, узимати орално са или без хране, а сваки дан у исто време.
Клопидогрел треба узимати онолико колико лекар сматра да је потребно.
Ако сте заборавили да узмете лек Цлопидогрел
Ако сте заборавили узети дозу, али запамтите у року од 12 сати од уобичајеног времена, одмах узмите једну таблету, а затим узмите сљедећу у уобичајено вријеме.
Ако је прошло више од 12 сати, једноставно узмите нормалну дозу у уобичајено време. Немојте узимати двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену таблету.
Ако престанете да узимате Цлопидогрел:
Не прекидајте лечење осим ако вам то не каже лекар. Пре него што га прекинете, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превелику дозу клопидогрела - генеричког лека
Ако сте узели више лека Цлопидогрел него што је требало
Обратите се свом лекару или хитној помоћи најближе болнице због ризика од повећаног крварења.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти клопидогрела - генеричког лека
Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Одмах се обратите лекару ако:
- грозница, знаци инфекције или тешка слабост. Ови ефекти могу бити последица ретког смањења неких крвних зрнаца
- знаци проблема са јетром, као што је жутило коже и / или очију (жутица), са или без крварења које се појављује под кожом као црвене тачке, и / или конфузија (погледајте одељак 2 "Упозорења и мере предострожности")
- отицање у устима или кожни поремећаји попут осипа, свраба, стварања пликова на кожи. То могу бити знаци алергијске реакције.
Најчешћи нежељени ефекат пријављен са клопидогрелом је крварење.
Крварење се може манифестовати као крварење у желуцу или цревима, модрице, модрице (необично крварење или модрице испод коже), крварење из носа, крв у урину. У неколико случајева, крварење у оку, интракранијално, плућа и зглобови.
Ако доживите продужено крварење док узимате клопидогрел
Ако се порежете или повредите, може проћи дуже него обично да би крварење престало. То је због начина на који лек делује јер спречава стварање крвних угрушака. За мање посјекотине и озљеде, попут резања или бријања, то обично не представља проблем. Међутим, ако сте забринути због крварења, одмах се обратите лекару (погледајте одељак 2 „Упозорења и мере предострожности“).
Остали нежељени ефекти укључују:
Уобичајени нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 особа): пролив, бол у стомаку, лоше варење или жгаравица.
Мање чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 100 особа): Главобоља, чир на желуцу, повраћање, мучнина, констипација, вишак гасова у желуцу или цревима, осип, свраб, вртоглавица, пецкање и укоченост.
Ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 1000 пацијената): Вртоглавица.
Веома ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10.000 људи): жутица; јак бол у стомаку са или без болова у леђима; грозница, отежано дисање понекад повезано са кашљем; генерализоване алергијске реакције (на пример, општи осећај топлоте са изненадном општом слабошћу до несвестице); оток у устима; пликови на кожи; кожна алергија; бол у устима (стоматитис); смањење крвног притиска; забуна; халуцинације; бол у зглобовима; бол у мишићима; промене у укусу хране.
Осим тога, ваш лекар је можда открио промене у тестовима крви и урина.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству.
Такође можете пријавити нежељене ефекте директно путем националног система за пријављивање на хттп://ввв.агензиафармацо.гов.ит/ит/респонсабили.Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока ваљаности наведеног на кутији и блистеру иза „Рок употребе“.
Погледајте услове складиштења који су наведени на спољном паковању. Ако се Цлопидогрел испоручује у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ / алуминијумским блистерима, чувати на температури испод 25 ° Ц.
Ако се Цлопидогрел испоручује у алуминијумским / алуминијумским блистерима, лек не захтева посебне услове складиштења.
Немојте користити овај лек ако приметите видљиве знаке погоршања.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Отхер_информатион "> Остале информације
Шта Цлопидогрел ДОЦ Генерици садржи
Активни састојак је клопидогрел. Свака филмом обложена таблета садржи 75 мг клопидогрела.
Остали састојци су (видети одељак 2 "ЦЛОПИДОГРЕЛ ДОЦ Генерици садржи лактозу"): микрокристална целулоза, манитол, хидроксипропилцелулоза, кросповидон (тип А), монохидрат лимунске киселине, макрогол 6000, стеаринска киселина, талк у језгри таблете и хипромелоза (Е464) , лактоза монохидрат, црвени гвожђе оксид (Е 172), триацетин (Е1518), титанијум диоксид (Е 171) у омоту таблете.
Како Цлопидогрел изгледа и садржај паковања
Клопидогрел филмом обложене таблете су ружичасте, округле, биконвексне. ЦЛОПИДОГРЕЛ ДОЦ Генерици се испоручује у картонским кутијама које садрже 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 филм таблета у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ / алуминијумским блистерима или блистерима од ПА / Ал / ПВЦ фолије. алуминијум / алуминијум).
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
Дозирање
• Одрасла и старија популација
Клопидогрел се даје као појединачна дневна доза од 75 мг.
Код пацијената са акутним коронарним синдромом:
• акутни коронарни синдром без повишења СТ сегмента (нестабилна ангина пекторис или инфаркт миокарда без К таласа): Лечење клопидогрелом треба започети са једнократном учитавајућом дозом од 300 мг, а затим наставити са 75 мг једном дневно (у комбинацији са 75 мг ацетилсалицилне киселине (АСА)) -325 мг дневно). Пошто су веће дозе АСА повезане са већим ризиком од крварења, препоручује се да доза АСА не пређе 100 мг. Оптимално трајање лечења није званично утврђено. Подршка подацима из клиничких испитивања користи се до 12 месеци, а максимална корист је примећена након 3 месеца (видети одељак 5.1).
• Акутни инфаркт миокарда са повишењем СТ сегмента: клопидогрел треба примењивати као једну дневну дозу од 75 мг, почевши од 300 мг пуне дозе у комбинацији са АСА, са или без тромболитика. Код пацијената старијих од 75 година, клопидогрел треба започети без оптерећујуће дозе. Комбиновану терапију треба започети што је пре могуће након појаве симптома и наставити је најмање 4 недеље. Предности комбиновања клопидогрела са АСА после четири недеље нису проучаване у овом окружењу (видети одељак 5.1).
Код пацијената са атријалном фибрилацијом, клопидогрел се може применити као појединачна дневна доза од 75 мг. Третман са АСА (75-100 мг дневно) треба започети и наставити у комбинацији са клопидогрелом (видети одељак 5.1).
Ако се доза пропусти:
• у року од 12 сати од планираног уноса: пацијент треба одмах да узме дозу и узме следећу дозу у уобичајено време.
• ако је прошло више од 12 сати: пацијент треба да узме следећу дозу у уобичајено време и не би требало да узме двоструку дозу.
• Педијатријска популација
Клопидогрел се не сме користити код деце због забринутости у погледу ефикасности (видети одељак 5.1).
