Активни састојци: Мирабегрон
Бетмига 25 мг таблете са продуженим ослобађањем
Бетмига 50 мг таблете са продуженим ослобађањем
Зашто се користи Бетмига? За шта је то?
Бетмига садржи активни састојак мирабегрон. То је релаксант мишића бешике (такозвани агонист бета 3 адренергичких рецептора), који смањује активност хиперактивне бешике и лечи његове симптоме.
Бетмига се користи за лечење симптома синдрома хиперактивне бешике код одраслих, као што су:
- изненадна потреба за пражњењем бешике (тзв. хитност)
- потреба за пражњењем бешике чешће него обично (тзв. повећана учесталост мокрења)
- немогућност контроле пражњења бешике (тзв. ургентна инконтиненција).
Контраиндикације Када се Бетмига не сме користити
Немојте узимати Бетмигу:
- ако сте алергични на мирабегрон или неки други састојак овог лека (наведен у одељку 6).
- ако имате неконтролисани веома висок крвни притисак.
Мере опреза при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Бетмига
Пре употребе Бетмиге разговарајте са својим лекаром или фармацеутом:
- ако имате проблема са пражњењем бешике или ако имате слаб проток урина или ако узимате друге лекове за прекомерно активну бешику, попут антимускаринских лекова
- ако имате проблеме са бубрезима или јетром Ваш лекар ће можда морати да смањи дозу или вам може рећи да не користите Бетмигу, посебно ако узимате друге лекове, попут итраконазола, кетоконазола, ритонавира или кларитромицина. Реците свом лекару ако узимате друге лекове.
- ако имате веома висок неконтролисан крвни притисак.
- ако имате „абнормалност ЕКГ -а“ (праћење срчане активности) познато као продужење КТ интервала или ако узимате лекове за које је познато да изазивају ову абнормалност, као што су: лекови који се користе за лечење поремећаја срчаног ритма, као што су кинидин, соталол, прокаинамид, ибутилид , флекаинид, дофетилид и амиодарон; лекови који се користе за лечење алергијског ринитиса; антипсихотични лекови (лекови за лечење менталних болести), као што су тиоридазин, мезоридазин, халоперидол и хлорпромазин; лекови против инфекција, попут пентамидина, моксифлоксацина, еритромицина.
Ако доживите висок крвни притисак, мирабегрон може повећати или погоршати ваш крвни притисак. Препоручује се да ваш лекар провери ваш крвни притисак док узимате мирабегрон.
Деца и адолесценти
Немојте давати овај лек деци и адолесцентима млађим од 18 година јер безбедност и ефикасност Бетмиге у овој старосној групи још нису доказани.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат Бетмиге
Обавестите свог лекара или фармацеута ако користите, недавно сте користили или бисте могли да користите било који други лек.
Бетмига може утицати на начин на који неки други лекови делују, а неки други лекови могу утицати на начин на који Бетмига делује.
- Реците свом лекару ако узимате тиоридазин (лек за лечење менталних болести), пропафенон или флекаинид (лекове за лечење поремећаја срчаног ритма), имипрамин или десипрамин (лекове за лечење депресије).Ови специфични лекови могу захтевати од вашег лекара да прилагоди вашу дозу.
- Реците свом лекару ако узимате дигоксин, лек који се користи за лечење срчане инсуфицијенције или поремећаја срчаног ритма. Лекар мери ниво овог лека у крви. Ако су нивои у крви абнормални, ваш лекар ће можда желети да прилагоди дозу дигоксина .
- Реците свом лекару ако узимате дабигатран етексилат (лек који се користи за смањење ризика од зачепљења крвних судова у мозгу или телу узрокованих стварањем угрушака код одраслих пацијената са абнормалним срчаним ритмом (фибрилација атрија) и са ризиком од других фактора) . Овај лек може захтевати прилагођавање дозе од стране вашег лекара.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Ако сте трудни, мислите да сте трудни или планирате трудноћу, не треба да користите Бетмигу.
Ако дојите, питајте лекара или фармацеута за савет пре употребе овог лека. Овај лек ће вероватно проћи у мајчино млеко. Заједно са својим лекаром, мораћете да одлучите да ли ћете узимати Бетмигу или дојити. Није могуће урадити обоје.
Вожња и управљање машинама
Нема доступних података који указују на то да овај лек умањује способност управљања возилима и рада са машинама.
