Активни састојци: Золедронска киселина
Зомета 4 мг прах и растварач за раствор за инфузију
Зашто се користи Зомета? За шта је то?
Активни састојак Зомета је золедронска киселина, која припада групи супстанци које се зову бисфосфонати.Золедронска киселина делује везујући се за кост и успоравајући брзину метаболизма. Користи се:
- Да би се спречиле компликације са костима, попут прелома, код одраслих пацијената са коштаним метастазама (ширење тумора са примарног места тумора на кост).
- Смањити количину калцијума у крви код одраслих пацијената код којих је превелика због присуства тумора. Тумори могу убрзати нормалан метаболизам костију тако да се повећава ослобађање калцијума из костију.Ово стање је познато као неопластична хиперкалцемија (ТИХ).
Контраиндикације Када се Зомета не сме користити
Пажљиво следите сва упутства која вам је дао ваш лекар.
Пре почетка лечења леком Зомета, ваш лекар ће спровести тестове крви и у редовним интервалима проверавати ваш одговор на лечење.
Зомета вам не треба давати:
- ако дојите.
- ако сте алергични на золедронску киселину, други бисфосфонат (група супстанци којој припада Зомета) или неки други састојак овог лека
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Зомета
Пре него што добијете Зомета, разговарајте са својим лекаром:
- ако имате или сте икада имали проблеме са бубрезима.
- ако имате или сте имали бол, оток или утрнулост вилице или осећај тежине у вилици или олабављење зуба. Ваш лекар може препоручити да прођете стоматолошки преглед пре почетка лечења Зометом.
- ако сте на стоматолошком третману или сте на операцији зуба, обавестите свог стоматолога да се лечите Зометом и обавестите свог лекара о вашим стоматолошким третманима.
Током лечења Зометом морате одржавати добру оралну хигијену (која укључује редовно прање зуба) и редовно обављати стоматолошке прегледе. Одмах обавијестите свог љекара и стоматолога ако осјетите било какве проблеме са устима или зубима, попут олабављења, бола, отока или рана или исцјељења које не зарастају, јер то могу бити знакови стања које се назива остеонекроза вилице.
Пацијенти на хемотерапији и / или радиотерапији, који узимају стероиде, који су подвргнути зубној операцији, који не добијају рутинску стоматолошку негу, који имају болести десни, који су пушачи или који су претходно били лечени бисфосфонатима (који се користе за лечење или превенцију болести костију) имају већи ризик од развоја остеонекрозе вилице.
Смањени ниво калцијума у крви (хипокалцемија), који понекад може изазвати грчеве у мишићима, суву кожу, осећај пецкања, забележен је код пацијената лечених Зометом. Пријављени су случајеви неправилног рада срца (срчана аритмија), конвулзија, грчева и контракција мишића (тетанија) услед тешке хипокалцемије. У неким околностима хипокалцемија може бити опасна по живот. Ако се било шта од овога односи на вас, одмах обавестите свог лекара. Ако постоји већ постојеће стање хипокалцемије, мора се лечити пре почетка прве дозе лека Зомета. Добићете адекватан додатак калцијума и витамина Д.
Пацијенти старији од 65 година
Зомета се може давати људима старијим од 65 година. Нема доказа да су потребне додатне мере предострожности.
Деца и адолесценти
Зомета се не препоручује за употребу код адолесцената и деце млађе од 18 година.
Интеракције Који лекови или храна могу променити дејство лека Зомета
Реците свом лекару ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек. Посебно је важно рећи свом лекару ако узимате и:
- Аминогликозиди (лекови за лечење тешких инфекција), калцитонин (врста лека који се користи за лечење постменопаузалне остеопорозе и хиперкалцемије), диуретици петље (врста лека који се користи за лечење високог крвног притиска или едема) или други лекови који снижавају ниво калцијума, као комбинација ових супстанци са бисфосфонатима могла би изазвати велико смањење концентрације калцијума у крви.
- Талидомид (лек који се користи за лечење одређених врста рака крви који укључује кости) или било који други лек који може бити штетан за бубреге.
- Ацласта (лек који увек садржи золедронску киселину и који се користи за лечење остеопорозе и других обољења костију без карцинома), или било који други бисфосфонат, јер комбиновани ефекти ових лекова када се узимају заједно са Зометом нису познати.
- Антиангиогени лекови (који се користе за лечење рака), јер је њихова комбинација са Зометом повезана са повећаним ризиком од остеонекрозе вилице
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Ако сте трудни, не треба вам давати Зомета. Реците свом лекару ако сте трудни или сумњате на трудноћу.
Ако дојите, не треба вам давати Зомета.
Питајте свог лекара за савет пре него што узмете било који лек током трудноће или ако дојите.
Вожња и управљање машинама
Врло ретко су се јављали случајеви поспаности и поспаности при употреби лека Зомета, стога морате бити изузетно опрезни при вожњи, руковању машинама или обављању других активности које захтевају пуну пажњу.
Доза, начин и време примене Како се користи Зомета: Дозирање
- Зомета би требало да дају само здравствени радници обучени за употребу бисфосфоната интравенозно, односно кроз вену.
- Ваш лекар ће вам препоручити да пијете довољно воде пре сваког третмана како бисте спречили дехидрацију.
- Пажљиво следите сва остала упутства лекара, фармацеута или медицинске сестре.
Колико се администрира
- Уобичајена појединачна доза је 4 мг.
- Ако имате проблема са бубрезима, лекар ће вам дати смањену дозу на основу тежине бубрежног проблема.
Колико често се примењује Зомета
- Ако се лечите ради превенције коштаних компликација узрокованих коштаним метастазама, добићете инфузију лека Зомета сваке три до четири недеље.
- Ако се лечите ради смањења количине калцијума у крви, обично ћете добити само једну инфузију лека Зомета.
Како се даје Зомета
- Зомета се примењује у вену као инфузија у трајању од најмање 15 минута и треба је применити као појединачни интравенозни раствор у посебној инфузионој линији.
Пацијентима чији ниво калцијума у крви није превисок такође ће се прописати суплементи калцијума и витамина Д који се узимају сваки дан.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише Зомета
Ако сте примили дозе веће од препоручених, лекар би вас требао пажљиво пратити. То је зато што можете развити абнормалности електролита у серуму (нпр. Абнормалне нивое калцијума, фосфора и магнезијума) и / или промене у функцији бубрега, укључујући тешко оштећење бубрега. Ако ниво калцијума падне прениско, можда ћете морати да му дате суплемент калцијума инфузијом.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Зомета
Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих. Најчешћи су обично благи и вероватно ће нестати за кратко време.
Обавестите свог лекара ако се јави неки од следећих озбиљних нежељених ефеката:
Чести (могу се јавити у до 1 на 10 пацијената):
- Тешка бубрежна инсуфицијенција (то ће утврдити ваш лекар кроз неке специфичне тестове крви).
- Низак ниво калцијума у крви.