• Оштећење бубрега
Терапијско искуство код пацијената са оштећењем бубрега је ограничено (видети одељак 4.4).
• Оштећење јетре
Терапијско искуство код пацијената са умереном дисфункцијом јетре који могу имати хеморагичну дијатезу је ограничено (видети одељак 4.4).
Начин примене
Орална употреба
Таблета се може узети са или без оброка.
04.3 Контраиндикације -
• Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
• Тешко оштећење јетре.
• У току је патолошко крварење, нпр. у присуству пептичког улкуса или интракранијалног крварења.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби -
Крварење и хематолошке патологије
Због ризика од крварења и хематолошких нуспојава, потребно је одмах размотрити комплетну крвну слику и / или друге одговарајуће тестове кад год се током лијечења јаве клинички симптоми који указују на крварење (видјети дио 4.8) Као и код других антитромбоцитних лијекова, клопидогрел треба употребљавати са опрезом код пацијената који могу бити у ризику од повећаног крварења након трауме, операције или других патолошких стања и код пацијената који се лече АСА, хепарином, инхибиторима гликопротеина. ИИб / ИИИа или нестероидним антиинфламаторним лековима (НСАИД) укључујући ЦОКС -2 инхибитора или селективне инхибиторе поновног преузимања серотонина (ССРИ). Пацијенте треба пажљиво пратити због било каквих знакова крварења, укључујући окултно крварење, посебно током првих неколико недеља лечења и / или након срчаних захвата инвазивне или хируршке интервенције. Не препоручује се истовремена примена клопидогрела и оралних антикоагуланса јер може довести до повећаног интензитета крварења (видети одељак 4.5).
Ако пацијент треба да се подвргне изборној операцији за коју активност тромбоцита привремено није препоручљива, употребу клопидогрела треба прекинути 7 дана пре операције. Пре било какве операције и пре узимања нове. Лекови Пацијенти треба да обавесте свог лекара и стоматолога да су лечи се клопидогрелом. Клопидогрел продужава време крварења и треба га користити опрезно код пацијената са лезијама склоним крварењу (нарочито гастроинтестиналним и интраокуларним).
Пацијенте треба упозорити да би употреба клопидогрела (самостално или у комбинацији са АСА) могла продужити свако крварење и да би требали обавијестити свог љекара о сваком абнормалном крварењу (локацији или трајању) до којег може доћи.
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ПТТ)
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) врло ретко је пријављена након употребе клопидогрела, понекад и након кратког излагања. То карактерише тромбоцитопенија и микроангиопатска хемолитичка анемија повезана са или са неуролошким проблемима, бубрежном дисфункцијом или грозницом.
ТТП је потенцијално фатално стање које захтева хитно лечење укључујући плазмаферезу.
Стечена хемофилија
Пријављена је стечена хемофилија након употребе клопидогрела. У случају продуженог активираног продуженог делимичног тромбопластинског времена (аПТТ) са или без текућег крварења, треба размотрити стечену хемофилију. Пацијенте са потврђеном дијагнозом стечене хемофилије треба лечити и лечити специјалисти. Третман клопидогрелом треба прекинути.
Недавни исхемијски мождани удар
Због недостатка података, клопидогрел се не може препоручити током првих 7 дана након акутног исхемијског можданог удара.
Цитокром П450 2Ц19 (ЦИП2Ц19)
Фармакогенетика: Када се клопидогрел примењује у препорученој дози код пацијената са слабим метаболизаторима ЦИП2Ц19, формирање активног метаболита клопидогрела је смањено, а ефекат на функцију тромбоцита је мали. Доступни су тестови за идентификацију пацијентовог генотипа ЦИП2Ц19.
Пошто се клопидогрел делимично претвара у свој активни метаболит помоћу ЦИП2Ц19, очекује се да ће употреба лекова који инхибирају активност овог ензима довести до смањења фармаколошких нивоа активног метаболита клопидогрела. Клинички значај ове интеракције је неизвестан. Из предострожности, истовремену употребу јаких или умерених инхибитора ЦИП2Ц19 треба обесхрабрити (видети одељак 4.5 за листу инхибитора ЦИП2Ц19; видети такође одељак 5.2).
Укрштене реакције између тиенопиридина
Пацијенте треба испитати у клиничкој историји преосетљивости на тиенопиридине (као што су клопидогрел, тиклопидин, прасугрел) јер је међу тиенопиридинима пријављена унакрсна реактивност (видети одељак 4.8). Тиенопиридини могу изазвати умерене до тешке алергијске реакције као што су осип, ангиоедем или хематолошке унакрсне реакције као што су тромбоцитопенија и неутропенија. Пацијенти који су имали претходну алергијску и / или хематолошку реакцију на један тиенопиридин могу имати повећан ризик од развоја исте или "друге реакције на" други тиенопиридин. Саветује се праћење знакова преосетљивости код пацијената са познатом алергијом на тиенопиридине.
Оштећење бубрега
Терапеутско искуство са клопидогрелом је ограничено код пацијената са оштећењем бубрега, па се стога код ових пацијената клопидогрел треба користити опрезно (видети одељак 4.2).
Оштећење јетре
Терапијско искуство са клопидогрелом је ограничено код пацијената са умереном дисфункцијом јетре који могу имати крварење, па се стога код ових пацијената клопидогрел треба користити опрезно (видети одељак 4.2).
Помоћне твари
ЦЛОПИДОГРЕЛ ДОЦ Генерици садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција -
Орални антикоагуланси: Не препоручује се истовремена примена клопидогрела и оралних антикоагуланса јер може довести до повећаног интензитета крварења (видети одељак 4.4). Иако примена клопидогрела 75 мг / дан није променила фармакокинетику С-варфарина или Међународни нормализовани однос (ИНР) код пацијената на дуготрајном лечењу варфарином, истовремена примена клопидогрела и варфарина повећава ризик од крварења. независни ефекти на хемостазу.
Инхибитори гликопротеина ИИб / ИИИа: клопидогрел треба користити опрезно код пацијената који истовремено примају инхибиторе гликопротеина ИИб / ИИИа (видети одељак 4.4).
Ацетилсалицилна киселина (АСА): АСА не мења клопидогрел посредовану инхибицију АДП-индуковане агрегације тромбоцита; међутим, клопидогрел потенцира ефекат АСА на колаген-индуковану агрегацију тромбоцита. Међутим, истовремена примена АСА 500 мг два пута дневно током једног дана није значајно продужила време крварења изазвано клопидогрелом. Могућа је фармакодинамичка интеракција између клопидогрела и ацетилсалицилне киселине, са повећаним ризиком од крварења, па истовремену примену треба вршити са опрезом (видети одељак 4.4). Међутим, клопидогрел и АСА су давани заједно до 1 године (видети одељак 5.1).