Доза, начин и време примене Како се користи Бетмига: Дозирање
Увек користите овај лек тачно онако како вам је рекао лекар. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Препоручена доза је једна таблета од 50 мг која се узима орално једном дневно. Ако имате проблема са бубрезима или јетром, ваш лекар ће можда морати да смањи дозу на једну таблету од 25 мг која се узима орално једном дневно. Узмите овај лек са течношћу и прогутајте целу таблету. Немојте ломити или жвакати таблету. Бетмига се може узимати пре, за време или после оброка.
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише Бетмиге
Ако узмете више Бетмиге него што је требало
Ако сте узели више таблета него што је прописано, или ако је неко други случајно узео ваше таблете, одмах се обратите свом лекару, фармацеуту или болници.
Симптоми предозирања могу укључивати убрзан рад срца, повећање пулса или повећање крвног притиска.
Ако сте заборавили да узмете Бетмигу
Ако сте заборавили да узмете дозу, узмите је чим се сетите, осим ако нема још 6 сати или мање до следеће дозе. Затим наставите са узимањем лека у уобичајено време.
Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену дозу. Ако сте заборавили да узмете више доза, обратите се лекару и следите његове савете.
Ако престанете да узимате Бетмигу
Немојте престати узимати Бетмигу прерано ако не видите тренутни ефекат. Мехуру ће можда требати неко време да се прилагоди. Наставите да узимате таблете.
Не прекидајте лечење када се стање бешике побољша. Престанак терапије може да изазове повратак симптома синдрома претерано активне бешике. Немојте престати са узимањем лека Бетмига без претходног разговора са лекаром, јер се симптоми синдрома хиперактивне бешике могу вратити.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Бетмиге
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Најозбиљнији нежељени ефекти могу укључивати неправилан рад срца (атријалну фибрилацију). Ово је неуобичајен нежељени ефекат (може се јавити у до 1 на 100 људи), али ако се појави овај нежељени ефекат, престаните са узимањем лека и одмах се обратите лекару.
Остали нежељени ефекти укључују:
Чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 особа)
- Убрзани рад срца (тахикардија)
- Инфекција канала који преносе урин (инфекције уринарног тракта) - Мучнина
Мање чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 100 људи)
- Инфекција бешике (циститис)
- Свест о откуцајима срца (лупање срца)
- Вагинална инфекција
- Поремећај варења (диспепсија)
- Инфекција желуца (гастритис)
- Отицање зглобова
- Свраб вулве или вагине (вулвовагинални свраб)
- Повећан крвни притисак
- Повећање јетрених ензима (ГГТ, АСТ и АЛТ)
- Свраб, осип или осип (осип, осип, макуларни осип, папуларни осип, пруритус)
Ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 1.000 људи)
- Отицање капка (едем капка)
- Отицање усана (едем усана)
- Отицање дубљих слојева коже узроковано повећањем течности које може утицати на било који део тела, укључујући лице, језик или грло и може изазвати отежано дисање.
- Мали љубичасти осип на кожи (пурпура)
- Упала малих крвних судова која углавном погађају кожу (леукоцитокластични васкулитис)
- Немогућност потпуног пражњења бешике (задржавање урина)
Није познато (учесталост се не може проценити из доступних података)
- Несаница
Бетмига вам може отежати пражњење бешике ако имате опструкцију бешике или ако узимате друге лекове за лечење прекомерно активне бешике. Одмах позовите свог лекара ако не можете да испразните бешику.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељене ефекте директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока ваљаности наведеног на кутији, блистеру или бочици иза „Рок употребе“.
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
Након првог отварања бочице, таблете треба употребити у року од 6 месеци.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Састав и фармацеутски облик
Шта Бетмига садржи
- Активни састојак је мирабегрон. Свака таблета садржи 25 мг или 50 мг мирабегрона.
- Помоћни састојци су: Језгро таблете: Макрогол, хидроксипропилцелулоза, бутилхидрокситолуен, магнезијум стеарат. Превлака: хипромелоза, макрогол, жути оксид гвожђа (Е172), црвени гвожђе оксид (Е172) (само таблете од 25 мг).
Опис изгледа Бетмиге и садржај паковања
Бетмига 25 мг филмом обложене таблете су смеђе и овалне таблете, са угравираним логотипом компаније и "325" на истој страни. Бетмига 50 мг филмом обложене таблете су жуте и овалне таблете, са угравираним логотипом компаније и "355" на истој страни.
