ЦОРЛЕНТОР - УПУТСТВО ЗА УПОТРЕБУ - ЛЕТЦИ

Главни / летци / 2021

Цорлентор - Упутство за употребу

Индикације Контраиндикације Мере опреза при употреби Интеракције Упозорења Дозирање и начин употребе Предозирање Нежељени ефекти Рок употребе

Активни састојци: Ивабрадин

Цорлентор 5 мг филмом обложене таблете
Цорлентор 7,5 мг филмом обложене таблете

Индикације Зашто се користи Цорлентор? За шта је то?

Цорлентор (ивабрадин) је лек за срце који се користи за лечење:

симптом стабилне ангине пекторис (болести која изазива бол у грудима) код одраслих пацијената чији је број откуцаја срца већи или једнак 70 откуцаја у минути. Користи се код одраслих пацијената који не подносе или не могу узимати срчане лекове који се називају бета Такође се користи у комбинација са бета-блокаторима код одраслих пацијената чије стање није потпуно контролисано бета-блокаторима.
хроничне срчане инсуфицијенције код одраслих пацијената чији је број откуцаја срца већи или једнак 75 откуцаја у минути.Користи се у комбинацији са конвенционалном терапијом, која укључује лечење бета-блокаторима или када су бета-блокатори контраиндиковани или се не толеришу.

О "стабилној ангини пекторис" (обично се назива "ангина"):

Стабилна ангина је болест срца која се јавља када срце не добија довољно кисеоника.Обично се јавља између 40. и 50. године старости. Најчешћи симптом ангине је бол у грудима или нелагодност. Ангина се чешће јавља када срце убрзано куца у ситуацијама као што су „физичка активност“, емоције, изложеност хладноћи или након јела. Овај повећани број откуцаја срца може изазвати бол у грудима код људи који пате од ангине пекторис.

Подаци о хроничној срчаној инсуфицијенцији:

Хронична срчана инсуфицијенција је срчана болест која се јавља када срце не може пумпати довољно крви у остатак тела. Најчешћи симптоми срчане инсуфицијенције су недостатак даха, умор, умор и отицање тела.

Како Цорлентор ради?

Цорлентор делује првенствено тако што смањује број откуцаја срца за неколико откуцаја у минути. Ово смањује потребу срца за кисеоником, посебно у ситуацијама у којима је вероватнији напад ангине.

На овај начин Цорлентор помаже у контроли и смањењу броја напада ангине. Осим тога, пошто повишени број откуцаја срца негативно утиче на функцију срца и животни век пацијената са хроничном срчаном инсуфицијенцијом, специфично дејство ивабрадина на смањење броја откуцаја срца побољшава рад срца и очекивани животни век код ових пацијената.

Контраиндикације Када се Цорлентор не сме користити

Немојте узимати Цорлентор

ако сте алергични на ивабрадин или неки други састојак овог лека;
ако вам је пулс у мировању пре третмана пренизак (мање од 70 откуцаја у минути);
ако патите од кардиогеног шока (стање срца лечено у болници);
ако патите од поремећаја срчаног ритма;
ако имате срчани удар;
ако имате веома низак крвни притисак;
ако патите од нестабилне ангине пекторис (тешки облик у коме се бол у грудима јавља врло често и са или без напора);
ако имате срчану инсуфицијенцију која се недавно погоршала;
ако откуцаје срца намеће искључиво пејсмејкер;
ако имате озбиљне проблеме са јетром;
ако већ узимате лекове за лечење гљивичних инфекција (као што су кетоконазол, итраконазол), макролидне антибиотике (попут иосамицина, кларитромицина, телитромицина или еритромицина који се дају на уста) или лекове за лечење ХИВ инфекција (као што су нелфинавир, ритонавир) или нефазодон ( лекови за лечење депресије) или дилтиазем, верапамил (користи се за висок крвни притисак или ангину пекторис);
ако сте жена која може да има децу и не користи „одговарајућу контрацепцију“;
ако сте трудни или покушавате да имате дете;
ако дојите.

Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Цорлентор

Разговарајте са својим лекаром или фармацеутом пре него што узмете Цорлентор.

ако патите од поремећаја срчаног ритма (попут неправилног рада срца, лупања срца, појачаног бола у грудима) или тешке атријалне фибрилације (облик аритмије због које срце куца неправилно) или поремећаја „електрокардиограма (ЕКГ) који се назива„ синдром дугог КТ ",
ако се лако уморите, осетите вртоглавицу или недостатак даха (то може значити да вам срце куца преспоро),
ако патите од симптома атријалне фибрилације (неуобичајено високе (преко 110 откуцаја у минути) или неправилног рада срца у мировању без очигледног разлога што отежава мерење),
ако сте недавно имали мождани удар (мождани удар),
ако имате благи до умерено низак крвни притисак,
ако патите од неконтролисаног крвног притиска, посебно након промене антихипертензивног лечења,
ако имате тешку срчану инсуфицијенцију или срчану инсуфицијенцију са абнормалношћу у електрокардиограму (ЕКГ) која се назива "блок гране снопа",
ако патите од хроничне болести мрежњаче,
ако имате умерене проблеме са јетром,
ако имате озбиљне проблеме са бубрезима.

Ако се нешто од горе наведеног односи на вас, разговарајте са својим лекаром одмах пре или током узимања лека Цорлентор.

Деца

Цорлентор се не сме користити код деце и адолесцената млађих од 18 година.

Интеракције Који лекови или храна могу променити дејство лека Цорлентор

Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек.

Обавезно обавестите свог лекара ако узимате неки од следећих лекова, јер ће можда бити потребно надзирати или прилагођавати дозу лека Цорлентор:

флуконазол (антифунгални лек)
рифампицин (антибиотик)
барбитурати (за несаницу или епилепсију)
фенитоин (за епилепсију)
Хиперицум перфоратум или кантарион (биљни производ који се користи за депресију)
лекови који продужавају КТ интервал за лечење поремећаја ритма или других стања као што су:
кинидин, дисопирамид, ибутилид, соталол, амиодарон (за лечење поремећаја срчаног ритма)
бепридил (за лечење ангине пекторис)
одређене врсте лекова за лечење анксиозности, шизофреније или других психоза (као што су пимозид, зипрасидон, сертиндол)
лекови за маларију (као што су мефлокин или халофантрин)
интравенозни еритромицин (антибиотик) - пентамидин (антипаразит)
цисаприд (користи се за гастроезофагеални рефлукс)
Неке врсте диуретика који могу изазвати низак ниво калијума у крви, као што су фуросемид, хидрохлоротиазид, индапамид (користе се за лечење едема, за висок крвни притисак)

Цорлентор уз храну и пиће

Избегавајте сок од грејпа док узимате Цорлентор

Упозорења Важно је знати да:

Трудноћа и дојење

Немојте узимати Цорлентор ако сте трудни или планирате трудноћу (погледајте "Немојте узимати Цорлентор"). Ако сте трудни и узимали сте Цорлентор, разговарајте са својим лекаром.

Немојте узимати Цорлентор ако можете имати децу, осим ако не користите одговарајуће мере контрацепције (погледајте "Немојте узимати Цорлентор").

Немојте узимати Цорлентор ако дојите (погледајте "Немојте узимати Цорлентор"). Разговарајте са својим лекаром ако дојите или намеравате да дојите јер дојење треба прекинути ако узимате Цорлентор.

Ако сте трудни или дојите, мислите да сте трудни или планирате трудноћу, питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете овај лек.

Вожња и управљање машинама

Цорлентор може изазвати привремене светлосне визуелне појаве (привремени сјај у видном пољу, погледајте „Могући нежељени ефекти“). Ако вам се то догоди, будите веома опрезни при вожњи или раду са машинама, посебно када може доћи до наглих промена у интензитету светлости, посебно при вожњи ноћу.