Хепарин: У клиничкој студији спроведеној на здравим субјектима, након примене клопидогрела није била потребна промена дозе хепарина нити је ефекат хепарина на коагулацију промењен. Истовремена примена хепарина није имала ефекта на инхибицију агрегације тромбоцита индуковану клопидогрелом. Могућа је фармакодинамичка интеракција између клопидогрела и хепарина, са повећаним ризиком од крварења, па истовремену примену треба вршити са опрезом (видети одељак 4.4).
Тромболитици: испитивана је безбедност истовремене примене клопидогрела, фибрина или нефибрин специфичних тромболитичких лекова и хепарина код пацијената са акутним инфарктом миокарда. Учесталост клинички значајног крварења била је слична оној која је примећена када су се тромболитички лекови и хепарин давали заједно са АСА (видети одељак 4.8).
НСАИДс: У клиничкој студији спроведеној на здравим добровољцима, истовремена примена клопидогрела и напроксена довела је до повећаног окултног гастроинтестиналног крварења. Међутим, због недостатка студија интеракције са другим НСАИЛ, тренутно није јасно постоји ли повећан ризик од гастроинтестиналног крварења са свим НСАИЛ. Сходно томе, истовремену примену НСАИД-а, укључујући инхибиторе ЦОКС-2 и клопидогрела, треба изводити са опрезом (видети одељак 4.4).
Селективни инхибитори поновног преузимања серотонина (ССРИ): Будући да ССРИ утичу на активацију тромбоцита и повећавају ризик од крварења, истовремену примену ССРИ са клопидогрелом треба радити опрезно.
Друге истовремене терапије: Пошто се клопидогрел делимично претвара у свој активни метаболит помоћу ЦИП2Ц19, очекује се да ће употреба лекова који инхибирају активност овог ензима довести до смањења фармаколошких нивоа активног метаболита клопидогрела. Клинички значај ове интеракције је неизвестан. Из предострожности, истовремену употребу јаких или умерених инхибитора ЦИП2Ц19 треба обесхрабрити (видети одељке 4.4 и 5.2).
Лекови који инхибирају ЦИП2Ц19 укључују омепразол и есомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, оксикарбазепин и левомицетин.
Инхибитори протонске пумпе (ППИ):
Примена омепразола, појединачне дозе од 80 мг / дан, и клопидогрела истовремено и у размаку од 12 сати, смањила је изложеност активном метаболиту за 45% (оптерећујућа доза) и за 40% (доза одржавања). Смањење је било повезано са смањењем у инхибицији агрегације тромбоцита за 39% (оптерећујућа доза) и 21% (доза одржавања) .слична интеракција.
У клиничким и опсервационим студијама забележени су контрадикторни подаци о клиничким импликацијама ове фармакокинетичке (ПК) / фармакодинамичке (ПД) интеракције у смислу великих кардиоваскуларних догађаја. Из предострожности, истовремену примену омепразола и есомепразола треба обесхрабрити (видети одељак 4.4).
Мање изражено смањење изложености метаболитима примећено је код пантопразола и лансопразола.
Концентрације активног метаболита у плазми смањене су за 20% (оптерећујућа доза) и 14% (доза одржавања) током истовременог третмана са 80 мг пантопразола једном дневно. Ово је било повезано са смањењем средње инхибиције агрегације тромбоцита за 15% и 11%, респективно. Ови резултати указују на то да се клопидогрел може примењивати са пантопразолом.
Нема доказа да други лекови за снижавање желудачне киселине, попут блокатора Х2 (осим циметидина који је инхибитор ЦИП2Ц19) или антациди ометају антиагрегацијску активност клопидогрела.
Други лекови: Неколико других клиничких студија спроведено је са клопидогрелом и другим истовременим терапијама ради испитивања потенцијалних фармакодинамичких и фармакокинетичких интеракција.
Нису примећене релевантне фармакодинамичке интеракције када је клопидогрел даван само са атенололом или нифедипином или у комбинацији. Штавише, истовремена примена фенобарбитала или естрогена није значајно утицала на фармакодинамичку активност клопидогрела.
Истовремена примена са клопидогрелом није утицала на фармакокинетику дигоксина и теофилина. Антациди нису променили апсорпцију клопидогрела.
Подаци из студије ЦАПРИЕ указују на то да се фенитоин и толбутамид, који се метаболишу помоћу ЦИП2Ц9, могу безбедно примењивати истовремено са клопидогрелом.
Поред горе описаних информација о специфичним интеракцијама са лековима, нису спроведене студије интеракција са клопидогрелом и неким лековима који се обично дају пацијентима са атеротромботичном болешћу. Међутим, пацијенти укључени у клиничка испитивања са клопидогрелом примали су неколико истовремених терапија, укључујући диуретике, бета блокаторе, АЦЕ инхибиторе, блокаторе калцијумових канала, средства за снижавање холестерола, коронарне вазодилататоре, антидијабетичке лекове (укључујући инсулин), антиепилептичке лекове и антагонисте гликопротеина ИИб / ИИИа без доказ клинички значајних негативних интеракција.
04.6 Трудноћа и дојење -
Трудноћа
Будући да нема доступних клиничких података о изложености клопидогрелу у трудноћи, пожељно је да се клопидогрел не користи током трудноће као мера предострожности.
Студије на животињама не указују на директне или индиректне штетне ефекте на трудноћу, ембрионални / фетални развој, пород или постнатални развој (видети одељак 5.3).
Време храњења
Није познато да ли се клопидогрел излучује у мајчино млеко. Студије на животињама су показале да се клопидогрел излучује у млеко. Као мера предострожности, дојење се не сме наставити током лечења клопидогрелом.
Плодност
У студијама на животињама клопидогрел није показао смањену плодност.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и рада на машинама -
Клопидогрел нема или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама.
04.8 Нежељени ефекти -
Сажетак сигурносног профила
Безбедност клопидогрела је процењена код више од 44 000 пацијената који су учествовали у клиничким испитивањима, укључујући преко 12 000 лечених 1 годину или дуже. У студији ЦАПРИЕ, клопидогрел у дози од 75 мг / дан био је, генерално, упоредив са АСА 325 мг / дан без обзира на старост, пол и расу пацијената. ЦОММИТ и АЦТИВЕ-А се разматрају у наставку.
Поред искуства у клиничким испитивањима, спонтано су пријављене и нежељене реакције.
Крварење је најчешће пријављена реакција и у клиничким испитивањима и у постмаркетиншком искуству, где се углавном јављало током првог месеца лечења.
У студији ЦАПРИЕ код пацијената који су примали клопидогрел и АСА, укупна инциденција било којег обрасца крварења била је 9,3%.Учесталост тешких случајева била је слична за клопидогрел и АСА.