Мање често (могу се јавити у до 1 на 100 пацијената):
- Бол у устима, зубима и / или вилици, отицање или незарастање рана у устима или вилици, исцједак, утрнутост или осјећај тежине у вилици или олабављење зуба. Могу бити знаци лезије вилице (остеонекроза) .Ако осетите такве симптоме током или након престанка терапије леком Зомета, одмах обавестите свог лекара и стоматолога.
- Неправилан срчани ритам (атријална фибрилација) примећен је код пацијената који се лече золедронском киселином због постменопаузалне остеопорозе. Тренутно није познато да ли золедронска киселина изазива овај неправилан срчани ритам, али морате рећи свом лекару ако добијете ове симптоме након што је била дати золедронску киселину.
- Тешке алергијске реакције: отежано дисање, отицање лица и грла.
Ретко (могу се јавити у до 1 на 1.000 пацијената):
- Као последица ниског нивоа калцијума: неправилан рад срца (срчана аритмија последица хипокалцемије).
Веома ретко (могу се јавити у до 1 на 10.000 пацијената):
- Као последица ниског нивоа калцијума: конвулзије, утрнулост и тетанија (секундарна у односу на хипокалцемију).
Реците свом лекару што је пре могуће ако се појави било који од следећих нежељених ефеката:
Врло често (могу се јавити у више од 1 на 10 пацијената):
- Низак ниво фосфата у крви.
Чести (могу се јавити у до 1 на 10 пацијената):
- Главобоља и синдром сличан грипу са грозницом, умором, слабошћу, поспаношћу, зимицом и боловима у костима, зглобовима и / или мишићима. У већини случајева није потребан посебан третман, а симптоми нестају након кратког времена (неколико сати или дана).
- Гастроинтестиналне реакције, попут мучнине и повраћања, као и губитак апетита.
- Коњунктивитис.
- Низак ниво црвених крвних зрнаца (анемија).
Мање често (могу се јавити у до 1 на 100 пацијената):
- Реакције преосетљивости.
- Низак крвни притисак.
- Бол у грудима.
- Реакције коже (црвенило и оток) на месту инфузије, осип, свраб.
- Висок крвни притисак, отежано дисање, вртоглавица, анксиозност, поремећаји сна, сметње укуса, тремор, трнци или утрнулост шака или стопала, пролив, констипација, бол у стомаку, сува уста.
- Низак ниво белих крвних зрнаца и тромбоцита у крви.
- Низак ниво магнезијума и калијума у крви. Лекар ће их пратити и предузети потребне мере.
- Добијање на тежини.
- Повећано знојење.
- Поспаност.
- Замагљен вид, оштећење ока, осетљивост на светлост
- Изненадна језа са несвестицом, слабошћу или колапсом.
- Потешкоће са дисањем уз пискање или кашаљ.
- Уртикарија.
Ретко (могу се јавити у до 1 на 1.000 пацијената):
- Споро куцање срца.
- Забуна.
- Ретко се може јавити необичан прелом бутне кости нарочито код пацијената на дуготрајном лечењу остеопорозе. Обратите се свом лекару ако осетите бол, слабост или нелагоду у бутини, куку или препонама јер то може бити рани показатељ. прелом бутне кости.
- Интерстицијска болест плућа (упала плућног ткива).
- Симптоми слични грипу који укључују артритис и отицање зглобова.
- Болно црвенило и / или отицање очију.
Веома ретко (могу се јавити у до 1 на 10.000 пацијената):
- Несвестица због ниског крвног притиска.
- Озбиљан бол у костима, зглобовима и / или мишићима, повремено онемогућавајући.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако добијете било које нежељено дејство, разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нуспојаве директно путем националног система пријављивања наведених у Додатку В. Нежељена дејства можете помоћи пружити више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Ваш лекар, фармацеут или медицинска сестра знају како правилно складиштити Зомета (видети одељак 6).
Шта Зомета садржи
- Активна супстанца лека Зомета је золедронска киселина, једна бочица садржи 4 мг золедронске киселине, што одговара 4.264 мг монохидрата золедронске киселине.
- Помоћни састојци су: манитол, натријум цитрат.
Како Зомета изгледа и садржај паковања
Зомета се испоручује у праху у бочици. Једна бочица садржи 4 мг золедронске киселине.
Свако паковање садржи бочицу са прашком са ампулом воде од 5 мл за ињекције која се користи за растварање праха.
Зомета се испоручује у појединачним паковањима која садрже 1 или 40 бочица и 1 или 4 ампуле, респективно и као вишеструка паковања која садрже 10 (10к 1 + 1) бочица и ампула.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
ИНФОРМАЦИЈЕ О ЗДРАВСТВЕНОМ ОСОБЉУ
Како припремити и применити Зомета
- Да бисте припремили раствор за инфузију који садржи 4 мг золедронске киселине, додајте, у стерилним условима, 5 мл воде за ињекције, користећи посебну бочицу укључену у паковање производа, у бочицу која садржи прах Зомета. Лагано протресите бочицу до растворити прах.
- Даље разблажите реконституисани раствор Зомета (5 мл) са 100 мл раствора за инфузију без калцијума или другог двовалентног катјона. Ако је потребна смањена доза Зомете, прво повуците одговарајућу запремину реконституисаног раствора (4 мг / 5 мл) као што је доле назначено, а затим је даље разблажите у 100 мл раствора за инфузију. Да би се избегле потенцијалне некомпатибилности, раствор за инфузију који се користи за разблаживање треба да буде 0,9% в / в физиолошки раствор или 5% в / в раствор глукозе.
Реконституисани раствор Зомета не сме се мешати са растворима који садрже калцијум или друге двовалентне катјоне, попут Рингер -овог раствора у лактацији.
Упутство за припрему Зомета у смањеним дозама:
Повуците одговарајућу запремину реконституисаног раствора (4 мг / 5 мл), на следећи начин:
- 4,4 мл за дозу од 3,5 мг
- 4,1 мл за дозу од 3,3 мг
- 3,8 мл за дозу од 3,0 мг
- Само за једнократну употребу.
Остатак неискоришћеног раствора треба одбацити. Треба користити само бистри раствор, без видљивих честица и безбојан. Током припреме инфузије морају се поштовати асептичке технике.
- Са микробиолошког становишта, реконституисани и разблажени раствор за инфузију треба користити одмах након првог отварања. Ако се не употреби одмах, време складиштења и услови складиштења пре употребе су одговорност корисника и обично не би требало да буду дужи од 24 сата на 2 ° Ц - 8 ° Ц. Расхлађени раствор треба вратити на собну температуру пре администрација.
- Раствор који садржи золедронску киселину треба применити као једну инфузију у трајању од 15 минута у посебној инфузионој линији. Хидратацију пацијената треба проверити пре и после примене лека Зомета како би се осигурало да су адекватно хидрирани.
- Студије спроведене на различитим линијама за инфузију које се састоје од поливинилхлорида, полиетилена и полипропилена нису показале некомпатибилност са Зометом.