Цорлентор садржи лактозу

Ако вам је лекар рекао да не подносите неке шећере, обратите се свом лекару пре него што узмете овај лек.

Доза, начин и време примене Како се користи Цорлентор: Дозирање

Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао ваш лекар или фармацеут. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.

Корлентор треба узимати уз оброк.

Ако се лечите од стабилне ангине пекторис

Почетна доза не би требало да прелази једну таблету Цорлентор 5 мг два пута дневно. Ако и даље имате симптоме ангине и добро подносите дневну дозу од 5 мг два пута дневно, доза се може повећати. Доза одржавања не би требало да прелази 7,5 мг два пута дневно. Ваш лекар ће прописати дозу. Уобичајена доза је једна таблету ујутру и једну таблету увече. У неким случајевима (нпр. ако сте старији), лекар вам може прописати половину дозе, нпр. пола таблете Цорлентор 5 мг од 5 мг (што одговара 2,5 мг ивабрадина) у ујутру и пола таблете од 5 мг увече

Ако се лечите од хроничне срчане инсуфицијенције

Уобичајена препоручена почетна доза је једна таблета Цорлентор 5 мг два пута дневно, која се по потреби може повећати на једну таблету Цорлентор од 7,5 мг два пута дневно. Ваш лекар ће одлучити о најпогоднијој дози. Уобичајена доза је једна таблета ујутру и једна таблета увече. У неким случајевима (на пример, ако сте старији), лекар вам може прописати да преполовите дозу, односно пола таблете од 5 мг Цорлентор 5 мг (што одговара 2,5 мг ивабрадина) ујутру и пола таблете од 5 мг вече.

Предозирање Шта учинити ако сте узели превише лека Цорлентор

Ако узмете више лека Цорлентор него што је требало

Висока доза Цорлентор -а може изазвати осећај даха или умора јер је ваш срчани ритам превише успорен. Ако се то догоди, одмах се обратите лекару.

Ако сте заборавили да узмете Цорлентор

Ако сте заборавили да узмете дозу лека Цорлентор, узмите следећу дозу у уобичајено време.

Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену дозу.

Календар отиснут на блистеру са таблетама помоћи ће вам да се сетите када сте узели последњу Цорлентор таблету.

Ако престанете да узимате Цорлентор

Пошто је лечење ангине или хроничне срчане инсуфицијенције обично доживотно, пре него што престанете са узимањем овог лека, требало би да разговарате са својим лекаром.

Ако имате утисак да је ефекат лека Цорлентор прејак или преслаб, обратите се свом лекару или фармацеуту.

Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту

Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Цорлентор -а

Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.

Учесталост могућих нежељених реакција наведених у наставку описана је према следећој конвенцији:

врло често: могу се јавити у више од 1 на 10 пацијената

чести: могу се јавити у до 1 на 10 особа

мање често: могу се јавити у до 1 на 100 пацијената

ретко: могу се јавити у до 1 на 1.000 пацијената

веома ретко: могу се јавити у до 1 на 10.000 пацијената

непознато: учесталост се не може проценити из доступних података.

Најчешће нежељене реакције које се јављају код овог лека зависе од дозе и повезане су са његовим механизмом деловања:

Веома честа

Светли визуелни феномени (кратки тренуци повећане осветљености, најчешће узроковани наглим променама интензитета светлости). Такође се могу описати као ореол, блицеви у боји, распад слике или више слика. Ови феномени се генерално развијају у прва два месеца лечења, након чега се могу поновити и решити током или након третмана.

заједнички

Промена срчане функције (симптоми су успоравање откуцаја срца). Ови феномени се јављају нарочито у прва 2-3 месеца од почетка лечења.

Забележени су и други нежељени ефекти:

заједнички

Брза и неправилна контракција срца, абнормална перцепција откуцаја срца, неконтролисан крвни притисак, главобоља, вртоглавица и замагљен вид (замагљен вид).

необичан

Палпитације и неправилан рад срца, мучнина (мучнина), констипација, дијареја, бол у трбуху, вртоглавица (вртоглавица), отежано дисање (диспнеја), грчеви у мишићима, промене лабораторијских параметара: висок ниво мокраћне киселине у крви, вишак еозинофила (врста бела крвна зрнца) и повишени креатинин (производ разградње мишића) у крви, осип, ангиоедем (као што је отицање лица, језика или грла, отежано дисање или гутање), низак крвни притисак, несвестица, осећај умора, осећај слабости , абнормални траг срца на ЕКГ -у, двоструки вид, оштећен вид.

Ретко

Копривњача, свраб, црвенило коже, малаксалост.

Веома редак

Неправилан рад срца.

Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељене ефекте директно преко националног система пријављивања наведених у Додатку В.

Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.

Истек и задржавање

Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.

Немојте користити овај лек након истека рока употребе који је наведен на кутији и блистеру иза „ЕКСП“. Датум истека се односи на последњи дан у месецу.

Овај лек не захтева посебне услове складиштења.

Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.

Шта Цорлентор садржи

Активна супстанца је ивабрадин (у облику хидрохлорида). Цорлентор 5 мг: Једна филмом обложена таблета садржи 5 мг ивабрадина (еквивалентно 5.390 мг ивабрадин хидрохлорида). Цорлентор 7,5 мг: Једна филмом обложена таблета садржи 7,5 мг ивабрадина (еквивалентно 8,085 мг ивабрадин хидрохлорида).
Друге компоненте језгра таблете су: лактоза монохидрат, магнезијум стеарат (Е470Б), кукурузни скроб, малтодекстрин, колоидни анхидровани силицијум диоксид (Е551), а у премазу таблете: хипромелоза (Е464), титанијум диоксид (Е171), макрогол 6000, глицерол (Е422), магнезијум стеарат (Е470Б), жути оксид гвожђа (Е172), црвени гвожђе оксид (Е172).

Како Цорлентор изгледа и садржај паковања

Цорлентор таблете од 5 мг су боје лососа, дугуљасте, филмом обложене, са обе стране, са утиснутим „5“ на једној и на другој страни.

Цорлентор таблете од 7,5 мг су трокутасте, филмом обложене таблете боје лососа са утиснутом ознаком "7,5" на једној и на другој страни.

Таблете су доступне у календарским паковањима (алуминијумски / ПВЦ блистери) са 14, 28, 56, 84, 98, 100 или 112 таблета.

Не могу се на тржиште ставити све величине паковања

Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је приступити веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.

Више информација о Цорлентору можете пронаћи на картици "Резиме функција". 01.0 НАЗИВ ЛЕКА 02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК 04.0 КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ 04.1 Терапијске индикације 04.2 Дозирање и начин примене 04.3 Контраиндикације 04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби 04.5 Интеракције са другим лековима 04 и други облици 04 и дојење 0,7 за складиштење 06.5 Врста непосредног паковања и садржај паковања 06.6 Упутство за употребу и руковање 07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ 08 .0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ 09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОВЛАШЋЕЊЕ ИЛИ ОБНОВА ОВЛАШЋЕЊА 10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА 11.0 ЗА РАДИОПармацеутике, ПУНИ ПОДАЦИ О ДОСИМЕТРИЈИ ИНТЕРНОГ ЗРАЧЕЊА 12.0 ЗА РАДИО -ЛИЈЕКОВЕ, ДОДАТНА ДЕТАЉНА УПУТСТВА О ЕСТЕМПОРАНИ И ЕСТЕМПОРАНИ

01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА

ЦОРЛЕНТОР 5 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ

▼ Лек је подложан додатном надзору. Ово ће омогућити брзу идентификацију нових безбедносних информација. Од здравствених радника се тражи да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције. Погледајте одељак 4.8 за информације о томе како да пријавите нежељене реакције.