У студији ЦУРЕ није било обилног великог крварења са клопидогрелом плус АСА у 7 дана након премошћавања коронарне артерије код пацијената који су прекинули терапију дуже од 5 дана пре операције. У 5 дана пре операције премоснице, инциденца је била 9,6% за клопидогрел плус АСА и 6,3% за плацебо плус АСА.
У студији ЦЛАРИТИ, дошло је до укупног повећања крварења у групи која је примала клопидогрел плус АСА у поређењу са групом која је примала плацебо и АСА. Учесталост великог крварења била је слична у свим групама. Овај резултат је био доследан у свим подгрупама пацијената дефинисан основним карактеристикама и типом терапије фибринолитиком или хепарином.
У студији ЦОММИТ, укупна стопа великих церебралних крварења или церебралних крварења била је ниска и слична у две групе.
У студији АЦТИВЕ-А, укупна стопа великог крварења била је већа у групи која је примала клопидогрел + АСА него у групи која је примала плацебо + АСА (6,7% наспрам 4,3%). Велико крварење је углавном било екстракранијалног порекла у обе групе (5,3% у групи са клопидогрелом + АСА; 3,5% у групи која је примала плацебо + АСА), углавном се јављало у гастроинтестиналном тракту (3,5% наспрам 1,8%). Вишак интракранијалног крварења примећен је у групи која је примала клопидогрел + АСА у поређењу са групом која је примала плацебо + АСА (1,4% вс 0,8% респективно). Није било статистички значајних разлика између група у стопи фаталног крварења (1,1% у групи која је примала клопидогрел + АСА и 0,7% у групи која је примала плацебо + АСА) и хеморагичном можданом удару (0,8% и 0,6% респективно).
Табела нежељених реакција
Нежељене реакције уочене у клиничким студијама или које су спонтано пријављене приказане су у доњој табели. Њихова учесталост је дефинисана помоћу следећих конвенција: уобичајена (? 1/100,
* Подаци у вези са клопидогрелом са учесталошћу "непознато".
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. "Адреса хттп: //ввв.агензиафармацо.гов.ит/ит/респонсабили.
04.9 Предозирање -
Предозирање клопидогрелом може довести до продуженог времена крварења и посљедичних компликација крварења. Ако се примети крварење, потребно је размотрити одговарајућу терапију.
Нема познатих антидота за фармаколошку активност клопидогрела.Када је потребна брза корекција продуженог времена крварења, трансфузија тромбоцита може поништити ефекте клопидогрела.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА -
05.1 "Фармакодинамичка својства -
Фармакотерапијска група: антитромбоцитни агенси, искључујући хепарин, АТЦ ознака: Б01АЦ04.
Механизам дејства
Клопидогрел је пролек, један од његових метаболита је инхибитор агрегације тромбоцита.Клопидогрел се мора метаболизовати помоћу ензима ЦИП450 да би се произвео активни метаболит који инхибира агрегацију тромбоцита.
Активни метаболит клопидогрела селективно инхибира везивање аденозин дифосфата (АДП) за његов рецептор за тромбоците П2И12, и последично инхибира АДП-посредовану активацију комплекса гликопротеина ГПИИб-ИИИа, па се агрегација тромбоцита инхибира.
Због иреверзибилног везивања, тромбоцити изложени клопидогрелу су под утицајем до краја живота (отприлике 7-10 дана), а опоравак нормалне функције тромбоцита се јавља уз ток зависан од промета тромбоцита. Агрегација тромбоцита индукована другим агонистима осим АДП -ом такође је инхибирана блокирањем амплификације активације тромбоцита због ослобођеног АДП -а.
Пошто се активни метаболит производи активношћу ензима ЦИП450, од којих су неки полиморфни или подложни инхибицији других лекова, неће сви пацијенти имати одговарајућу инхибицију тромбоцита.
Фармакодинамички ефекти
Поновљене дозе од 75 мг дневно изазвале су изразиту инхибицију агрегације тромбоцита изазване АДП-ом од првог дана; инхибиција се прогресивно повећавала све док се није стабилизовала између трећег и седмог дана. У овом стању у стању равнотеже, средњи ниво инхибиције примећен са дозом од 75 мг дневно кретао се у распону од 40-60%. Агрегација тромбоцита и време крварења постепено су се враћали на почетну вредност обично у року од 5 дана од престанка лечења.
Клиничка ефикасност и безбедност
Безбедност и ефикасност клопидогрела процењени су у 4 двоструко слепе студије које су обухватиле више од 88.000 пацијената: ЦАПРИЕ студија, која је упоређивала клопидогрел и АСА, и компаративне студије ЦУРЕ, ЦЛАРИТИ, ЦОММИТ и АЦТИВЕ-А. у комбинацији са АСА и другим стандардним терапијама.
Недавни инфаркт миокарда (МИ), недавни мождани удар или документована болест периферних артерија
Студија ЦАПРИЕ обухватила је 19.185 пацијената са атеротромбозом која се манифестовала недавним инфарктом миокарда (
Клопидогрел је значајно смањио учесталост нових исхемијских догађаја (комбинована "крајња тачка" инфаркта миокарда, исхемијског можданог удара и васкуларне смрти) у поређењу са АСА. У намери да се лечи анализа, 939 догађаја је примећено у групи са клопидогрелом, а 1.020 догађаја са АСА, (смањење релативног ризика (РРР) 8,7%, [95% ЦИ: 0,2 до 16,4]; п = 0,045), што одговара, на сваких 1000 пацијената лечених 2 године, на 10 додатних пацијената [ЦИ: 0 до 20] који су били спречени од нових исхемијских догађаја. Анализа укупног морталитета као секундарне крајње тачке није показала значајну разлику између клопидогрела (5,8%) и АСА (6,0%).
У „анализи подгрупе која је извршена ради квалификовања патологије (инфаркт миокарда, исхемијски мождани удар и болест периферних артерија) чинило се да је корист била доследнија (достигла статистичку значајност при п = 0,003) код пацијената који су били уписани на периферну артеријску болест (посебно за оне са историјом инфаркт миокарда) (РРР = 23,7%; ЦИ: 8,9 до 36,2) и мање доследан (није значајно другачији од АСА) код пацијената са можданим ударом (РРР = 7,3%; ЦИ: од - 5,7 до 18,7 [п = 0,258]). Код пацијената укључен у студију само на основу недавног инфаркта миокарда, клопидогрел је био бројчано нижи, али се статистички није разликовао од АСА (РРР = - 4,0%; ЦИ: - 22,5 до 11,7 [п = 0,639]) Осим тога, анализа подгрупе према старости показало је да је корист од клопидогрела код пацијената старијих од 75 година била мања од оне која је примећена код пацијената старијих од 75 година.
С обзиром да студија ЦАПРИЕ није осмишљена за процену ефикасности у појединим подгрупама, није јасно да ли су разлике у смањењу релативног ризика за различите услове квалификације стварне или су случајне.