- Како нема података о компатибилности Зомете са другим интравенозно датим супстанцама, Зомета се не сме мешати са другим лековима и / или супстанцама и мора се увек примењивати путем одвојене инфузионе линије.
Како чувати Зомета
- Чувајте Зомета ван погледа и дохвата деце.
- Немојте користити Зомета након истека рока ваљаности наведеног на паковању.
- Затворена бочица не захтева никакве посебне услове складиштења.
- Разблажени раствор Зомета за инфузију треба одмах употребити како би се избегла микробиолошка контаминација.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
ЗОМЕТА 4 МГ У ПРАХУ И РАЗРЕЂИВАЧУ ЗА РАСТВОР ЗА ИНФУЗИЈУ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ
Једна бочица садржи 4 мг золедронске киселине, што одговара 4.264 мг монохидрата золедронске киселине.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Прашак и растварач за раствор за инфузију
Бели до готово бели и бистри прах, безбојни растварач.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
• Превенција скелетних догађаја (патолошки преломи, дробљење пршљенова, радиотерапија или хирургија костију, неопластична хиперкалцемија) код одраслих пацијената са узнапредовалим малигним туморима који погађају кост.
• Лечење одраслих пацијената са неопластичном хиперкалцемијом (ТИХ).
04.2 Дозирање и начин примене
Зомета би требало да преписују и дају пацијентима само здравствени радници са искуством у примени интравенозних бисфосфоната. Пацијентима који се лече Зометом треба дати упутство за употребу и картицу са подсетником за пацијента.
Дозирање
Превенција скелетних догађаја код пацијената са узнапредовалим малигним туморима који погађају кост
Одрасли и старији људи
Препоручена доза у превенцији скелетних догађаја код пацијената са узнапредовалим малигнитетима који погађају кост је 4 мг золедронске киселине сваке 3 до 4 недеље.
Пацијентима треба такође дати додатак од 500 мг / дан оралног калцијума и 400 ИУ / дан витамина Д.
Одлука о лечењу пацијената са коштаним метастазама ради превенције повезаних скелетних догађаја мора узети у обзир да се ефекат лечења манифестује за 2-3 месеца.
Лечење ТИХ -а
Одрасли и старији људи
Препоручена доза за хиперкалцемију (калцијум са корекцијом албумина ≥ 12,0 мг / дЛ или 3,0 ммол / Л) је појединачна доза од 4 мг золедронске киселине.
Пацијенти са оштећењем бубрега
ТИХ:
Код пацијената са ТИХ који такође имају тешко бубрежно оштећење, лечење Зометом треба размотрити тек након процене ризика и користи од лечења. У клиничким испитивањима искључени су пацијенти са серумским креатинином> 400 μмол / Л или> 4,5 мг / дЛ. Није потребно прилагођавање дозе код ТИХ пацијената са вредностима креатинина у серуму
Превенција скелетних догађаја код пацијената са узнапредовалим малигним туморима:
Серумски креатинин и клиренс креатинина (ЦЛцр) треба одредити пре започињања лечења Зометом код пацијената са мултиплим мијеломом или метастазама у костима из солидних тумора. ЦЛцр се израчунава из серумског креатинина користећи Цоцкцрофт-Гаултову формулу. Зомета се не препоручује пацијентима са тешким оштећењем бубрега пре почетка терапије, дефинисаним за ову популацију као ЦЛцр 265 μмол / л или> 3,0 мг / дл.
Код пацијената са коштаним метастазама са благим до умереним оштећењем бубрега, дефинисаним за ову популацију као ЦЛцр 30-60 мл / мин, препоручује се следећа доза Зомета (видети такође одељак 4.4):
* Дозе су израчунате уз претпостављену циљну АУЦ од 0,66 (мг • хр / Л) (ЦЛцр = 75 мЛ / мин). Уз примену смањене дозе код пацијената са оштећењем бубрега, очекује се да ће бити постигнута вредност АУЦ једнака оној која је примећена код пацијената са клиренсом креатинина од 75 мл / мин.
Након почетка терапије, пре сваке примене лека Зомета треба одредити серумски креатинин, а у случају погоршања бубрежне функције лечење треба прекинути. У клиничким студијама погоршање бубрежне функције је дефинисано на следећи начин:
- За пацијенте са нормалним почетним вредностима креатинина у серуму (
• За пацијенте са абнормалним почетним вредностима креатинина у серуму (> 1,4 мг / дЛ или> 124 μмол / Л), повећање од 1,0 мг / дЛ или 88 μмол / Л.
У клиничким студијама, лечење Зометом је настављено тек када се креатинин вратио унутар 10% почетне вредности (видети одељак 4.4). Третман са Зометом треба наставити истом снагом као и пре прекида терапије.
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност золедронске киселине код деце од 1 године до 17 година нису утврђене. Тренутно доступни подаци описани су у одјељку 5.1, али се не могу дати препоруке о дозирању.
Начин примене
Интравенозна употреба.
Зомета 4 мг прашак и растварач за раствор за инфузију, реконституисан и затим разблажен до 100 мл (видети одељак 6.6) треба применити као једнократна интравенска инфузија током најмање 15 минута.
Код пацијената са благим или умереним оштећењем бубрега, препоручује се смањење дозе Зомете (видети одељак "Дозирање" изнад и одељак 4.4).
Упуте за припрему Зомета у смањеним дозама
По потреби повуците одговарајућу запремину реконституисаног раствора (4 мг / 5 мл):
- 4,4 мл за дозу од 3,5 мг
- 4,1 мл за дозу од 3,3 мг
• 3,8 мл за дозу од 3,0 мг
За упутства о реконституцији и разблаживању лека пре примене, погледајте одељак 6.6. Повучена количина реконституисаног раствора мора се разблажити у 100 мл стерилног 0,9% в / в физиолошког раствора или 5% в / в раствора глукозе. Дозу треба применити као једнократну интравенску инфузију у трајању од најмање 15 минута.
Реконституисани раствор Зомета не сме се мешати са инфузионим растворима који садрже калцијум или друге двовалентне катјоне, попут Рингер -овог раствора у лактацији, и мора се примењивати као појединачни интравенозни раствор у посебној инфузионој линији.
Пацијенте треба одржавати добро хидрираним пре и после примене лека Зомета.
04.3 Контраиндикације
• Преосетљивост на активну супстанцу, друге бисфосфонате или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1
• Дојење (видети одељак 4.6)
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Генерал
Пре примене лека Зомета, пацијенте треба пажљиво прегледати како би се осигурало да су адекватно хидрирани.
Прекомерну хидратацију треба избегавати код пацијената са ризиком од срчане инсуфицијенције.
Током терапије леком Зомета треба пажљиво пратити нормалне метаболичке параметре повезане са хиперкалцемијом, као што су нивои калцијума, фосфата и магнезијума у серуму. Ако дође до хипокалцемије, хипофосфатемије или хипомагнезијемије, може бити потребна краткотрајна допунска терапија. одређеног степена бубрежног оштећења, стога треба размотрити пажљиво праћење бубрежне функције.