02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

Једна филмом обложена таблета садржи 5 мг ивабрадина (еквивалентно 5.390 мг ивабрадина у облику хидрохлорида).

Помоћна супстанца са познатим дејством: 63,91 мг лактозе монохидрата.

За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Филмом обложена таблета.

Дугуљаста, филмом обложена таблета боје лососа, са обе стране, са утиснутим „5“ на једној страни.

Таблета се може поделити на једнаке половине.

04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ

04.1 Терапијске индикације

Симптоматско лечење хроничне стабилне ангине пекторис.

Ивабрадин је индикован за симптоматско лечење хроничне стабилне ангине пекторис код одраслих са коронарном болешћу и нормалним синусним ритмом и откуцајима срца ≥ 70 откуцаја у минути. Ивабрадин је индикован:

• код одраслих који не могу толерисати или који имају контраиндикације за употребу бета-блокатора

• или у комбинацији са бета-блокаторима код пацијената који нису адекватно контролисани оптималном дозом бета-блокатора.

Лечење хроничне срчане инсуфицијенције

Ивабрадин је индикован за хроничну срчану инсуфицијенцију НИХА класе ИИ до ИВ са систолном дисфункцијом, код пацијената са синусним ритмом и чији је број откуцаја срца ≥ 75 откуцаја у минути, у комбинацији са конвенционалном терапијом, укључујући лечење бета-блокаторима или ако је терапија бета-блокатором је контраиндикована или се не толерише (видети одељак 5.1).

04.2 Дозирање и начин примене

Дозирање

За различите јачине, доступне су филмом обложене таблете које садрже 5 мг и 7,5 мг ивабрадина.

Симптоматско лечење хроничне стабилне ангине пекторис

Препоручује се да се одлука о започињању или титрирању терапије донесе након поновљених мерења откуцаја срца, ЕКГ-а или 24-часовног амбулантног праћења.

Почетна доза ивабрадина не би требало да прелази 5 мг два пута дневно код пацијената млађих од 75 година. Након 3-4 недеље лечења, ако је пацијент и даље симптоматски, ако се почетна доза добро подноси и ако број откуцаја срца у мировању остане изнад 60 откуцаја у минути, доза се може повећати на следећу већу дозу код пацијената који примају 2,5 мг два пута дневно или 5 мг два пута дневно. Доза одржавања не би требало да прелази 7,5 мг два пута дневно.

Ако нема побољшања у симптомима ангине у року од 3 месеца од почетка терапије, лечење ивабрадином треба прекинути.

Осим тога, ако постоји само ограничен симптоматски одговор и када нема клинички значајног смањења откуцаја срца у мировању у року од три месеца, треба размотрити прекид терапије.

Ако се током лечења пулс у мировању смањи испод 50 откуцаја у минути (бпм) или ако пацијент пријави симптоме повезане са брадикардијом, као што су вртоглавица, умор или хипотензија, дозу треба титрирати, узимајући у обзир и најмању дозу од 2,5 мг два пута дневно (пола таблете од 5 мг два пута дневно). Након смањења дозе, потребно је пратити откуцаје срца (видети одељак 4.4). Лечење треба прекинути ако број откуцаја срца остане испод 50 откуцаја у минути или ако симптоми брадикардије потрају упркос смањењу дозе.

Лечење хроничне срчане инсуфицијенције

Лечење треба започети само код пацијената са стабилном срчаном инсуфицијенцијом. Препоручује се да лекар који има искуство има искуство у лечењу хроничне срчане инсуфицијенције.

Уобичајена препоручена почетна доза ивабрадина је 5 мг два пута дневно. Након две недеље лечења, доза се може повећати на 7,5 мг два пута дневно, ако је број откуцаја срца у мировању стално изнад 60 откуцаја у минути, или се смањити на 2,5 мг два пута дневно (пола таблете). 5 мг два пута дневно) ако број откуцаја срца у мировању континуирано остаје испод 50 откуцаја у минути или ако имате симптоме повезане са брадикардијом, као што су вртоглавица, умор или хипотензија. Ако је број откуцаја срца између 50 и 60 откуцаја у минути, треба одржавати дозу од 5 мг два пута дневно.

Ако се број откуцаја срца у мировању током лечења стално смањује испод 50 откуцаја у минути (бпм) или ако пацијент пријави симптоме повезане са брадикардијом, дозу треба смањити на следећу нижу дозу код пацијената који примају 7, 5 мг два пута дневно или 5 мг два пута дневно . Ако се број откуцаја срца непрестано повећава изнад 60 откуцаја у минути у мировању, доза се може титрирати до следеће веће дозе код пацијената који узимају 2,5 мг два пута дневно или 5 мг два пута дневно.

Лечење треба прекинути ако број откуцаја срца остане испод 50 откуцаја у минути или ако симптоми брадикардије потрају (видети одељак 4.4).

Посебне популације

Старији пацијенти

Код пацијената старијих од 75 година, треба размотрити нижу почетну дозу (2,5 мг два пута дневно, односно пола таблете од 5 мг два пута дневно) пре него што се повећа доза ако је потребно.

Пацијенти са бубрежном инсуфицијенцијом

Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом и клиренсом креатинина већим од 15 мл / мин (видети одељак 5.2).

Нема података о пацијентима са клиренсом креатинина испод 15 мл / мин. Ивабрадин стога треба користити опрезно у овој групи пацијената.

Пацијенти са инсуфицијенцијом јетре

Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благом инсуфицијенцијом јетре. Потребан је опрез при прописивању ивабрадина пацијентима са умереним оштећењем јетре.Ивабрадин је контраиндикован код пацијената са тешким оштећењем јетре јер није испитиван у овој групи пацијената и очекује се велико повећање системске концентрације (видети одељке 4.3 и 4.5).

Педијатријска популација

Безбедност и ефикасност ивабрадина у лечењу хроничне срчане инсуфицијенције код деце млађе од 18 година нису утврђене.

Доступни подаци описани су у одјељцима 5.1 и 5.2, али се не могу дати препоруке о дозирању.

Начин примене

Таблете треба узимати орално два пута дневно, то јест једном ујутру и једном увече, током оброка (видети одељак 5.2).

04.3 Контраиндикације

- Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1

- Откуцаји срца у мировању испод 70 откуцаја у минути, пре третмана

- Кардиогени шок

- Акутни инфаркт миокарда

- тешка хипотензија (

- Тешка инсуфицијенција јетре

- Синдром синусног чвора

- Сино-атријални блок

- Акутна или нестабилна срчана инсуфицијенција

- Људи са пејсмејкером (откуцаје срца подешава искључиво пејсмејкер)

- Нестабилна ангина

- АВ блок трећег степена

- У комбинацији са снажним инхибиторима цитокрома П450 3А4 као што су азолни антимикоти (кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, еритромицин пер ос, иосамицин, телитромицин), инхибитори ХИВ протеазе (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (видети одељке 4.5 и 5.2)

- У комбинацији са верапамилом или дилтиаземом који су умерени инхибитори ЦИП3А4 са својствима смањења срчане фреквенције (видети одељак 4.5)

- Трудноћа, дојење и жене у репродуктивном периоду које не користе одговарајуће мере контрацепције (видети одељак 4.6)

04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби

Посебна упозорења

Недостатак користи у клиничким исходима код пацијената са симптоматском хроничном стабилном ангином пекторис

Ивабрадин је индикован само за симптоматско лечење хроничне стабилне ангине пекторис јер ивабрадин није показао никакву корист за кардиоваскуларне исходе (нпр. Инфаркт миокарда или кардиоваскуларна смрт) (видети одељак 5.1).