Акутни коронарни синдром
Студија ЦУРЕ спроведена је код 12.562 пацијената са акутним коронарним синдромом без елевације СТ сегмента (нестабилна ангина или инфаркт миокарда без К таласа), који су у 24 сата имали најновију епизоду бола у грудима или симптоме у складу са исхемијом. Пацијенти су морали да имају или промене ЕКГ -а у складу са новом исхемијом или повишење срчаних ензима или тропонина И или Т најмање 2 пута изнад горње границе горње границе. ) или плацебо (Н = 6303), оба примењена у комбинацији са АСА (75-325 мг једном дневно) и другим стандардним терапијама Пацијенти су лечени до годину дана. У студији ЦУРЕ, 823 пацијената (6,6%) примало је истовремену терапију антагониста рецептора ГПИИб / ИИИа. Хепарин је примењен у више од 90% пацијената, а релативни проценат Истовремена терапија хепарином није значајно утицала на лупање између клопидогрела и плацеба.
Број пацијената који су доживели примарну крајњу тачку (кардиоваскуларна смрт, инфаркт миокарда или мождани удар) био је 582 (9,3%) у групи која је примала клопидогрел и 719 (11,4%) у плацебо групи., Са смањењем релативног ризика за 20%(95%) ЦИ 10% до 28%; п = 0,00009) за групу са клопидогрелом (смањење релативног ризика за 17% када су пацијенти били на конзервативном лечењу, 29% када су били на перкутаној транслуминалној коронарној ангиопластици (ПТЦА) са или без стента и 10% када се ради на премосници коронарне артерије калемљење (ЦАБГ). Нови кардиоваскуларни догађаји (примарна крајња тачка) спречени су смањењем релативног ризика за 22% (ЦИ: 8,6 до 33,4), 32% (ЦИ: 12,8 до 46,4), 4% (ЦИ: -26,9 до 26,7 ), 6% (ЦИ: -33,5 до 34,3) и 14% (ЦИ: -31,6 до 44,2), у интервалима испитивања 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9 -12 месеци, Стога, поред 3 месеца лечења, корист о примећено у групи клопидогрел + АСА није додатно повећано док је ризик од крварења и даље постојао (видети одељак 4.4).
Употреба клопидогрела у ЦУРЕ била је повезана са смањењем потребе за тромболитичким третманом (РРР = 43,3%; ЦИ: 24,3%до 57,5%) и инхибиторима ГПИИб / ИИИа (РРР = 18, 2%; ЦИ: 6,5%, 28,3 %).
Број пацијената који су доживели ко-примарну крајњу тачку (кардиоваскуларна смрт, инфаркт миокарда, мождани удар или рефракторна исхемија) био је 1.035 (16,5%) у групи која је примала клопидогрел и 1.187 (18,8%) у групи која је примала плацебо, уз смањење релативног ризика за 14 % (95% ЦИ 6% до 21%, п = 0,0005) за групу са клопидогрелом. Ова корист је углавном утврђена статистички значајним смањењем „инциденције инфаркта миокарда“ [287 (4,6%) у групи која је примала клопидогрел и 363 ( 5,8%) у плацебо групи. Није било утицаја на стопу поновне хоспитализације због нестабилне ангине.
Утврђено је да су резултати добијени у популацијама са различитим карактеристикама (нпр. Нестабилна ангина или инфаркт миокарда без К таласа, ниски или високи нивои ризика, дијабетес, потреба за реваскуларизацијом, старост, пол итд.) У складу са резултатима Конкретно, у пост-хоц анализи 2.172 пацијената (17 % укупне популације студије ЦУРЕ) који су били подвргнути постављању стента (Стент-ЦУРЕ), подаци су показали значајан РРР од 26.2 % у корист клопидогрела у односу на плацебо за ко-примарну крајњу тачку (кардиоваскуларна смрт, инфаркт миокарда, мождани удар) и значајан РРР од 23,9% за другу ко-примарну крајњу тачку (кардиоваскуларна смрт, инфаркт миокарда, мождани удар или исхемија. Штавише, безбедносни профил клопидогрела у овом случају Подгрупа пацијената није открила посебне проблеме, па су резултати ове подгрупе у складу са укупним резултатима. ссиви студије.
Уочена корист од клопидогрела није била зависна од употребе других акутних и дуготрајних кардиоваскуларних терапија (као што су хепарин / ЛМВХ, антагонисти гликопротеина ИИб / ИИИа, лекови за снижавање липида, бета блокатори и АЦЕ инхибитори). Ефикасност клопидогрела била је независно од дозе АСА (75-325 мг једном дневно).
Код пацијената са акутном ИМ елевације СТ-сегмента, безбедност и ефикасност клопидогрела процењивани су у 2 рандомизоване, двоструко слепе, плацебом контролисане студије, ЦЛАРИТИ и ЦОММИТ.
Студија ЦЛАРИТИ обухватила је 3.491 пацијента који су се јавили у року од 12 сати од почетка ИМ повишеног сегмента СТ и били кандидати за тромболитичку терапију. Пацијенти су примали клопидогрел (300 мг утоварне дозе, након чега следи 75 мг / дан), н = 1752) или плацебо (н = 1739), оба у комбинацији са АСА (150 до 325 мг пуна доза, затим 75-162 мг / дан), фибринолитичким леком и, где је било потребно, хепарином. појава једног од следећих догађаја: зачепљење артерија повезано са инфарктом, пронађено на ангиографији пре отпуштања, или смрт, или рецидив ИМ пре коронарне ангиографије. За пацијенте који нису били подвргнути коронарној ангиографији, примарна крајња тачка била је смрт или рецидив ИМ до 8. дана или отпуштањем из болнице.Популација пацијената је укључивала 19,7% жена и 29,2% пацијената људи старији од 65 година. Све у свему, 99,7% пацијената је примало фибринолитике (специфични фибрин: 68,7%, неспецифични фибрин: 31,1%), 89,5% хепарин, 78,7% бета блокатори, 54,7% АЦЕ инхибитори и 63% статини.
Учесталост примарне крајње тачке била је петнаест процената (15,0%) код пацијената у групи са клопидогрелом и 21,7% код пацијената у плацебо групи, са апсолутним смањењем од 6,7% и смањењем ризика од 36% у корист клопидогрела (95% ЦИ: 24,47%; партери повезани са срчаним ударом. Ова корист је била доследна у свим унапред дефинисаним подгрупама, укључујући старост и пол, локацију срчаног удара и врсту фибринолитичких подгрупа. Или коришћени хепарин.