Зомета садржи исту активну супстанцу као Ацласта (золедронска киселина). Пацијенте који се лече Зометом не треба лечити истовремено са Ацластом или било којим другим бисфосфонатом, јер је комбиновано дејство ових агенаса непознато.
Инсуфицијенција бубрега
Пацијенте са ТИХ -ом и који имају знакове погоршања бубрежне функције треба одговарајуће проценити, с обзиром на то да ли потенцијалне користи од терапије Зометама надмашују било који ризик.
Одлука о лечењу пацијената са коштаним метастазама ради превенције скелетних догађаја мора узети у обзир чињеницу да ефекат лечења почиње да се манифестује након 2-3 месеца.
Лечење Зометом повезано је са извештајима о поремећајима бубрежне функције. Фактори који могу повећати ризик од погоршања бубрежне функције укључују дехидратацију, већ постојеће бубрежно оштећење, вишеструку терапију Зомета и других бисфосфоната, као и употребу других нефротоксичних лекова. Иако се ризик смањује применом 4 мг золедронске киселине преко 15 минута, међутим, може доћи до погоршања функције бубрега. Погоршање бубрежне функције, прогресија у бубрежну инсуфицијенцију и дијализу забележени су код пацијената након прве дозе или након појединачне дозе од 4 мг золедронске киселине. Повећање серумског креатинина се такође може приметити код неких пацијената када се Зомета примењује дуготрајно и у препорученој дози за спречавање догађаја повезаних са скелетом, иако су такви случајеви ређи.
Пацијентов ниво креатинина у серуму треба проценити пре примене сваке дозе Зомете. Препоручује се да се лечење золедронијум -киселином започне у смањеним дозама код пацијената са коштаним метастазама са благим до умереним оштећењем бубрега. Код пацијената који током лечења показују знаке оштећења бубрега, лечење Зометом треба прекинути. Зомета треба ресетовати само када се вредност серумског креатинина врати на унутар 10% основне вредности. Третман са Зометом треба наставити истом снагом као и пре прекида терапије.
С обзиром на потенцијални утицај золедронске киселине на бубрежну функцију, недостатак података о клиничкој безбедности код пацијената са тешким оштећењем бубрега (дефинисан у клиничким испитивањима као серумски креатинин ≥ 400 μмол / л или ≥ 4,5 мг / дл за пацијенте са ТИХ и ≥ 265 μмол / Л или ≥ 3,0 мг / дЛ за пацијенте са раком и коштаним метастазама) на почетку и ограничени фармакокинетички подаци код пацијената са тешким оштећењем бубрега на почетку (клиренс креатинина
Хепатична инсуфицијенција
Пошто су доступни клинички подаци о пацијентима са тешким оштећењем јетре ограничени, није могуће дати посебне препоруке за ову популацију пацијената.
Остеонекроза мандибуле / максиле
Остеонекроза вилице пријављена је као неуобичајен догађај у клиничким испитивањима и у периоду након стављања лека у промет код пацијената који су примали лек Зомета.
Почетак лечења или нови ток лечења треба одложити код пацијената са отвореним неоздрављеним лезијама меких ткива усне дупље, осим у хитним медицинским ситуацијама.Пре започињања лечења бисфосфонатом код пацијената са истовременим факторима ризика, препоручује се стоматолошки преглед са одговарајућим превентивним стоматолошким процедурама и индивидуална процена користи и ризика.
Приликом процене индивидуалног ризика од развоја остеонекрозе вилице треба узети у обзир следеће факторе ризика:
• јачина бисфосфоната (највећи ризик за производе са већом снагом), начин примене (највећи ризик за парентералну примену) и кумулативна доза бисфосфоната.
• рак, коморбидитети (нпр. Анемија, коагулопатије, инфекције), пушење.
• истовремене терапије: хемотерапија, инхибитори ангиогенезе (видети одељак 4.5), радиотерапија врата и главе, кортикостероиди.
• историја болести зуба, лоша орална хигијена, пародонтопатија, инвазивне стоматолошке процедуре (нпр. Вађење зуба) и лоше постављене протезе.
Све пацијенте треба охрабрити да одржавају добру оралну хигијену, да иду на рутинске стоматолошке прегледе и да одмах пријаве све оралне симптоме као што су покретљивост зуба, бол, отицање или незарастање рана или исцједак током лијечења Зометом. Током лечења, инвазивне стоматолошке захвате треба изводити тек након пажљивог разматрања и избегавати их у непосредној близини примене золедронске киселине. Код пацијената који су развили остеонекрозу вилице током терапије бисфосфонатом, стоматолошка операција може погоршати стање. За пацијенте која захтева стоматолошку операцију, нема доступних података који указују на то да прекид третмана бисфосфонатом смањује ризик од остеонекрозе вилице.
Програм управљања пацијентима код којих се развије остеонекроза вилице треба успоставити у блиској сарадњи између лекара који лечи и зубара или оралног хирурга компетентног за остеонекрозу вилице. Треба размотрити привремени прекид терапије золедронском киселином док се стање не реши и пратећи фактори ризика не ублаже где је то могуће.
Мишићно -коштани бол
Током постмаркетиншког искуства пријављени су тешки и повремено онеспособљавајући болови у костима, зглобовима и / или мишићима код пацијената лијечених Зометом, међутим ти су извјештаји били ријетки са симптомима у распону од једног дана до неколико мјесеци. Већина пацијената доживела је „ублажавање симптома након престанка“ лечења. Подгрупа је доживела релапс симптома при даљем лечењу Зометом или другим бисфосфонатом.
Атипични преломи бутне кости
Пријављени су атипични субтрохантерични и преломи бутне кости, углавном код пацијената на дуготрајној терапији бифосфоната за остеопорозу. Ови кратки попречни или коси преломи могу се појавити било где у бутној кости од тик испод доњег трохантера до изнад супракондиларне линије. Ови преломи јављају се спонтано или након минималне трауме, а неки пацијенти доживе бол у бедру или препонама, често повезане са сликањем доказа стресних прелома, недељама или месецима пре него што дође до прелома кука. Преломи су често билатерални; стога код пацијената који су лечени бисфосфонатима и који су задобили прелом бутне осовине, треба испитати контралатералну бутну кост. Забележено је и ограничено зарастање ових прелома. Код пацијената са сумњом на атипични прелом бутне кости, треба размотрити прекид терапије бисфосфонатом до процене пацијента на основу индивидуалног ризика користи.
Током лечења бисфосфонатима, пацијенте треба саветовати да пријаве сваки бол у бедру, куку или препонама, а сваког пацијента који има такве симптоме треба проценити на непотпун прелом бутне кости.