Мерење откуцаја срца

С обзиром на то да број откуцаја срца може значајно варирати током времена, при одређивању откуцаја срца пре почетка терапије ивабрадином и приликом разматрања титрације дозе код пацијената који примају ивабрадин, потребно је размотрити поновљена мерења откуцаја срца. ЕКГ или 24-часовно амбулантно праћење. Горе наведено се такође односи на пацијенте са ниским откуцајима срца, посебно када се број откуцаја срца смањи испод 50 откуцаја у минути, или након смањења дозе (видети одељак 4.2).

Срчане аритмије

Ивабрадин није ефикасан у лечењу или превенцији срчаних аритмија и вероватно ће изгубити ефикасност када дође до тахиаритмије (тј. Вентрикуларне или суправентрикуларне тахикардије). Стога се Ивабрадин не препоручује код пацијената са атријалном фибрилацијом или другим срчаним аритмијама које ометају функцију синоатријалног чвора.

Код пацијената лечених ивабрадином, ризик од развоја атријалне фибрилације је повећан (видети одељак 4.8). Атријална фибрилација је чешће пријављивана код пацијената који су истовремено узимали амиодарон или моћне антиаритмике класе И. Препоручује се да се редовно врше клиничке контроле код пацијената лечених ивабрадином како би се проверила појава атријалне фибрилације (продужена или пароксизмална). Такође би требало да укључују ЕКГ праћење, ако је клинички индицирано (нпр. У случају погоршања ангине, лупања срца, неправилан пулс).

Пацијенте треба обавестити о знацима и симптомима атријалне фибрилације и саветовати их да се обрате свом лекару ако се ти знаци и симптоми јаве.

Ако се током лечења развије атријална фибрилација, потребно је пажљиво размотрити равнотежу користи и ризика наставка лечења ивабрадином.

Пацијенте са хроничном срчаном инсуфицијенцијом са дефектима интравентрикуларне проводљивости (блок снопа левог снопа, блок десног снопа) и вентрикуларну дисинхронију треба пажљиво пратити.

Употреба код пацијената са АВ блоком другог степена

Ивабрадин се не препоручује код пацијената са АВ блоком другог степена.

Употреба код пацијената са смањеном брзином откуцаја срца

Ивабрадин се не сме давати пацијентима са откуцајима срца пре мировања испод 70 откуцаја у минути (видети одељак 4.3).

Ако се током лечења пулс у мировању упорно смањује испод 50 откуцаја у минути или ако пацијент пријави симптоме повезане са брадикардијом, као што су вртоглавица, умор или хипотензија, дозу треба смањити или прекинути лечење. Ако број откуцаја срца остане испод 50 откуцаја у минути или ако симптоми услед брадикардије потрају (видети одељак 4.2).

Комбинација са блокаторима калцијумових канала

Комбинована употреба ивабрадина са блокаторима калцијумових канала који смањују број откуцаја срца, као што су верапамил или дилтиазем, је контраиндикована (видети одељке 4.3 и 4.5). Није било забринутости за безбедност комбинације ивабрадина са нитратима и блокаторима калцијумских канала дихидропиридинског типа, попут амлодипина. "Додатна ефикасност" ивабрадина у комбинацији са блокаторима калцијумових канала дихидропиридинског типа није доказана (видети одељак 5.1).

Хронична срчана инсуфицијенција

Срчана инсуфицијенција мора бити стабилна пре него што се размотри лечење ивабрадином.Ивабрадин треба користити опрезно код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом НИХА функционалне класе ИВ, јер су у овој популацији доступни ограничени подаци.

Удар

Не препоручује се употреба ивабрадина одмах након можданог удара јер нема доступних података.

Визуелна функција

Ивабрадин утиче на функцију мрежњаче (видети одељак 5.1) До данас нема доказа о токсичном дејству ивабрадина на мрежњачу, међутим ефекти на функцију ретине код дуготрајног лечења тренутно нису познати до једне године. У случају неочекиваног погоршања видне функције треба размотрити прекид лечења.Опрез је потребан код пацијената са пигментозом ретинитиса.

Мере предострожности за употребу

Пацијенти са хипотензијом

Доступни су ограничени подаци о пацијентима са благом до умереном хипотензијом, па ивабрадин треба користити опрезно код ових пацијената. Ивабрадин је контраиндикован код пацијената са тешком хипотензијом (крвни притисак

Атријална фибрилација - Срчане аритмије

Нема доказа о ризику (прекомерне) брадикардије по повратку у синусни ритам када се примењује фармаколошка кардиоверзија код пацијената који примају ивабрадин. Међутим, у недостатку свеобухватних података, 24 сата након последњег уноса ивабрадина треба размотрити хитну електричну кардиоверзију (ДЦ).

Употреба код пацијената са конгениталним продуженим КТ синдромом или лечених лековима са продуженим КТ интервалом

Треба избегавати употребу ивабрадина код пацијената са урођеним синдромом дугог КТ интервала или лечених лековима који продужавају КТ интервал (видети одељак 4.5). Ако се покаже да је комбинација неопходна, потребно је спровести пажљиво праћење рада срца.

Смањени број откуцаја срца, попут оног узрокованог ивабрадином, може погоршати продужење КТ интервала, што може довести до тешких аритмија, а посебно Твистс тое.

Хипертензивни пацијенти који захтевају промене у антихипертензивном лечењу

У СХИФТ студији, више пацијената је пријавило епизоде повишеног крвног притиска на ивабрадину (7,1%) него пацијената на плацебу (6,1%). Ове епизоде су се чешће јављале убрзо након промене антихипертензивног лечења, биле су пролазне и нису утицале на ефекат лечења ивабрадином.

Када се промене у лечењу примене код пацијената са хроничном срчаном инсуфицијенцијом који примају ивабрадин, крвни притисак треба пратити након одговарајућег временског интервала (видети одељак 4.8).

Помоћне твари

Пошто таблете садрже лактозу, пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.

04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција

Фармакодинамичке интеракције

Комбинације се не препоручују

Лекови који продужавају КТ

- кардиоваскуларни лекови који продужавају КТ (нпр. кинидин, дисопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон)

- нес-кардиоваскуларни лекови који продужавају КТ (нпр. пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлокин, халофантрин, пентамидин, цисаприд, интравенозни еритромицин)

Треба избегавати истовремену примену кардиоваскуларних и не-кардиоваскуларних лекова који продужавају КТ са ивабрадином, јер продужење КТ-интервала може бити погоршано смањењем откуцаја срца. Ако се покаже да је комбинација потребна, треба посветити посебну пажњу. .

Истовремена употреба са мерама предострожности

Диуретици који узрокују губитак калијума (тиазидни диуретици и диуретици петље): Хипокалијемија може повећати ризик од аритмија. Будући да ивабрадин може изазвати брадикардију, резултат комбинације хипокалијемије и брадикардије је предиспонирајући фактор за тешке аритмије, посебно код пацијената са урођеним и синдромом дугог КТ-а изазваног лековима.

Фармакокинетичке интеракције

Цитокром П450 3А4 (ЦИП3А4)

Ивабрадин се метаболише само помоћу ЦИП3А4 и веома је слаб инхибитор овог цитокрома.Показало се да Ивабрадин не утиче на метаболизам и концентрације у плазми других супстрата ЦИП3А4 (слаби, умерени и снажни инхибитори). Инхибитори и индуктори ЦИП3А4 могу ступити у интеракцију са ивабрадином и утицати на његов метаболизам и фармакокинетику до клинички значајног нивоа. Студије интеракције са лековима су показале да инхибитори ЦИП3А4 повећавају концентрацију ивабрадина у плазми, док се индуктори лекова смањују. Повећање концентрације ивабрадина у плазми може бити повезано са ризиком од прекомерне брадикардије (видети одељак 4.4).