Студија ЦОММИТ са 2к2 факторским дизајном обухватила је 45.852 пацијената који су се јавили у року од 24 сата од појаве сумњивих симптома МИ, са подршком за ЕКГ абнормалности (нпр. Елевација СТ сегмента, спуштање СТ сегмента или блокада). Лева грана). Пацијенти су примали клопидогрел (75 мг / дан, н = 22.961) или плацебо (н = 22.891), у комбинацији са АСА (162 мг / дан), 28 дана или до отпуста из болнице. Ко-примарне крајње тачке су имале смрт из било ког узрока и прва појава поновног срчаног удара, можданог удара или смрти Популација је укључивала 27,8% жена, 58,4% пацијената старости ≥ 60 година (26% ≥ 70 година) и 54,5% пацијената који су примали фибринолитике.
Клопидогрел је значајно смањио релативни ризик смрти од било ког узрока за 7% (п = 0,029), а релативни ризик од комбинације поновног срчаног удара, можданог удара или смрти за 9% (п = 0,002), уз апсолутно смањење од 0,5 %, односно 0,9%. Ова корист је била у складу са узрастом, полом и употребом или на други начин фибринолитика и примећена је већ у прва 24 сата.
Атријална фибрилација
Студије АЦТИВЕ-В и АЦТИВЕ-А, одвојене студије у оквиру програма АЦТИВЕ, укључивале су пацијенте са атријалном фибрилацијом (АФ) који су имали најмање један фактор ризика за васкуларне догађаје. На основу критеријума за упис, лекари су укључили пацијенте у студију АЦТИВЕ-В ако су испуњавали услове за лечење антагонистима витамина К (АВК) (као што је варфарин). Студија АЦТИВЕ-А обухватила је пацијенте који нису могли да се лече АВК-ом јер нису могли или нису хтели да се подвргну третману.
Студија АЦТИВЕ-В показала је да је антикоагулантни третман антагонистима витамина К ефикаснији од лечења клопидогрелом и АСА.
АЦТИВЕ-А (н = 7,544) је мултицентрична, рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана студија која упоређује клопидогрел 75 мг / дан + АСА (Н = 3,772) са плацебом + АСА (Н = 3,782). Препоручена доза АСА била је између 75 и 100 мг / дан. Пацијенти су лечени до 5 година.
Пацијенти рандомизовани у програм АЦТИВЕ морали су да имају документовану АФ, нпр. Трајни АФ или најмање 2 епизоде испрекиданог АФ које су се догодиле у последњих 6 месеци и морале су имати најмање један од следећих фактора ризика:
• старост ≥ 75 година или
• старост између 55 и 74 године е
• дијабетес мелитус који захтева терапију лековима о
• претходно документовани ИМ или документована коронарна болест срца;
• на лечењу системске хипертензије;
• претходни мождани удар, пролазни исхемијски напад (ТИА) или системска емболија која није везана за ЦНС;
• дисфункција леве коморе са избацивањем фракције леве коморе
• документована периферна облитеративна артериопатија.
Просечна оцена ЦХАДС2 била је 2,0 (опсег 0-6).
Главни критеријуми за искључивање пацијената састојали су се од пептичког улкуса документованог у претходних 6 месеци; претходно интрацеребрално крварење; значајна тромбоцитопенија (број тромбоцита)
Седамдесет три процента (73%) пацијената укључених у студију АЦТИВЕ-А није имало право на АВК након медицинске процене, немогућности да се придржавају ИНР (Интернатионал Нормализед Ратио) мониторинга, предиспозиције да падну или претрпе трауму главе или специфичног крварења ризик; за 26% пацијената лекарска одлука је била заснована на пацијентовој неспремности да узме ВКА.
41,8% испитане популације биле су жене. Просечна старост је била 71 година, 41,6% пацијената је било ≥ 75 година. Укупно је 23% пацијената лечено антиаритмицима, 52,1% бета блокаторима, 54,6% АЦЕ инхибиторима и 25% статинима.
Број пацијената који су достигли примарну крајњу тачку (време до првог можданог удара, МИ, системска емболија која није повезана са ЦНС-ом или васкуларна смрт) износио је 832 пацијента (22,1%) у групи која је примала клопидогрел + АСА. И 924 пацијената (24,4%) у плацебу + АСА група (смањење релативног ризика за 11,1%; 95%ЦИ 2,4%-19,1%; п = 0,013), углавном због великог смањења учесталости можданог удара. Мождани удар догодио се код 296 пацијената (7,8%) лечених клопидогрелом + АСА и код 408 пацијената (10,8%) лечених плацебом + АСА (смањење релативног ризика за 28,4%; 95%ЦИ, 16,8%-38,3%; п = 0,00001).
Педијатријска популација
У постепеној студији дозирања 86 новорођенчади или одојчади до 24 месеца старости у ризику од тромбозе (ПИЦОЛО), клопидогрел је процењиван у узастопним дозама од 0,01, 0,1 и 0,2 мг / кг код новорођенчади и код одојчади и 0,15 мг / кг. само код новорођенчади. Доза од 0,2 мг / кг постигла је средњи проценат инхибиције од 49,3% (агрегација тромбоцита изазвана 5 мцМ АДП -а), упоредиву са оном код одраслих који су узимали клопидогрел 75 мг / дан.
У рандомизираној, двоструко слепој студији паралелних група (ЦЛАРИНЕТ), 906 педијатријских пацијената (новорођенчад и одојчад) са ослабљеном цијанотичном урођеном срчаном болешћу са системским плућним артеријским шантом рандомизирано је на примање клопидогрела 0,2 мг / кг. (Н = 467) или плацебо (н = 439) са истовременом позадинском терапијом до времена друге хируршке фазе. Просечно време од имплантације палијативног шанта до примене лека у првој студији било је 20 дана. Приближно 88% пацијената је примало истовремену АСА (између 1 и 23 мг / кг / дан). Није било значајне разлике међу групама за композитну примарну крајњу тачку смрти, тромбозу шанта или сродну срчану интервенцију пре 120 дана старости након догађаја који се сматра тромботичком природом (89 [19,1%] за групу са клопидогрелом и 90 [20,5 %] за плацебо групу) (видети одељак 4.2). Крварење је била најчешће пријављена нежељена реакција и у групама са клопидогрелом и у плацебу, међутим, није било значајне разлике у стопи крварења између група. У дугорочном праћењу безбедности ове студије, 26 пацијената са шантовима је још увек место у доби од једне године добило клопидогрел до 18. месеца старости. Нису примећени никакви забринутости за безбедност током овог дугог периода праћења.
Студије ЦЛАРИНЕТ и ПИЦОЛО спроведене су употребом конституисаног раствора клопидогрела. У студији релативне биорасположивости код одраслих, раствор сачињен од клопидогрела показао је упоредни степен апсорпције и нешто већу стопу апсорпције главног циркулишућег (неактивног) метаболита од дозвољене таблете.
05.2 "Фармакокинетичка својства -
Апсорпција
Након једнократних и поновљених оралних доза од 75 мг / дан, клопидогрел се брзо апсорбује. Највећи нивои лека у плазми (приближно 2,2-2,5 нг / мл након једнократне оралне дозе од 75 мг) јављају се приближно 45 минута након примене. Апсорпција је најмање 50% на основу излучивања метаболита клопидогрела урином.