Бетмига је доступна у алу-алу блистерима који садрже 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 или 200 таблета и у бочицама од полиетилена велике густине (ХДПЕ) са средством за сушење силика гела и затварачем отпорним на децу, са 90 таблета.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања. Боце можда нису доступне у вашој земљи.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је приступити веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
БЕТМИГА 25 МГ ТАБЛЕТЕ СА Продуженим ослобађањем
▼ Лек је подложан додатном надзору. Ово ће омогућити брзу идентификацију нових безбедносних информација. Од здравствених радника се тражи да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције. Погледајте одељак 4.8 за информације о томе како да пријавите нежељене реакције.
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Свака таблета садржи 25 мг мирабегрона.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Таблета са продуженим ослобађањем.
Смеђа, овална таблета, са угравираним логотипом компаније и "325" на истој страни.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Симптоматски третман хитности, повећане учесталости мокрења и / или ургентне инконтиненције који се могу јавити код одраслих пацијената са синдромом преактивне бешике (ОАБ).
04.2 Дозирање и начин примене
Дозирање
Одрасли (укључујући старије пацијенте)
Препоручена доза је 50 мг једном дневно са или без хране.
Посебне популације
Оштећење бубрега и јетре
Бетмига није проучавана код пацијената са крајњим стадијумом бубрежне болести (ГФР 2 или пацијенти којима је потребна хемодијализа) или тешким оштећењем јетре (Цхилд-Пугх класа Ц), па се стога не препоручује за употребу у овим популацијама пацијената (видети параграфе 4.4 и 5.2).
Следећа табела даје препоруке за дневне дозе код пацијената са оштећењем јетре или бубрега у присуству или одсуству снажних инхибитора ЦИП3А (видети одељке 4.4, 4.5 и 5.2).
1. Благо: брзина гломеруларне филтрације (ГФР) од 60 до 89 мл / мин / 1,73 м2; умерен: ГФР 30 до 59 мЛ / мин / 1,73м2; озбиљна: ГФР 15 до 29 мЛ / мин / 1,73м2.
2. Благо: Цхилд-Пугх класа А; Умерено: Цхилд-Пугх класа Б.
3. За моћне инхибиторе ЦИП3А видети одељак 4.5.
Сек
Није потребно прилагођавање дозе на основу пола.
Педијатријска популација
Сигурност и ефикасност мирабегрона код деце млађе од 18 година још нису утврђене.
Нема доступних података.
Начин примене
Таблету треба узети једном дневно, са течношћу, прогутати целу и не сме се жвакати, делити или ломити.
04.3 Контраиндикације
Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Оштећење бубрега
Бетмига није проучавана код пацијената са завршним стадијумом бубрежне болести (ГФР 2 или код пацијената којима је потребна хемодијализа), па се стога не препоручује за употребу у овој популацији пацијената. Подаци код пацијената са тешким оштећењем бубрега (ГФР 15 до 29 мЛ / мин / 1,73 м2) су ограничени; на основу фармакокинетичких студија (видети одељак 5.2) у овој популацији се препоручује смањење дозе на 25 мг. Употреба Бетмиге се не препоручује код пацијената са тешким оштећењем бубрега (ГФР 15 до 29 мЛ / мин / 1,73 м2) који истовремено примају снажне инхибиторе ЦИП3А (видети одељак 4.5).
Оштећење јетре
Бетмига није проучавана код пацијената са тешким оштећењем јетре (класа Ц по Цхилд-Пугх-у) и стога се не препоручује за употребу у овој популацији пацијената. Употреба Бетмиге се не препоручује код пацијената са умереним оштећењем бубрега (класа Б по Цхилд-Пугх-у ) који истовремено примају снажне инхибиторе ЦИП3А (видети одељак 4.5).
Хипертензија
Бетмига није процењивана код пацијената са тешком неконтролисаном хипертензијом (систолни крвни притисак ≥ 180 ммХг и / или дијастолни крвни притисак ≥ 110 ммХг); стога се употреба код ових пацијената не препоручује.За пацијенте са хипертензијом 2. стадијума (систолни крвни притисак ≥ 160 ммХг и / или дијастолни крвни притисак ≥ 100 ммХг) постоје ограничени подаци.
Пацијенти са урођеним или стеченим продужењем КТ интервала
У клиничким испитивањима, примена Бетмиге у терапијским дозама није узроковала клинички значајно продужење КТ интервала (видети одељак 5.1) .Пацијенти који узимају лекове за које је познато да продужавају КТ интервал, стога ефекат мирабегрона код ових пацијената није познат. Опрез треба користити приликом давања мирабегрона овим пацијентима.