Контраиндикације за употребу у комбинацији

Истовремена употреба снажних инхибитора ЦИП3А4, попут азолних антимикотика (кетоконазол, итраконазол), макролидних антибиотика (кларитромицин, еритромицин пер ос, иосамицин, телитромицин), инхибитори ХИВ протеазе (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон су контраиндиковани (видети одељак 4.3). Снажни инхибитори ЦИП3А4 кетоконазол (200 мг једном дневно) и иосамицин (1 г једном дневно) повећавају средњу концентрацију ивабрадина у плазми за 7-8 пута.

Умерени инхибитори ЦИП3А4: Посебне студије интеракција код здравих добровољаца и пацијената показале су да комбинација ивабрадина са лековима за снижавање срчане фреквенције, попут дилтиазема или верапамила, доводи до повећања концентрације ивабрадина (повећање површине испод криве). (АУЦ) 2-3 пута) и додатно смањење откуцаја срца за 5 откуцаја у минути. Истовремена употреба ивабрадина са овим лековима је контраиндикована (видети одељак 4.3).

Комбинована употреба се не препоручује

Сок од грејпа: концентрација ивабрадина се удвостручује након истовремене примене са соком грејпа. Због тога треба избегавати унос сока од грејпа.

Мере опреза при употреби у комбинацији

- Умерени инхибитори ЦИП3А4: Употреба ивабрадина у комбинацији са другим умереним инхибиторима ЦИП3А4 (нпр. Флуконазолом) може се размотрити при почетној дози од 2,5 мг два пута дневно и ако је број откуцаја срца у мировању већи при 70 откуцаја у минути, проверавајући број откуцаја срца.

- индуктори ЦИП3А4: индуктори ЦИП3А4 (нпр. Рифампицин, барбитурати, фенитоин, Хиперицум перфоратум [Кантарион]) може смањити концентрацију и активност ивабрадина. Истовремена употреба лекова са индуктором ЦИП3А4 може захтевати прилагођавање дозе ивабрадина. Показало се да комбинована употреба ивабрадина 10 мг два пута дневно са кантарионом доводи до 50% смањења АУЦ ивабрадина. Унос кантариона треба ограничити током лечења ивабрадином.

Друге употребе у асоцијацији

Специфичне студије интеракција са лековима нису показале клинички значајне ефекте на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина за следеће лекове: инхибитори протонске пумпе (омепразол, лансопразол), силденафил, инхибитори ХМГ ЦоА редуктазе (симвастатин), блокатори калцијумских канала дихидропиридина (амлопидин, лаципидин ), дигоксин и варфарин Штавише, није било клинички значајних ефеката ивабрадина на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику аспирина.

Током клиничких испитивања Кључна У трећој фази, следећи лекови су рутински комбиновани са ивабрадином без икаквих доказа о безбедности: инхибитори ангиотензин конвертујућег ензима, антагонисти ангиотензина ИИ, бета-блокатори, диуретици, анти-алдостеронски агенси, краткотрајни и дуготрајни нитрати, инхибитори ХМГ ЦоА редуктазе, фибрати, инхибитори протонске пумпе, орални антидијабетички агенси, аспирин и други лекови против тромбоцита.

Педијатријска популација

Студије интеракција су спроведене само код одраслих.

04.6 Трудноћа и дојење

Жене у репродуктивном добу

Жене у репродуктивном периоду морају користити одговарајуће мере контрацепције током лечења (видети одељак 4.3).

Трудноћа

Подаци о употреби ивабрадина код трудница не постоје или је њихов број ограничен. Студије на животињама су показале репродуктивну токсичност. Ове студије су показале ембриотоксичне и тератогене ефекте (видети одељак 5.3). Потенцијални ризик за људе, људе је непознат, стога ивабрадин је контраиндикован током трудноће (видети одељак 4.3).

Време храњења

Студије на животињама показују да се ивабрадин излучује у млеко, па је ивабрадин контраиндикован током лактације (видети одељак 4.3).

Жене којима је потребан третман ивабрадином треба да престану са дојењем и да изаберу алтернативни начин храњења бебе.

Плодност

Студије на пацовима нису показале утицај на плодност мушкараца и жена (видети одељак 5.3).

04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама

Проведено је посебно истраживање на здравим добровољцима како би се процијенио могући утјецај ивабрадина на перформансе у вожњи, али није нађена промјена у перформансама у вожњи. Међутим, у постмаркетиншком искуству забиљежени су случајеви смањене способности вожње због визуалних симптома. Ивабрадин може изазвати пролазне светлосне појаве које се углавном састоје од фосфена (видети одељак 4.8). Могућа појава ових светлосних појава мора се узети у обзир при вожњи или руковању машинама у ситуацијама у којима може доћи до наглих промена интензитета светлости, нарочито при вожњи ноћу.

Ивабрадин не утиче на способност коришћења машина.

04.8 Нежељени ефекти

Сажетак сигурносног профила

Ивабрадин је проучаван у клиничким испитивањима која су обухватила скоро 45.000 пацијената.

Најчешће нежељене реакције уочене код примене ивабрадина, светлосни феномени (фосфени) и брадикардија, зависе од дозе и корелирају са фармаколошким дејством лека.

Табела нежељених реакција

Следеће нежељене реакције су примећене током клиничких испитивања и наведене су према следећој учесталости: врло често (≥1 / 10); честе (≥1 / 100,

Класификација органског система Фреквенција Услов односа Поремећаји крви и лимфног система необичан Еозинофилија Поремећаји метаболизма и исхране необичан Хиперурикемија Поремећаји нервног система заједнички Главобоља, обично током првог месеца лечења Вртоглавица, вероватно повезана са брадикардијом Необичан* Синкопа, вероватно повезана са брадикардијом Поремећаји ока Веома честа Светлосни феномени (фосфени) заједнички Замагљен вид Необичан* Диплопиа Слабљење визуелне функције Поремећаји уха и лавиринта необичан Вртоглавица Срчане патологије заједнички Брадикардија АВ блок 1. степена (продужење "ПК интервала до" ЕКГ -а) Вентрикуларни екстрасистоли Атријална фибрилација необичан Палпитације, суправентрикуларне екстрасистоле Веома редак АВ блок 2. степена, АВ блок 3. степена Синдром синусног чвора Васкуларне патологије заједнички Неконтролисан крвни притисак Необичан* Хипотензија, вероватно повезана са брадикардијом Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума необичан Диспнеја Гастроинтестинални поремећаји необичан Мучнина Затвор Пролив Бол у стомаку* Поремећаји коже и поткожног ткива Необичан* Ангиоедем Осип Ретко* Еритема Свраб Уртикарија Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива необичан Грчеви у мишићима Општи поремећаји и стања на месту примене Необичан* Астенија, вероватно повезана са брадикардијом Умор, вероватно повезан са брадикардијом Ретко* Неудобност, вероватно повезана са брадикардијом Дијагностички тестови необичан Повишен креатинин. Продужење КТ интервала на ЕКГ -у

* Учесталост израчуната из клиничких испитивања нежељених догађаја пријављених из спонтаних извештаја

Опис одабраних нежељених реакција

Светлосне појаве (фосфене) пријавило је 14,5% пацијената, што је описано као "пролазна повећана светлина у" ограниченом подручју видног поља. Обично их покрећу изненадне промене интензитета светлости.Фосфени се такође могу описати као ореол, распад слике (стробоскопски или калеидоскопски ефекти), интензивна светла у боји или више слика (перзистентност мрежњаче). Појава фосфена се обично јавља у прва два месеца терапије, након чега се могу поновити.

За фосфене се генерално наводи да су благог или умереног интензитета. Сви фосфени су нестали током или након третмана, а већина (77,5%) је нестала током лечења. Мање од 1% пацијената променило је дневне навике или је морало да прекине лечење због фосфена.