Хипокалцемија
Забележени су случајеви хипокалцемије код пацијената лечених Зометом. Пријављене су срчане аритмије и неуролошки нежељени догађаји (укључујући конвулзије, хипоестезију и тетанију) у односу на случајеве тешке хипокалцемије. Пријављени су случајеви тешке хипокалцемије која захтева хоспитализацију. У неким околностима, хипокалцемија може бити опасна по живот (видети одељак 4.8). Саветује се посебан опрез када се Зомета примењује са лековима за које је познато да изазивају хипокалцемију, јер могу имати синергистички ефекат који доводи до тешке хипокалцемије (видети одељак 4.5) Калцијум у серуму пре почетка терапије леком Зомета треба измерити и лечити хипокалцемију. Пацијенти би требало да добију „одговарајућу суплементацију калцијума и витамина Д.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
У клиничким студијама, Зомета је давана истовремено са најчешће коришћеним лековима против рака, диуретицима, антибиотицима и аналгетицима, без запажених клинички значајних интеракција. Ин витро Показало се да се золедронска киселина не везује за протеине плазме и да не инхибира ензиме цитокрома П450 (видети одељак 5.2), али нису спроведена посебна клиничка испитивања интеракција са другим лековима.
Саветује се посебан опрез ако се бисфосфонати примењују са аминогликозидима, калцитонином или диуретицима у петљи, јер ови лекови могу имати адитивни ефекат који доводи до смањења калцијума дуже него што је потребно (видети одељак 4.4).
Саветује се опрез када се Зомета примењује са другим потенцијално нефротоксичним лековима. Такође обратите пажњу на могућу појаву хипомагнеземије током лечења.
Код пацијената са мултиплим мијеломом, ризик од дисфункције бубрега може се повећати када се Зомета користи у комбинацији са талидомидом.
Треба бити опрезан када се Зомета примењује са анти-ангиогеним лековима јер је примећена повећана инциденција случајева ОЊ код пацијената који се лече истовремено са овим лековима.
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа
Нема одговарајућих података о употреби золедронске киселине у трудница. Студије репродукције са золедронском киселином на животињама показале су репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Потенцијални ризик за људе је непознат. Зомета се не сме користити током трудноће треба саветовати родну способност да се избегне трудноћа.
Трудноћа
Није познато да ли се золедронска киселина излучује у мајчино млеко. Зомета је контраиндикована код дојиља (видети одељак 4.3).
Плодност
Золедронска киселина је проучавана на пацовима због потенцијалних штетних ефеката на плодност родитеља и генерације Ф1. Показала је врло евидентне фармаколошке ефекте који се сматрају повезаним са инхибицијом једињења на скелетном метаболизму калцијума, што је резултирало хипокалцемијом у перипартуму, ефектом класа бисфосфоната, дистоција и рано затварање студија. Из тог разлога, ови резултати онемогућавају коначно утврђивање ефеката золедронске киселине на плодност људи.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Нежељене реакције, као што су вртоглавица и поспаност, могу утицати на способност управљања возилима и рада са машинама, стога је потребан опрез при управљању возилима и машинама током терапије леком Зомета.
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
У року од три дана од примене лека Зомета, обично је пријављена реакција акутне фазе, са симптомима укључујући болове у костима, грозницу, умор, артралгију, мијалгију, укоченост и артритис који су резултирали отицањем зглобова; ови симптоми се генерално повлаче у року од неколико дана (погледајте опис одабраних нежељених догађаја).
Следећи су идентификовани као важни ризици употребе Зомета у одобреним индикацијама:
бубрежно оштећење, остеонекроза вилице, акутна фаза реакције, хипокалцемија, атријална фибрилација, анафилакса и интерстицијска болест плућа. Учесталости сваког од ових идентификованих ризика приказане су у Табели 1.
Табела нежељених реакција
Следеће нежељене реакције, наведене у Табели 1, изведене су из клиничких студија и извештаја након стављања лека у промет након хроничне примене 4 мг золедронске киселине:
Табела 1
Нежељене реакције су рангиране према опадајућој учесталости према следећој конвенцији: Веома честе (≥1 / 10), честе (≥1 / 100,
Опис одабраних нежељених реакција
Оштећена функција бубрега
Зомета је повезана са извештајима о бубрежној дисфункцији. У анализи обједињених података о безбедности из кључних студија Зомета у превенцији скелетних догађаја код пацијената са узнапредовалим малигнитетима који укључују кости, учесталост нежељених догађаја са оштећењем бубрега за које се сумња да су повезани са употребом Зомете (нежељене реакције) била је следеће: мултипли мијелом (3,2%), рак простате (3,1%), рак дојке (4,3%), рак плућа и други солидни тумори (3,2%). Фактори који могу повећати могућност погоршања бубрежне функције укључују дехидратацију, већ постојеће бубрежно оштећење, вишеструку терапију Зометином или другим бисфосфонатима, као и истовремену употребу нефротоксичних лекова или краће време инфузије него што се обично препоручује. Оштећење бубрега, напредовање до забележена је бубрежна инсуфицијенција и дијализа код пацијената након почетне дозе или појединачне дозе золедронске киселине од 4 мг (видети одељак 4.4).
Остеонекроза мандибуле / максиле
Пријављени су случајеви остеонекрозе вилице, углавном код пацијената оболелих од рака лечених лековима који инхибирају ресорпцију костију, као што је Зомета (видети одељак 4.4). Многи од ових пацијената су такође примали хемотерапију и кортикостероиде и имали су доказе о локализованој инфекцији, укључујући остеомијелитис. Већина извештаја тиче се пацијената оболелих од рака који се подвргавају вађењу зуба или другим стоматолошким операцијама.
Атријална фибрилација
У трогодишњој, рандомизираној, двоструко слепој контролираној студији која је процењивала ефикасност и безбедност 5 мг золедронске киселине једном годишње у односу на плацебо у лечењу постменопаузалне остеопорозе (ОПМ), укупна инциденција атријалне фибрилације била је 2,5% (96 од 3.862) и 1,9% (75 од 3.852) код пацијената који су примали золедронску киселину у дози од 5 мг и плацебо. Стопа озбиљних нежељених догађаја атријалне фибрилације била је 1,3% (51 од 3.862) и 0,6% (22 од 3.852). Дисбаланс уочен у овој студији није примећен у другим студијама са золедронском киселином, укључујући оне са Зометином (золедронска киселина) 4 мг на свака 3 -4 недеље код пацијената са раком. Механизам који стоји у основи повећане инциденце фибрилације атрија у овој појединачној студији није познат .
Реакција у акутној фази
Ова нежељена реакција на лек укључује различите симптоме, укључујући грозницу, мијалгију, главобољу, бол у екстремитетима, мучнину, повраћање, пролив, артралгију и артритис који резултирају отицањем зглобова. Време до почетка је ≤ 3 дана након инфузије Зомете, а реакција се такође назива "симптомима сличним грипу" или "симптомима након дозирања".
Атипични преломи бутне кости
Током постмаркетиншког искуства забележене су следеће реакције (ретко учесталост):
Атипични субтрохантерични и дијафизални преломи бутне кости (нежељена реакција класе бисфосфоната).