Дистрибуција
Ин витрили, клопидогрел и његов главни (неактивни) метаболит се реверзибилно везују за протеине хумане плазме (98% и 94%, респективно). Обвезница није засићена ин витро у широком распону концентрација.
Биотрансформација
Клопидогрел се интензивно метаболише у јетри. Ин витро И ин виво, клопидогрел се метаболише путем два главна метаболичка пута: једним посредованим естеразом која доводи до хидролизе до његовог неактивног деривата карбоксилне киселине (85% циркулишућих метаболита), и једним посредованим са више цитокрома П450. -клопидогрел Накнадна трансформација 2-оксо-клопидогрел интермедијарног метаболита доводи до стварања активног метаболита, тиол деривата клопидогрела. Ин витро овај метаболички пут посредују ЦИП3А4, ЦИП2Ц19, ЦИП1А2, ЦИП2Б6. Изоловани активни метаболит тиола ин витрили се брзо и иреверзибилно везује за рецепторе тромбоцита, са последичном инхибицијом агрегације тромбоцита.
Након примене појединачне 300 мг учитавајуће дозе клопидогрела, Цмак активног метаболита била је два пута већа него након примене дозе одржавања од 75 мг током 4 дана.Цмак се примећује приближно 30 до 60 минута након примене.
Елиминација
Код људи, након оралне дозе клопидогрела означеног са 14Ц, приближно 50% се излучује урином и приближно 46% фецесом у року од 120 сати од дозирања. Након једне дозе од 75 мг, клопидогрел има полувреме елиминације од приближно 6 Полувреме елиминације главног циркулишућег (неактивног) метаболита је осам сати након примене појединачне и поновљене дозе.
Фармакогенетика
ЦИП2Ц19 је укључен у стварање и активног метаболита и 2-оксо-клопидогрел интермедијарног метаболита. Фармакокинетика активног метаболита клопидогрела и ефекти тромбоцита, мерени методама агрегације тромбоцита ек виво, варирају у зависности од генотипа ЦИП2Ц19.
Алел ЦИП2Ц19 * 1 одговоран је за потпуно функционалан метаболизам, док алели ЦИП2Ц19 * 2 и ЦИП2Ц19 * 3 нису функционални. Алели ЦИП2Ц19 * 2 и ЦИП2Ц19 * 3 чине већину оштећених алела у сиромашних метаболизаца беле расе (85%) и код Азијата (99%). Други алели повезани са одсутним или смањеним метаболизмом су ређи и укључују ЦИП2Ц19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8. Лош метаболизатор ће имати два нефункционална алела Објављене фреквенције за ЦИП2Ц19 генотипови који припадају слабим метаболизаторима су приближно 2% за белце, 4% за црнце и 14% за кинеске Тестови су доступни за идентификацију пацијентовог генотипа ЦИП2Ц19.
Укрштена студија на 40 здравих испитаника, 10 испитаника за сваку од 4 групе метаболизма ЦИП2Ц19 (ултрабрза, опсежна, средња и спора), проценила је фармакокинетички и антитромбоцитни одговор применом клопидогрела 300 мг, затим 75 мг дневно и 600 мг, након чега следи 150 мг / дан у трајању од 5 дана (равнотежно стање) за сваку групу. Није било значајне разлике у изложености активном метаболиту и средњој инхибицији агрегације тромбоцита (ПАХ) између ултрабрзих, екстензивних и средњих метаболизатора. Код слабих метаболизатора изложеност активном метаболиту смањена је за 63-71% у поређењу са екстензивним метаболизаторима. Одговор тромбоцита након режима дозирања 300 мг / 75 мг клопидогрела смањен је код слабих метаболизатора са просечним ПАХ (5 μМ АДП) за 24% (24 сата) и 37% (5. дан) у поређењу са "ПАХ који је пронађен код екстензивних метаболизатора за 39% (24 сата) и 58% (5. дан) и оно што је примећено код средњих метаболизатора за 37% (24 сата) и 60% (5. дан). Доза од 600 мг / 150 мг, изложеност активном метаболиту је била већа од изложеност пронађена у групи клопидогрела 300 мг / 75 мг. Осим тога, ПАХ је био 32% (24 сата) и 61% (5. дан), вредност већа од оне која је примећена у групи слабих метаболизатора лечених са 300 мг / Режим дозе од 75 мг и био је сличан оном у другим групама метаболизатора ЦИП2Ц19 третираних са дозом од 300 мг / 75 мг. Резултати клиничких испитивања нису утврдили одговарајућу дозу за ову популацију пацијената.
У складу са горе наведеним резултатима, мета-анализа која је укључивала 6 студија са укупно 335 субјеката који су лечени клопидогрелом у стању равнотеже показала је смањење изложености активном метаболиту за 28% код средњих метаболизатора и 72% код средњих метаболизатора. док је инхибиција агрегације тромбоцита (5 μМ АДП) смањена са разликама у ПАХ од 5,9% и 21,4% респективно у поређењу са екстензивним метаболизаторима.
Утицај генотипа ЦИП2Ц19 на клиничке исходе код пацијената лечених клопидогрелом није процењиван у проспективним, рандомизованим, контролисаним клиничким испитивањима. Међутим, постоји низ ретроспективних анализа за процену овог ефекта код пацијената лечених клопидогрелом за које постоје резултати генотипа : ЦУРЕ (н = 2721), ЦХАРИСМА (н = 2428), ЦЛАРИТИ-ТИМИ 28 (Н = 227), ТРИТОН-ТИМИ 38 (Н = 1477) и АЦТИВЕ-А (н = 601) и бројне објављене кохорте студије.
У студији ТРИТОН-ТИМИ 38 и у 3 кохортне студије (Цоллет, Сиббинг, Гиусти) комбинована група пацијената са средњим и спорим метаболизаторима пријавила је већу учесталост кардиоваскуларних догађаја (смрт, инфаркт миокарда и мождани удар) или тромбозу стента. до великих метаболизатора.
У студији ЦХАРИСМА и у кохортној студији (Симон), повећана инциденца догађаја је примећена само код сиромашних метаболизатора у поређењу са екстензивним метаболизаторима.
У студијама ЦУРЕ, ЦЛАРИТИ, АЦТИВЕ-А иу једној од кохортних студија (Тренк) није примећено повећање инциденце догађаја на основу статуса метаболизатора.
Ниједна од ових анализа није била одговарајуће величине да открије разлике у резултатима код лоших метаболизатора.
Посебне популације
Фармакокинетика активног метаболита клопидогрела није позната у овим посебним популацијама.