Брадикардију је пријавило 3,3% пацијената, углавном током прва 2-3 месеца након почетка лечења. 0,5% пацијената имало је тешку брадикардију са откуцајима срца мањим или једнаким 40 откуцаја у минути.

У студији СИГНИФИ, атријална фибрилација је примећена код 5,3% пацијената који су узимали ивабрадин у поређењу са 3,8% пацијената у плацебо групи. У а обједињена анализа од свих двоструко слепих контролисаних клиничких испитивања фазе ИИ / ИИИ у трајању од најмање три месеца, која су обухватила више од 40.000 пацијената, учесталост атријалне фибрилације била је 4,86% код пацијената лечених ивабрадином, у поређењу са 4,08% контролне групе, што одговара омјеру опасности од 1,26, 95% ЦИ [1,15 - 1,39].

Пријављивање сумње на нежељене реакције

Извештавање о сумњама на нежељене реакције које се јављају након одобрења лека је важно, јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници се моле да пријаве све сумње на нежељене реакције путем веб странице: ввв. агензиафармацо .гов.ит / ит / менаџери Италијанске агенције за лекове.

04.9 Предозирање

Симптоми

Предозирање може довести до тешке и продужене брадикардије (видети одељак 4.8).

Менаџмент

Тешку брадикардију треба симптоматски лечити у специјалистичком окружењу. У случају брадикардије са лошом хемодинамском толеранцијом, може се размотрити симптоматско лечење, укључујући интравенозну употребу бета-агонистичких лекова, попут изопреналина. Ако је потребно, може се увести привремена електростимулација срца.

05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА

05.1 Фармакодинамичка својства

Фармакотерапијска група: срчана терапија.

АТЦ ознака: Ц01ЕБ17.

Механизам дејства

Ивабрадин је лек који селективно смањује број откуцаја срца делујући кроз селективну и специфичну инхибицију струје срчаног пејсмејкера ТХЕ ф, који контролише спонтану дијастолну деполаризацију у синусном чвору и регулише рад срца. Срчани ефекти су специфични за синусни чвор без утицаја на време интра-атријалне, атриовентрикуларне или интравентрикуларне проводљивости, нити на контрактилност миокарда или реполаризацију вентрикула.

Ивабрадин такође може да ступи у интеракцију са струјом ТХЕ х присутан у мрежњачи и који има карактеристике врло блиске карактеристикама срчане струје ТХЕ ф. Ова струја интервенише у процесу временске резолуције визуелног система, смањујући одговор мрежњаче на интензивне светлосне надражаје. У неким покретачким околностима (нпр. Брзе промене осветљености) долази до делимичне инхибиције ТХЕ х са стране ивабрадина у основи је светлосних појава које пацијенти могу повремено пријавити. Светлосни феномени (фосфени) су описани као „пролазна повећана светлина у“ ограниченом подручју видног поља (видети одељак 4.8).

Фармакодинамички ефекти

Главно фармакодинамичко својство ивабрадина код људи је специфично смањење откуцаја срца које зависи од дозе. Анализа смањења брзине откуцаја срца са дозама до 20 мг два пута дневно указује на то да постоји тенденција достизања платоа, што је у складу са смањеним ризиком од озбиљних брадикардија са брзином испод 40 откуцаја у минути (видети одељак 4.8).

У уобичајено препорученим дозама, смањење откуцаја срца је приближно 10 откуцаја у минути у мировању и током вежбања. То доводи до смањења срчаног оптерећења и потрошње кисеоника у миокарду. Ивабрадин не утиче на интракардијалну проводљивост, контрактилност (одсуство негативног инотропног ефекта) или вентрикуларну реполаризацију:

- у електрофизиолошким клиничким студијама, ивабрадин није имао ефекта на атриовентрикуларну или интравентрикуларну проводљивост нити на кориговани КТ интервал;

- код пацијената са дисфункцијом леве коморе (истисна фракција леве коморе (ЛВЕФ) између 30 и 45%), ивабрадин није имао штетан утицај на избацивајућу фракцију.

Клиничка ефикасност и безбедност

Антиангинална и антиисхемијска ефикасност ивабрадина процењена је у пет рандомизованих, двоструко слепих клиничких испитивања (три у односу на плацебо, а друга у односу на атенолол и амлодипин). Ове студије су обухватиле укупно 4.111 пацијената са ангином пекторис. Хронична стабилност , од чега 2.617 третираних ивабрадином.

Утврђено је да је Ивабрадин у дози од 5 мг два пута дневно био ефикасан у односу на параметре теста вежбања у року од 3-4 недеље од третмана.Ефикасност је потврђена са 7,5 мг два пута дневно. Конкретно, додатна корист у односу на дозу од 5 мг два пута дневно установљена је у контролисаној студији у поређењу са атенололом: укупно трајање вежбе процењено на минималној вредности ефикасности повећано је за приближно 1 минут након месец дана лечења са 5 мг два пута дневно и додатно побољшано за скоро 25 секунди након наредног 3-месечног периода принудне титрације на 7,5 мг два пута дневно.У овој студији су потврђене антиангиналне и антиисхемијске користи ивабрадина код пацијената старијих од 65 година. Утврђено је да је ефикасност од 5 и 7,5 мг два пута дневно на параметрима ергометријског теста конзистентна у свим студијама (укупно трајање вежбе, време до престанка стресног теста ангиналног бола, време до почетка ангинозног бола и време до почетка 1. мм помак СТ-сегмента) и био је повезан са приближно 70% смањењем учесталости ангинозних напада.Дема два пута дневно дала је "уједначену ефикасност" у распону од 24 сата.

У рандомизованој студији контролисаној плацебом на 889 пацијената, ивабрадин који се даје поред атенолола 50 мг једном дневно показао је адитивну ефикасност на свим параметрима теста вежбања (ЕТТ) при најмањој активности лека (12 сати након оралног уноса).

У рандомизованој студији контролисаној плацебом на 725 пацијената, ивабрадин није показао адитивну ефикасност на врху амлодипина од 10 мг једном дневно у најмању меру активности лека (12 сати након оралног уноса). Док је адитивна ефикасност доказана на врхунцу (3- 4 сата након оралног уноса).

У рандомизираној, плацебом контролираној студији на 1.277 пацијената, ивабрадин је показао статистички значајну адитивну ефикасност на одговор на лечење (дефинисан као смањење најмање 3 напада ангине недељно и / или продужење за најмање 60 секунди до поднивоа). Од 1 мм сегмента СТ током теста напрезања ал трака за трчање) поред амлодипина 5 мг једном дневно или нифедипина ГИТС 30 мг једном дневно, уз минималну активност лека (12 сати након оралног уноса ивабрадина) током периода лечења од 6 недеља (ОР = 1, 3, 95% ЦИ [1,0 -1.7]; п = 0.012) .Ивабрадин није показао адитивну ефикасност на другим параметрима теста вежбања (секундарне крајње тачке) при минималној активности лека, док је показао адитивну ефикасност на врхунцу активности (3-4 сата након оралног уноса ивабрадина).

Ефикасност ивабрадина у потпуности се одржавала током периода лечења од 3 или 4 месеца у клиничким студијама ефикасности. Није било доказа о развоју толеранције на лекове (губитак ефикасности) током лечења, нити о било каквим појавама одскочити након наглог престанка лечења. Антиангинални и антиисхемијски ефекти ивабрадина били су повезани са смањењем откуцаја срца зависним од дозе и са значајним смањењем производа брзине притиска (број откуцаја срца к систолни крвни притисак) у мировању и током вежбања. Утицаји на крвни притисак и периферни васкуларни отпор били су мали и клинички безначајни.

Код пацијената који су лечени ивабрадином најмање годину дана (н = 713) показано је одрживо смањење брзине откуцаја срца. Није примећен утицај на метаболизам липида или угљених хидрата.