Нежељене реакције (АДР) повезане са хипокалцемијом
Хипокалцемија је важан ризик идентификован са Зометом у одобреним индикацијама. На основу прегледа случајева и из клиничких испитивања и након стављања лека у промет, постоји довољно доказа који потврђују повезаност између терапије Зометом, пријављених догађаја хипокалцемије и секундарног развоја срца аритмија Постоје такође докази о повезаности између хипокалцемије и секундарних неуролошких догађаја пријављених у овим случајевима, укључујући нападе, хипоестезију и тетанију (видети одељак 4.4).
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници се моле да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање.
04.9 Предозирање
Клиничко искуство са акутним предозирањем Зометом је ограничено. Пријављено је погрешно давање дозе до 48 мг золедронске киселине. Пацијенте који су лечени већим дозама од препоручених (видети одељак 4.2) треба пратити. Са посебним опрезом као бубрежни уочена су оштећења (укључујући бубрежну инсуфицијенцију) и абнормалности електролита у серуму (укључујући калцијум, фосфор и магнезијум) .У случају хипокалцемије, инфузије калцијум глуконата треба применити према клиничким индикацијама.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: Лекови за лечење болести костију, бисфосфонати, АТЦ ознака: М05БА08.
Золедронска киселина припада класи бисфосфоната и делује првенствено на нивоу костију, инхибитор је остеокластичне апсорпције костију.
Селективно деловање бисфосфоната на коштано ткиво је последица њиховог великог афинитета за минерализовану кост, али још увек није познат тачан молекуларни механизам који одређује инхибицију остеокластичне активности. Дуготрајна истраживања на животињама показала су да золедронска киселина инхибира ресорпцију кости без неповољних ефеката утичу на формирање костију, минерализацију или механичка својства.
Осим што је моћан инхибитор ресорпције костију, золедронска киселина поседује и неколико антиканцерогених својстава која би могла допринети њеној укупној ефикасности у лечењу коштаних метастаза. Следећа својства су доказана у претклиничким студијама:
• Уживо: инхибиција остеокластичне ресорпције костију која је, модификујући микроокружење коштане сржи, чини мање погодном за раст туморских ћелија; антиангиогене и ублажавајуће активности.
• Ин витро: инхибиција пролиферације остеобласта, директна цитостатичка и проапоптотичка активност на туморским ћелијама, синергистички цитостатски ефекат са другим лековима против рака, активност инхибиције адхезије и инвазије.
Резултати клиничких испитивања у превенцији скелетних догађаја код пацијената са узнапредовалим малигним туморима који погађају кост
У првој рандомизованој, двоструко слепој, плацебом контролисаној студији, 4 мг золедронске киселине упоређивано је са плацебом за спречавање догађаја повезаних са скелетом (СРЕ) код пацијената са раком простате са коштаним метастазама. Золедронска киселина од 4 мг значајно је смањила проценат пацијената са најмање једним догађајем повезаним са скелетом (СРЕ), одложила средње време до прве СРЕ за> 5 месеци и смањила годишњу инциденцу догађаја за> 5 месеци. Анализа више догађаја показала је 36% смањење ризика од развоја СРЕ у групи од 4 мг золедронске киселине у поређењу са плацебом. Пацијенти лечени 4 мг золедронске киселине пријавили су мање повећање бола од пацијената лечених плацебом, а разлика је достигла значај у 3., 9., 21. и 24. месецу. Мањи број пацијената лечених са 4 мг золедронске киселине пријавио је патолошке преломе. Ефекти лечења били су мање изражени код пацијената са бластичним лезијама. Резултати ефикасности приказани су у Табели 2.
У другој студији, која је укључивала солидне туморе осим карцинома дојке или рака простате, 4 мг золедронске киселине значајно је смањило удео пацијената са СРЕ, значајно одложило средње време до прве СРЕ за> 2 месеца и смањило однос скелетног морбидитета. Анализа више догађаја показала је 30,7% смањење ризика од развоја СРЕ у групи од 4 мг золедронске киселине у поређењу са плацебом. Резултати ефикасности приказани су у Табели 3. Табела 2: Резултати ефикасности (пацијенти са раком простате лечени хормонском терапијом)
* Укључује фрактуре пршљенова и не-пршљенова
** Укључује све скелетне догађаје, укупан број, као и време до сваког догађаја током студије
НР Није постигнуто
НА Није применљиво
Табела 3: Резултати ефикасности (солидни тумори осим рака дојке или простате)
* Укључује фрактуре пршљенова и не-пршљенова
** Укључује све скелетне догађаје, укупан број, као и време до сваког догађаја током студије
НР Није постигнуто
НА Није применљиво
У трећој, рандомизованој, двоструко слепој студији фазе ИИИ, поређени су 4 мг золедронске киселине и 90 мг памидроната на 3 до 4 недеље код пацијената са мултиплим мијеломом или раком дојке са најмање једном лезијом костију. Резултати су показали да је лечење са 4 мг золедронске киселине произвело упоредиву ефикасност са оном добијеном са 90 мг памидроната за превенцију СРЕ. Анализа више догађаја показала је значајно смањење ризика од развоја СРЕ за 16% код пацијената лечених 4 мг золедронске киселине у поређењу са онима који су лечени памидронатом. Резултати ефикасности приказани су у Табели 4.
Табела 4: Резултати ефикасности (пацијенти са карциномом дојке и мултиплим мијеломом)
* Укључује фрактуре пршљенова и не-пршљенова
** Укључује све скелетне догађаје, укупан број, као и време до сваког догађаја током студије
НР Није постигнуто
НА Није применљиво
Золедронска киселина од 4 мг је такође проучавана код 228 пацијената са документованим коштаним метастазама од рака дојке у двоструко слепој, рандомизованој, плацебом контролисаној студији да би се проценио ефекат 4 мг золедронске киселине на однос коштаног морбидитета (СРЕ), израчунат као укупан број догађаја повезаних са скелетом (СРЕ) (искључујући хиперкалцемију и кориговану за претходни прелом), подељен са укупним временом ризика. Пацијенти су узимали 4 мг золедронске киселине или плацебо сваке четири недеље током једне године. Пацијенти су били равномерно распоређени између лечених золедронском киселином и плацебом.
Однос СРЕ (догађаји / година по особи) био је 0,628 за золедронску киселину и 1,096 за плацебо. Удео пацијената са најмање једним СРЕ (искључујући хиперкалцемију) био је 29,8% у групи која је примала золедронску киселину у поређењу са 49,6% у групи која је примала плацебо ( п = 0,003). У групи која је примала золедронску киселину, средње време до почетка прве СРЕ није достигнуто током трајања студије и значајно је продужено у поређењу са плацебом (п = 0,007) Анализа више догађаја (однос ризика = 0,59, п = 0,019) показало је 41% смањење ризика од развоја СРЕ у групи од 4 мг золедронске киселине у поређењу са плацебом.
