Индиректни холиномиметички лекови

Такође погледајте: директни холиномиметички лекови

Индиректни холин-миметички лекови имају другачији механизам деловања, који укључује реверзибилан (терапеутски ефекат) или иреверзибилан (токсични ефекат) блок ензима одговорног за разградњу ацетилхолина, тако да повећава његову концентрацију на синаптичком нивоу; стога могу их дефинисати као агонисте холинергичких рецептора.

Да би се разумео механизам деловања ове класе лекова, потребно је пре свега разјаснити функционисање ензима ацетилхолинестеразе: он има два места, негативно наелектрисано са којим долази до интеракције катјонског дела ацетилхолина, и место одговорно за естеразу за де -ацетилацију ацетилхолина. Индиректни миметичари холина стога имају катјонски део који ступа у интеракцију са ањонским местом ензиаме и функционалну групу сличну месту естеразе; у зависности од функционалне групе коју представљају, инхибитори холинестеразе се деле на:

једноставни алкохоли опремљен квартарном амонијум групом која се везује за активно место ензима слабим везама (јонским или водониковим), као што је едрофонијум; комплекс ензима-инхибитора не укључује ковалентне везе, стога се кратко опире;
естри карбаминске киселине обдарени алкохолима који садрже квартерне амонијум групе или терцијарне аминске групе, као што је неостигимин. Овај пролази кроз хидролизу сличну оној ацетилхолина, иако је ковалентна веза карбамилованог ензима веома отпорна (до 6 сати); то је међутим реверзибилан процес;
органски деривати фосфорне киселине (органски фосфати), у почетку се везују за ензим и хидролизују; резултат је фосфорилисани ензим на активном месту. Веза фосфор-ензим је изузетно стабилна и хидролиза траје веома дуго (стотине сати); штавише, фосфорилисани ензим може проћи процес „старења“, што подразумева разбијање једне од две везе кисеоник-фосфор инхибитора и даље јачање везе фосфор-ензим. Брзина старења варира у зависности од хемијске природе фосфатног органа, на пример нервни гасови, саставни делови најопаснијег хемијског оружја, имају изузетно скраћено време старења. Снажно нуклеофилне супстанце, попут пралидоксима, могу да раздвоје фосфор -ензимска веза, све док се примењују пре него што дође до старења. Многи органски фосфати су течности растворљиве у мастима, па их кожа, плућа, гастроинтестинални тракт и коњунктива добро апсорбују; што их чини високо опасним за људе, али подједнако ефикасне као инсектициди и пестициди.Због великог трајања деловања, које се дегенерише у токсично дејство, органско-фосфорни инхибитори се понекад дефинишу као иреверзибилни инхибитори холинестеразе, док би падали едрофонијум и карбамати у категорију реверзибилних инхибитора. Отровање фосфорним органима има централне и периферне ефекте: менталну конфузију, кому, појачано лучење, пролив, повраћање, успоравање срчане активности, стезање бронха, почетне васкуларне фасцикулације и парализу мишића; обично до смрти долази због блокаде респираторних мишића.

Главне терапеутске употребе директних и индиректних холинергичних агониста односе се на:

терапија глаукома, где смањују интраокуларни притисак кроз контракцију цилијарног мишића, олакшавајући одлив водене течности;
атонија цревне и постоперативне бешике, у овом случају лекар мора прво да се увери да нема механичких препрека, јер би повећање притиска у тракту које претходи опструкцији могло довести до перфорације;
као противотрови у случају тровања атропином.

Инхибитори холинестеразе се такође широко користе у веома озбиљним болестима, попут мијастеније и Алцхајмерове болести; у другом случају, успоравају појаву деменције код пацијената повећавајући концентрацију ацетилхолина у подручјима мозга одговорним за когнитивне функције. Мијастенија је болест неуромишићних спојева скелетних мишића, у којој аутоимунски процес доводи до квара или уништења никотинских рецептора; другим речима, мишићи губе способност контракције, па је примена примене колино-миметика који индиректно повећавају концентрацију Ах.
Најчешћи нежељени ефекти повезани са употребом колиномиметичких лекова су последица прекомерне стимулације мускаринских рецептора, па их карактеришу: дијареја, обилно знојење, миоза, мучнина и уринарни ургенција.