Антиангинална и антиисхемијска ефикасност ивабрадина се такође одржава код дијабетичара (н = 457) са сигурносним профилом сличним оном који је примећен у општој популацији.

Велика студија исхода, БЕАУТИФУЛ, спроведена је код 10917 пацијената са коронарном артеријском болешћу и дисфункцијом леве коморе (ЛВЕФ акутни инфаркт миокарда или хоспитализација због новог почетка или погоршања срчане инсуфицијенције. Студија није показала разлику у стопи композитног примарног исхода у ивабрадину. група у односу на плацебо групу (релативни ризик ивабрадина: плацебо 1,00, п = 0,945).

У пост хоц анализи подгрупе пацијената са симптоматском ангином при рандомизацији (н = 1507) није било извештаја о безбедности кардиоваскуларне смрти, хоспитализације због акутног инфаркта миокарда или срчане инсуфицијенције (ивабрадин 12,0 % у односу на плацебо 15,5 %, п = 0,05 ).

Велика студија клиничког исхода, СИГНИФИ, спроведена је код 19.102 пацијената са коронарном артеријском болешћу и без клинички евидентне срчане инсуфицијенције (ЛВЕФ> 40%), поред оптималне позадинске терапије. Коришћен је виши режим од одобреног дозирања (почетна доза 7,5 мг два пута дневно (5 мг два пута дневно, ако је старост ≥ 75 година) и титрирано до 10 мг два пута дневно). Главни критеријум ефикасности био је састав кардиоваскуларне смрти или нефаталног инфаркта миокарда. Студија није показала разлику у учесталости композитне примарне крајње тачке (ПЦЕ) у групи која је примала ивабрадин у односу на плацебо групу (релативни ризик ивабрадин / плацебо 1,08, п = 0,197). Брадикардија је пријављена у 17,9% пацијената у групи која је примала ивабрадин ( 2,1% у плацебо групи). 7,1% пацијената је током студије примало верапамил, дилтиазем или снажне инхибиторе ЦИП3А4.

Статистички значајан мали пораст ПЦЕ -а примећен је у унапред дефинисаној подгрупи пацијената са ангином на почетку, ЦЦС класе ИИ или више (н = 12.049) (годишње стопе 3,4% наспрам 2,9%, релативни ризик ивабрадин / плацебо 1,18, п = 0,018) , али не у подгрупи укупне ангиналне популације пацијената у класи ЦЦС ≥ И (н = 14,286) (релативни ризик ивабрадин / плацебо 1,11, п = 0,110).

Доза кориштена у студији, већа од одобрене, није у потпуности објаснила добијене резултате.

СХИФТ студија је велика, мултицентрична, међународна, рандомизована, контролисана, двоструко слепа студија плацебо исхода на 6.505 одраслих пацијената са хроничном срчаном инсуфицијенцијом (≥ 4 недеље), НИХА класе ИИ до ИВ, са смањеном фракцијом избацивања леве коморе (ЛВЕФ ≤ 35%) и број откуцаја срца у мировању ≥ 70 откуцаја у минути.

Пацијенти су примали конвенционалну терапију која је укључивала бета-блокаторе (89%), АЦЕ инхибиторе и / или антагонисте ангиотензина ИИ (91%), диуретике (83%) и анти-алдостеронске агенсе (60%). У групи која је примала ивабрадин, 67 % пацијената је лечено са 7,5 мг два пута дневно. Просечно праћење је било 22,9 месеци. Лечење ивабрадином је било повезано са средњим смањењем откуцаја срца за 15 откуцаја у минути у односу на почетну вредност од 80 откуцаја у минути. а плацебо је био 10,8 бпм у 28 дана, 9,1 бпм у 12 месеци и 8,3 бпм у 24 месеца.

Студија је показала клинички и статистички значајно смањење релативног ризика од 18% у учесталости примарне композитне крајње тачке кардиоваскуларног морталитета и хоспитализације ради погоршања срчане инсуфицијенције (однос ризика: 0,82, 95% ЦИ [0,75; 0,90] - п

Ефекат третмана на примарну композитну крајњу тачку, њене компоненте и секундарне крајње тачке

Ивабрадин (Н = 3241) н (%) Плацебо (Н = 3264) н (%) Однос опасности [95% ЦИ] п-вредност Примарна композитна крајња тачка 793 937 0,82 [0,75; 0,90] Композитне компоненте: • кардиоваскуларни морталитет 449 491 0,91 [0,80; 1,03] 0,128 • хоспитализација ради погоршања срчане инсуфицијенције 514 672 0,74 [0,66; 0,83] Остале секундарне крајње тачке: • сви узроци смртности 503 552 0,90 [0,80; 1,02] 0,092 - смртност од срчане инсуфицијенције 113 151 0,74 [0,58;0,94] 0,014 - хоспитализација због свих узрока 1231 1356 0,89 [0,82;0,96] 0,003 - хоспитализација због кардиоваскуларних узрока 977 1122 0,85 [0,78; 0,92] 0,0002

Уочено смањење примарне крајње тачке одржано је без обзира на пол, НИХА класификацију, исхемијску или неисхемијску етиологију срчане инсуфицијенције и претходну историју дијабетеса или хипертензије.

У подгрупи пацијената са ХР ≥ 75 бпм (н = 4150), примећено је веће смањење примарне композитне крајње тачке за 24% (однос ризика: 0,76, 95% ЦИ [0,68; 0,85] - п

У овој подгрупи пацијената, безбедносни профил ивабрадина је конзистентан са сигурносним профилом укупне популације.

Значајан ефекат на примарну композитну крајњу тачку примећен је у укупној групи пацијената који су примали терапију бета-блокаторима (однос ризика: 0,85, 95% ЦИ [0,76; 0,94]).

У подгрупи пацијената са ХР ≥ 75 бпм и при оптималној препорученој дози бета-блокатора, није примећена статистички значајна корист на примарној композитној крајњој тачки (однос ризика: 0,97, 95% ЦИ [0,74; 1, 28]) и друге секундарне крајње тачке, укључујући хоспитализацију ради погоршања срчане инсуфицијенције (однос ризика: 0,79, 95% ЦИ [0,56; 1,10]) или смрти од срчане инсуфицијенције (однос опасности: 0,69, 95% ЦИ [0,31; 1,53]).

Најновије истраживање је забележило значајно побољшање у класи НИХА: побољшало се код 887 пацијената (28%) лечених ивабрадином у поређењу са 776 пацијената (24%) лечених плацебом (п = 0,001).

Педијатријска популација

Случајна, двоструко слепа, плацебом контролисана студија спроведена је на 116 педијатријских пацијената (17 у доби од 6 до 12 месеци, 36 у доби од 1 до 3 године и 63 у доби од 3 до 18 година) са хроничном срчаном инсуфицијенцијом и проширеном кардиомиопатијом (ДЦМ) поред оптималног основног третмана. 74 пацијената је добило ивабрадин (у односу 2: 1). Почетна доза је била 0,02 мг / кг два пута дневно у старосној групи од 6 до 12 месеци, 0,05 мг / кг два пута дневно у узрасту од 1 до 3 године и у групи од 1 до 3 године.3 и 18 година са телесном тежином телесна тежина ≥ 40 кг. Доза је прилагођена на основу терапијског одговора са максималном дозом од 0,2 мг / кг два пута дневно, 0,3 мг / кг два пута дневно и 15 мг / кг два пута дневно, респективно. У овој студији, ивабрадин је даван као орална течна формулација или као таблета два пута дневно. Одсуство фармакокинетичких разлика између 2 формулације показано је у отвореној, рандомизованој двопериодној унакрсној студији спроведеној на 24 здравих одраслих добровољаца.