У групи која је примала золедронску киселину, дошло је до статистички значајног побољшања у резултату бола (процењеном помоћу упитника Бриеф Паин Инвентори (БПИ)) почевши од 4. недеље и за све наредне процене извршене током студије у поређењу са плацебом. За золедронску киселину, бол је био константно испод почетне вредности, а смањење бола је било повезано са трендом смањења резултата лечења бола.
Резултати клиничких испитивања у лечењу ТИХ
Клиничке студије неопластичне хиперкалцемије (ТИХ) показале су да се ефекат золедронске киселине карактерише смањењем излучивања калцијума и урина. У студијама проналажења дозе фазе И код пацијената са благом до умереном неопластичном хиперкалцемијом (ТИХ), ефикасне тестиране дозе биле су приближно у распону од 1,2-2,5 мг.
Да би се проверили ефекти 4 мг золедронске киселине у поређењу са памидронатом у дози од 90 мг, резултати два „кључна“ мултицентрична клиничка испитивања код пацијената са ТИХ су обједињени за „унапред дефинисану анализу. Киселина“ золедронска у дози од 8 мг , показале су бржу нормализацију концентрације калцијума у серуму 4. дана, а при дози од 4 мг и 8 мг, 7. дана. Запажене су следеће стопе одговора:
Табела 5: Проценат пацијената који су показали потпуни одговор (дневно) у обједињеним студијама у ТИХ
Средње време за нормализацију калцијума било је 4 дана. Средње време до рецидива (ново повећање концентрације калцијума коригованог серумским албумином ≥ 2,9 ммол / л) кретало се од 30 до 40 дана код пацијената лечених золедронском киселином у поређењу са 17 дана код пацијената лечених памидронатом од 90 мг (п: 0,001 за дозу од 4 мг и 0,007 за дозу од 8 мг). Не постоје статистички значајне разлике између две различите дозе золедронске киселине.
У клиничким испитивањима, 69 пацијената који су се вратили или су били неодпорни на почетни третман (дозе од 4 мг, 8 мг золедронске киселине или 90 мг памидроната) даље је лечено са 8 мг золедронске киселине. Одговор на лечење код ових пацијената био је приближно 52%. Пошто су ови пацијенти даље лечени само дозом од 8 мг, нема података који би омогућили поређење са дозом од 4 мг.
У клиничким студијама код пацијената са неопластичном хиперкалцемијом (ТИХ), укупни профил безбедности између све три групе лечења (золедронска киселина 4 мг и 8 мг и памидронат 90 мг) био је сличан по типу и тежини.
Педијатријска популација
Резултати клиничких студија у лечењу тешке остеогенезе имперфецта, код педијатријских пацијената од 1 до 17 година
Ефекти интравенозне инфузије золедронске киселине у лечењу педијатријских пацијената (узраста од 1 до 17 година) са израженом недостатком остеогенезе (типови И, ИИИ и ИВ) упоређени су са интравенозном инфузијом памидроната, у међународној студији., Мултицентрично, рандомизовано , отворена ознака са 74 и 76 пацијената у свакој терапијској групи. Период лечења у студији је био 12 месеци, претходило је 4-9 недељном периоду скрининга током којег су се најмање 2 недеље давали суплементи витамина Д и калцијума. У клиничком програму, пацијенти у доби од 1 до 3 године примали су 0,025 мг / кг золедронске киселине (до максималне појединачне дозе од 0,35 мг) свака 3 месеца, а пацијенти у доби од 3 до 17 година примали су 0,05 мг / кг золедронске киселине (до максимална појединачна доза од 0,83 мг) свака 3 месеца. Проведена је продужена студија како би се процијенио дугорочни опћи и бубрежни сигурносни профил золедронске киселине која се примјењује једном или два пута годишње, додатних 12 мјесеци, код дјеце која су навршила годину дана. .
Примарна крајња тачка студије била је процентуална промена минералне густине костију лумбалне кичме (БМД) у односу на почетну вредност након 12 месеци лечења. Очекивани ефекти лечења на БМД били су слични, али дизајн студије није био довољно робустан да се утврди инфериорна ефикасност золедронске киселине. Конкретно, није било јасних доказа о ефикасности учесталости прелома или бола. Нежељени догађаји са преломима дугих костију доњих екстремитета забележени су код приближно 24% (бутна кост) и 14% (тибија) пацијената са тешком недостатком остеогенезе који су лечени золедронском киселином, наспрам 12% и 5% лечених пацијената. Без обзира на памидронат типа болести и узрочне везе, али је укупна учесталост прелома била упоредива код пацијената лечених золедронском киселином и памидронатом: 43% (32/74) наспрам 41% (31/76). Тумачење ризика од прелома отежава чињеница да су преломи уобичајени догађаји код пацијената са озбиљном недостатком остеогенезе као део процеса болести.
Врста нежељених реакција уочених у овој популацији била је слична оној која је раније примећена код одраслих са узнапредовалим малигним обољењима костију (видети одељак 4.8). Нежељене реакције, поређане према учесталости, приказане су у Табели 6. Нежељене реакције су класификоване према следећа конвенција: врло често (≥1 / 10), често (≥1 / 100,
Табела 6: Нежељене реакције уочене код педијатријских пацијената са тешком остеогенезом имперфекта 1
1 Нежељени догађаји који су се јављали са учесталошћу
Код педијатријских пацијената са тешком недостатком остеогенезе, чини се да је золедронска киселина, у поређењу са памидронатом, повезана са израженијим ризиком од реакције акутне фазе, хипокалцемије и необјашњиве тахикардије, али се та разлика смањује након накнадних инфузија.
Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са золедронском киселином у свим подскупинама педијатријске популације за лечење неопластичне хиперкалцемије и превенцију догађаја повезаних са скелетом код оболелих пацијената. Од напредних малигних тумора који укључују кости (види одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).
05.2 Фармакокинетичка својства
Фармакокинетичке студије након једнократних и поновљених 5 и 15 -минутних интравенских инфузија 2, 4, 8 и 16 мг золедронске киселине код 64 пацијената са коштаним метастазама показале су следеће резултате без обзира на дозу.
Након почетка инфузије золедронске киселине, концентрације золедронске киселине у плазми брзо расту, достижући врхунац на крају периода инфузије, након чега следи брз пад до концентрације
Золедронска киселина, примењена интравенозно, елиминише се у складу са процесом који се одвија у три фазе: брз нестанак лека из системске циркулације, са двофазним током, са полуживотом у плазми (т½α) 0,24 и (т½β) 1 , 87 сати, након чега слиједи спора фаза елиминације са завршним полувременом елиминације (т½γ) 146 сати.Не постоји накупљање золедронске киселине у плазми након вишеструких доза датих сваких 28 дана. Золедронска киселина се не метаболише и излучује се у непромењеном облику путем бубрега. Након прва 24 сата 39 ± 16% примењене дозе присутно је у урину, док се остатак углавном везује за коштано ткиво. Велики део се ослобађа из коштаног ткива. полако у системску циркулацију, а затим се елиминише путем бубрега. Тјелесни клиренс је 5,04 ± 2,5 л / х, без обзира на дозу и није под утицајем пола, старости, расе и тјелесне тежине. Продужење времена инфузије за 5 до 15 минута произвело је 30 % смањење концентрације золедронске киселине на крају инфузије, али није променило подручје испод криве (концентрација у плазми у односу на време).