Оштећење бубрега
Након поновљених дневних доза од 75 мг / дан клопидогрела код испитаника са тешком бубрежном дисфункцијом (клиренс креатинина 5 до 15 мл / мин), инхибиција агрегације тромбоцита изазвана АДП била је нижа (25%) од оне која је примећена код здравих испитаника, међутим, продужење времена крварења било је слично оном код здравих испитаника који су примали клопидогрел 75 мг / дан. Осим тога, клиничка подношљивост је била добра код свих пацијената.
Оштећење јетре
Након поновљених доза клопидогрела 75 мг / дан током 10 дана код пацијената са тешким оштећењем јетре, инхибиција агрегације тромбоцита изазвана АДП-ом била је слична оној која је примећена код здравих испитаника. Просечно продужење времена крварења такође је било слично између две групе.
Трка
Преваленца алела ЦИП2Ц19 која доводи до смањене и посредне метаболичке активности ЦИП2Ц19 варира у зависности од расе / етничке припадности (видети Фармакогенетика). Из литературе су доступни ограничени подаци за популацију Азије за процјену клиничке импликације генотипизације овог ЦИП -а на клиничке догађаје.
05.3 Предклинички подаци о безбедности -
У неклиничким студијама на пацовима и павијанима, најчешће је примећен ефекат промене јетрених параметара који се јавио за дозе најмање 25 пута веће од одговарајуће клиничке дозе од 75 мг / дан, даване људима, и био је последица ефекат на метаболичке ензиме у јетри. Није примећен ефекат клопидогрела на хепатичке метаболичке ензиме код људи у терапијским дозама.
У врло високим дозама, пријављена је лоша подношљивост желуца (гастритис, желучане ерозије и / или повраћање) код пацова и павијана.
Није примећен канцерогени ефекат након примене клопидогрела код мишева током 78 недеља и код пацова током 104 недеље до дозе од 77 мг / кг / дан (што представља најмање 25 пута већу изложеност која се јавља при клиничкој дози од 75 мг / дан). код људи).
Клопидогрел вреднован у низу студија генотоксичности у витро а у вивили није показао никакву генотоксичну активност.
Клопидогрел није показао никакав ефекат на плодност код мужјака и женки пацова и није показао никакве тератогене ефекте ни код "пацова ни код" зечева. Када се давао пацовима у лактацији, клопидогрел је изазвао благо кашњење у развоју потомака. Специфичне фармакокинетичке студије спроведене са обележеним клопидогрелом показале су да се главно једињење и његови метаболити излучују у млеко. Сходно томе, директан (блага токсичност) или индиректан (лош укус) ефекат се не може искључити.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ -
06.1 Помоћне супстанце -
Језгро:
Микрокристална целулоза
Манитол
Хидроксипропилцелулоза
Кросповидон (тип А)
Монохидрат лимунске киселине
Мацрогол 6000
Стеаринска киселина
Талц
Премазивање:
Хипромелоза (Е464)
Лактоза монохидрат
Црвени оксид гвожђа (Е172)
Триацетин (Е1518)
Титанијум диоксид (Е171)
06.2 Некомпатибилност "-
Није битно.
06.3 Период важења "-
3 године.
06.4 Посебне мере предострожности за складиштење -
У ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ / алуминијумским блистерима чувати испод 25 ° Ц.
У алуминијумским / алуминијумским блистерима овај лек не захтева посебне услове складиштења.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 филм таблета.
ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ / алуминијумски блистер или блистер од ПА / Ал / ПВЦ-алуминијумске фолије (алуминијум / алуминијум) упакован у картонску кутију.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање -
Неискоришћени лекови и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ „Овлашћења за промет“ -
ДОЦ Генерици С.р.л.
Виа Турати 40, 20121 Милан
08.0 БРОЈ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ -
"75 мг филмом обложене таблете" 14 таблета у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ-АЛ блистеру-АИЦ 039643010
"75 мг филм таблете" 28 таблета у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ-АЛ блистеру-АИЦ 039643022
"75 мг филм таблете" 30 таблета у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ-АЛ блистеру-АИЦ 039643034
"75 мг филмом обложене таблете" 50 таблета у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ-АЛ блистеру-АИЦ 039643046
"75 мг филмом обложене таблете" 56 таблета у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ-АЛ блистеру-АИЦ 039643059
"75 мг филмом обложене таблете" 84 таблете у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ-АЛ блистеру-АИЦ 039643061
"75 мг филмом обложене таблете" 90 таблета у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ-АЛ блистеру-АИЦ 039643073
"75 мг филмом обложене таблете" 98 таблета у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ-АЛ блистеру-АИЦ 039643085
"75 мг филм таблете" 100 таблета у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ-АЛ блистеру-АИЦ 039643097
"75 мг филм таблете" 14 таблета у блистер паковањима ПА / АЛ / ПВЦ-АЛ (АЛУ-АЛУ)-АИЦ 039643109
"75 мг филм таблете" 28 таблета у блистер паковањима ПА / АЛ / ПВЦ-АЛ (АЛУ-АЛУ)-АИЦ 039643111
"75 мг филм таблете" 30 таблета у блистер паковањима ПА / АЛ / ПВЦ-АЛ (АЛУ-АЛУ)-АИЦ 039643123
"75 мг филмом обложене таблете" 50 таблета у блистеру ПА / АЛ / ПВЦ-АЛ (АЛУ-АЛУ)-АИЦ 039643135
"75 мг филмом обложене таблете" 56 таблета у блистер паковањима ПА / АЛ / ПВЦ-АЛ (АЛУ-АЛУ)-АИЦ 039643147
"75 мг филмом обложене таблете" 84 таблете у блистер паковањима ПА / АЛ / ПВЦ-АЛ (АЛУ-АЛУ)-АИЦ 039643150
"75 мг филм таблете" 90 таблета у блистер паковањима ПА / АЛ / ПВЦ-АЛ (АЛУ-АЛУ)-АИЦ 039643162
"75 мг филмом обложене таблете" 98 таблета у блистер паковањима ПА / АЛ / ПВЦ-АЛ (АЛУ-АЛУ)-АИЦ 039643174
"75 мг филмом обложене таблете" 100 таблета у блистер паковањима ПА / АЛ / ПВЦ-АЛ (АЛУ-АЛУ)-АИЦ 039643186
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШТЕЊА -
Датум прве ауторизације: април 2010.
Датум последњег обнављања: октобар 2014.
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА -
Одлука АИФА -е од 13. јула 2015
11.0 ЗА РАДИОПармацеутике, ПОТПУНИ ПОДАЦИ О ДОСИМЕТРИЈИ ИНТЕРНОГ ЗРАЧЕЊА -
12.0 ЗА РАДИО ДРОГЕ, ДАЉА ДЕТАЉНА УПУТСТВА О ПРИМЕРНОЈ ПРИПРЕМИ И КОНТРОЛИ КВАЛИТЕТА -