Смањење срчане фреквенције за 20%, без брадикардије, постигнуто је код 69,9% пацијената у групи која је примала ивабрадин наспрам 12,2% у плацебо групи током периода титрације од 2 до 8 недеља (однос вероватноће: Е = 17,24, 95% ЦИ [ 5,91; 50,30]).

Просечна доза ивабрадина која је резултирала смањењем откуцаја срца за 20% била је 0,13 ± 0,04 мг / кг два пута дневно, 0,10 ± 0,04 мг / кг два пута дневно, дневно и 4,1 ± 2,2 мг два пута дневно у старосним подгрупама од 1 до 3 године , 3 до 18 година и телесне тежине

После 12 месеци лечења, средња фракција избацивања леве коморе повећала се са 31,8% на 45,3% у групи која је примала ивабрадин у поређењу са повећањем са 35,4% на 42,3% у групи која је примала плацебо. Ц "је побољшање у НИХА класи код 37,7% пацијената лечених ивабрадином у поређењу са 25,0% пацијената у плацебо групи. Ова побољшања нису била статистички значајна.

Безбедносни профил током једне године био је сличан оном који је описан код одраслих пацијената са хроничном срчаном инсуфицијенцијом.

Нису проучавани дугорочни ефекти ивабрадина на раст, пубертет и општи развој, као и дугорочна ефикасност терапије ивабрадином у детињству за смањење кардиоваскуларних болести / морталитета.

Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са Цорлентором у свим подскупинама педијатријске популације у лечењу ангине пекторис.

Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са Цорлентором код деце млађе од 6 месеци у лечењу хроничне срчане инсуфицијенције.

05.2 Фармакокинетичка својства

У физиолошким условима, ивабрадин се брзо ослобађа из таблета и веома је растворљив у води (> 10 мг / мл). Ивабрадин је С-енантиомер и није доказана биоконверзија ин виво. Н-деметиловани дериват ивабрадина је идентификован као главни активни метаболит код људи.

Апсорпција и биорасположивост

Ивабрадин се брзо и скоро потпуно апсорбује након оралне примене, при чему је врхунац у плазми достигнут за отприлике један сат у условима гладовања. Апсолутна биорасположивост филмом обложених таблета је приближно 40%, због ефекта првог проласка у цревима и јетри.

Храна одлаже апсорпцију за око један сат и повећава њено присуство у плазми за 20 до 30%. Препоручује се да се таблета узме уз оброк како би се смањила индивидуална варијабилност концентрације (видети одељак 4.2).

Дистрибуција

Ивабрадин је приближно 70% везан за протеине плазме, а код пацијената је волумен дистрибуције у равнотежном стању близу 100 Л. Максимална концентрација у плазми након хроничне примене у препорученој дози од 5 мг два пута дневно је 22 нг / мЛ (ЦВ = 29%). Средња равнотежна концентрација у плазми је 10 нг / мЛ (ЦВ = 38%).

Биотрансформација

Ивабрадин се интензивно метаболише у јетри и цревима оксидацијама које катализује само цитокром П450 3А4 (ЦИП3А4). Главни активни метаболит је дериват Н-десметила (С18982), са концентрацијом од приближно 40% концентрације матичног молекула. Метаболизам овог активног метаболита такође укључује ЦИП3А4. Ивабрадин има низак афинитет према ЦИП3А4, не показује клинички значајну индукцију или инхибицију ЦИП3А4, па је мало вероватно да ће променити метаболизам или концентрацију супстрата ЦИП3А4 у плазми. Насупрот томе, снажни инхибитори и индуктори могу значајно променити концентрације ивабрадина у плазми. 4.5).

Елиминација

Ивабрадин се елиминише са главним полувременом елиминације од 2 сата (70-75% АУЦ) у плазми и ефективним полувременом елиминације од 11 сати. Укупни клиренс је приближно 400 мл / мин, а бубрежни клиренс приближно 70 мл / мин. Излучивање метаболита се дешава у једнаким деловима са фецесом и урином. Приближно 4% оралне дозе се излучује непромењено урином.

Линеарност / нелинеарност

Кинетика ивабрадина је линеарна у опсегу оралне дозе од 0,5-24 мг.

Посебне популације

- Старије особе: Нису примећене фармакокинетичке разлике (АУЦ и Цмак) између старијих (≥ 65 година) или веома старијих (≥ 75 година) пацијената и опште популације (видети одељак 4.2).

- Бубрежна инсуфицијенција: утицај бубрежног оштећења (клиренс креатинина 15 до 60 мл / мин) на фармакокинетику ивабрадина је минималан, у складу са скромним доприносом бубрежног клиренса (приближно 20%) укупној екскрецији. Ивабрадин и његов главни метаболит С18982 ( видети одељак 4.2).

- Оштећење јетре: Код пацијената са благим оштећењем јетре (Цхилд Пугх скор до 7), АУЦ слободног ивабрадина и његовог главног активног метаболита је приближно 20% већа него код особа са нормалном функцијом јетре. Подаци нису довољни за извођење закључака код пацијената са умереном инсуфицијенцијом јетре. Нема доступних података о пацијентима са тешким оштећењем јетре (видети одељке 4.2 и 4.3).

- Педијатријска популација: Фармакокинетички профил ивабрадина код педијатријских пацијената са хроничном срчаном инсуфицијенцијом у доби од 6 месеци до 18 година сличан је фармакокинетичком профилу описаном код одраслих особа приликом примене шеме титрације засноване на старости и тежини.

Однос фармакокинетике / фармакодинамике (ПК / ПД)

Анализа односа ПК / ПД показала је да се откуцаји срца смањују практично линеарно са повећањем концентрације ивабрадина и С18982 у плазми за дозе до 15-20 мг два пута дневно. У већим дозама смањење откуцаја срца више није пропорционално концентрацији ивабрадина у плазми и тежи постизању плато. Високе концентрације ивабрадина, које се могу јавити при истовременој примени ивабрадина са снажним инхибиторима ЦИП3А4, могу довести до прекомерног смањења срчане фреквенције, иако се овај ризик смањује са умереним инхибиторима ЦИП3А4 (видети одељке 4.3, 4.4 и 4.5). ПК / ПД однос ивабрадина код педијатријских пацијената са хроничном срчаном инсуфицијенцијом у доби од 6 месеци до 18 година сличан је оном који је описан код одраслих.

05.3 Предклинички подаци о безбедности

Неклинички подаци не откривају никакву посебну опасност за људе на основу конвенционалних студија безбедност фармакологија, токсичност при поновљеним дозама, генотоксичност, канцерогени потенцијал. Студије репродуктивне токсичности показале су да ивабрадин нема утицаја на плодност мужјака и женки пацова. Када су трудне животиње током органогенезе третиране дозама блиским терапијским, примећена је већа учесталост фетуса са манама. Код пацова и мали број фетуси са ектродактилијом код зечева.

Код паса лечених ивабрадином (дозе од 2, 7 или 24 мг / кг / дан) током једне године, примећене су реверзибилне промене у функцији мрежњаче, али није утврђено да су повезане са оштећењем очних структура. Ови подаци су у складу са фармаколошким ефектима ивабрадина и приписују се његовој интеракцији са струјом ТХЕ х активиран у хиперполаризацији, присутан у ретини и који има широку хомологију са струјом срчаног пејсмејкера ТХЕ ф.

Друге дуготрајне студије поновљених доза и студије карциногености нису откриле никакве промене од клиничког значаја.

Процена ризика по животну средину (Процена ризика по животну средину, БИО)

Процена ризика по животну средину ивабрадина спроведена је у складу са европским смерницама ЕРА.

Резултати ових процена подржавају одсуство еколошког ризика од ивабрадина и ивабрадин не представља опасност по животну средину.