Као и код других бисфосфоната, варијабилност фармакокинетичких параметара за золедронску киселину међу пацијентима била је велика.
Нема доступних фармакокинетичких података за золедронску киселину код пацијената са хиперкалцемијом или код пацијената са инсуфицијенцијом јетре. Ин витро, золедронска киселина не инхибира ензиме хуманог цитокрома П450, не показује биотрансформацију и количину измета у студијама на животињама, што потврђује чињеницу да нема значајне улоге функције јетре у фармакокинетици золедронске киселине.
Бубрежни клиренс золедронске киселине био је у корелацији са клиренсом креатинина, чинећи бубрежни клиренс 75 ± 33% клиренса креатинина, који је у просеку износио 84 ± 29 мл / мин (распон 22 до 143 мл / мин) код 64 испитивана пацијента са карциномом. да за пацијента са клиренсом креатинина од 20 мл / мин (тешко оштећење бубрега) или 50 мл / мин (умерено оштећење бубрега), одговарајући клиренс предвиђен за золедронску киселину треба да одговара 37% или 72% респективно пацијент са клиренсом креатинина од 84 мл / мин. Доступни су само ограничени фармакокинетички подаци код пацијената са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина
У ин витро студији, золедронска киселина показала је низак афинитет за ћелијске компоненте људске крви, са средњом стопом концентрације у плазми од 0,59% у распону од 30 нг / мЛ до 5000 нг / мЛ. Везање за протеине плазме је ниско, са слободне фракције у распону од 60% при 2 нг / мЛ до 77% при 2000 нг / мЛ золедронске киселине.
Посебне категорије пацијената
Педијатријски пацијенти
Ограничени фармакокинетички подаци код деце са тешком недостатком остеогенезе указују на то да је фармакокинетика золедронске киселине код деце од 3 до 17 година слична оној код одраслих када се узме у обзир сличан ниво дозе (мг / кг)., Телесна тежина, пол и клиренс креатинина не утичу на системску изложеност золедронској киселини.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Акутна токсичност
Максимална несмртоносна доза за једнократну интравенозну примену била је 10 мг / кг телесне тежине код миша и 0,6 мг / кг код пацова.
Субхронична и хронична токсичност
Подношљивост золедронске киселине била је добра након поткожне примене код пацова и интравенозне примене код паса у дозама до 0,02 мг / кг / дан током 4 недеље. Поткожна примена од 0,001 мг / кг / дан код пацова и интравенозна примена од 0,005 мг / кг свака 2-3 дана код паса до 52 недеље се добро подносила.
Најчешћи налаз у студијама поновљених доза је повећање спужвастог коштаног ткива у метафизама дугих костију код животиња у развоју при приближно свим дозама, што одражава фармаколошку активност производа на ресорпцију кости.
Показало се да су сигурносне границе за бубрежне ефекте мале у дуготрајним студијама на животињама при поновљеним парентералним дозама, али кумулативни нивои нежељених догађаја (НОАЕЛ) по појединачној дози (1,6 мг / кг) и студијама са више доза до месец дана ( 0,06-0,6 мг / кг / дан) нису показале бубрежне последице при дозама еквивалентним или већим од максималне терапијске дозе код људи. Дуготрајно опетовано давање дозних група унутар максималне терапијске дозе која се користи за људе за золедронску киселину изазвало је токсичне ефекте на друге органе, укључујући гастроинтестинални тракт, јетру, слезину и плућа, као и на местима убризгавања.
Студије токсичности репродуктивне функције
Показало се да је золедронска киселина тератогена код пацова након поткожне примене доза ≥ 0,2 мг / кг. Токсичност за мајку је примећена код зеца, иако нису примећени тератогени или фетотоксични ефекти. У најнижој тестираној дози код пацова (0,01 мг / кг телесне тежине) примећена је дистоција.
Мутагенеза и карциногенеза
У спроведеним тестовима мутагености, показано је да золедронска киселина нема мутагене ефекте нити канцерогени потенцијал.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Бочица у праху: Манитол
Натријум цитрат
Бочица са растварачем: Вода за ињекције
06.2 Некомпатибилност
Да би се избегле потенцијалне некомпатибилности, реконституисани раствор Зомета мора се разблажити са 0,9% в / в физиолошког раствора или 5% в / в раствора глукозе.
Овај медицински производ се не сме мешати са растворима за инфузију који садрже калцијум или друге двовалентне катјоне, попут Рингер -овог раствора у лактацији, и мора се примењивати као појединачни интравенозни раствор у посебној инфузионој линији.
06.3 Период важења
3 године.
Након реконституције и разблаживања: Са микробиолошке тачке гледишта, реконституисани и разблажени раствор за инфузију треба одмах користити. Ако се не употреби одмах, време складиштења и услови складиштења пре употребе су одговорност корисника и обично не би требало да буду дужи од 24 сата на 2 ° Ц - 8 ° Ц. Охлађени раствор пре примене треба загрејати до температуре околине.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
За услове складиштења реконституисаног раствора за инфузију, погледајте одељак 6.3.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Бочица у праху: бочице од безбојног стакла од 6 мл, стакло хидролитичке класе типа И (Пх. Еур.).
Бочица са растварачем: бочица од безбојног стакла од 5 мл.
Појединачна паковања која садрже 1 или 4 бочице и 1 или 4 ампуле воде за ињекције.
Вишепаковања која садрже 10 (10 паковања од 1 + 1) бочица и ампула воде за ињекције.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Прашак се мора претходно реконституисати у 5 мл воде за ињекције помоћу посебне бочице која се налази у паковању производа. Растварање праха мора бити завршено пре него што се раствор узме за даље разблаживање. Потребну количину реконституисаног раствора треба даље разблажити у 100 мл раствора без калцијума за инфузију (0,9% в / в физиолошки раствор или 5% в / в раствор глукозе).
Додатне информације о руковању Зометом, укључујући упутства за припрему смањених доза, дате су у одељку 4.2.
Приликом припреме инфузије потребно је придржавати се асептичних техника. Само за једнократну употребу.
Треба користити само бистри раствор, без видљивих честица и безбојан.
Здравственим радницима треба саветовати да не одлажу неискоришћену Зомету кроз систем кућног отпада.
Неискоришћени лекови и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Новартис Еуропхарм Лимитед
Пословни парк Фримлеи
Цамберлеи ГУ16 7СР
УК
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 20.03.2001
Датум последње обнове: 20.03.2006
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Д.ЦЦЕ, јул 2015