Пацијенти са грчевном опструкцијом уретре који узимају антимускаринске лекове за ОАБ
У постмаркетиншком периоду пријављени су случајеви задржавања урина код пацијената који су узимали мирабегрон код особа са опструкцијом излаза из бешике (БОО) и код испитаника који су узимали антимускаринске лекове за лечење ОАБ. Контролисана безбедност код пацијената са БОО није показала повећану ретенцију урина код пацијената лечени Бетмигом; с друге стране, међутим, Бетмигу треба примењивати са опрезом код пацијената са клинички значајном БОО.Бетмигу такође треба давати са опрезом код пацијената који узимају антимускаринске лекове за лечење ОАБ.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Подаци ин витро
Мирабегрон се транспортује и метаболише кроз више путева. Мирабегрон је супстрат за цитокром П450 ЦИП3А4, ЦИП2Д6, бутирилхолинестеразу, уридин дифосфат глукуроносилтрансферазу (УГТ), ванћелијски мембрански транспортер П-гликопротеин (П-гп) и унутарћелијски органски катјонски транспортер (ОЦТ) ОЦТ, ОЦТ, ОЦТ . Студије са мирабегроном у микросомима јетре људи и рекомбинантним људским ЦИП-овима показале су да је мирабегрон умерен и временски зависан инхибитор ЦИП2Д6 и слаб инхибитор ЦИП3А. У високим концентрацијама мирабегрон је инхибирао транспорт лека посредованог П-гп.
Подаци ин виво
ЦИП2Д6 полиморфизам
Генетски полиморфизам ЦИП2Д6 има минималан утицај на средњу изложеност мирабегрона у плазми (видети одељак 5.2). Не очекује се интеракција мирабегрона са познатим инхибитором ЦИП2Д6 и није проучавана. Није потребно прилагођавање дозе мирабегрона када се даје са инхибиторима ЦИП2Д6 или код пацијената који лоше метаболишу ЦИП2Д6.
Интеракција између лекова
Ефекат истовремене примене лекова на фармакокинетику мирабегрона и ефекат мирабегрона на фармакокинетику истовремених лекова оцењиван је у студијама за појединачне дозе и за поновљене дозе. Већина интеракција са лековима је проучавана применом мирабегрона у дози од 100 мг као таблете са контролисаним системом оралне апсорпције (ОЦАС).
Студије интеракција мирабегрона са метопрололом и метформином су користиле 160 мг мирабегрона са тренутним ослобађањем (ИР).
Не очекују се клинички значајне интеракције између мирабегрона и лекова који инхибирају, индукују или су супстрати за један од ЦИП изоензима или транспортера, осим инхибиторног дејства мирабегрона на метаболизам супстрата ЦИП2Д6.
Дејство инхибитора ензима
Изложеност Мирабегрону (АУЦ) повећана је 1,8 пута у присуству снажних инхибитора ЦИП3А / П-гп кетоконазола код здравих добровољаца. Када се Бетмига даје у комбинацији са инхибиторима ЦИП3А и / или П-гп, није потребно прилагођавање дозе. Д "с друге стране, код пацијената са благим до умереним оштећењем бубрега (ГФР 30 до 89 мл / мин / 1,73 м2) или умереним оштећењем јетре (класа А по детету), који истовремено примају снажне инхибиторе ЦИП3А, као што су итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, препоручена дневна доза је 25 мг једном дневно са или без хране (видети одељак 4.2). Бетмига се не препоручује код пацијената са тешким оштећењем бубрега (ГФР 15 до 29 мЛ / мин / 1,73 м2) или код пацијената са умереним оштећењем јетре (Цхилд-Поугх Цласс Б) који истовремено примају инхибиторе ЦИП3А (видети одељке 4.2 и 4.4).
Дејство индуктора ензима
Супстанце које су индуктори ЦИП3А или П-гп смањују концентрацију мирабегрона у плазми. Није потребно прилагођавање дозе када се мирабегрон примјењује с рифампицином или другим индукторима ЦИП3А или П-гп у терапијским дозама.
Ефекат мирабегрона на супстрате ЦИП2Д6
Код здравих добровољаца, инхибиторна моћ мирабегрона против ЦИП2Д6 је умерена, а активност ЦИП2Д6 се обнавља у року од 15 дана након престанка узимања мирабегрона. појединачна доза метопролола. Поновљена примена дневне дозе мирабегрона резултира повећањем Цмак за 79% и АУЦ за 241% у једној дози десипрамина.
Треба бити опрезан ако се мирабегрон примењује истовремено са лековима са уским терапеутским индексом и значајно се метаболише помоћу ЦИП2Д6, као што су тиоридазин, антиаритмици типа Ц1 (нпр. Флекаинид, пропафенон) и трициклични антидепресиви (нпр. Имипрамин, десипрамин).Такође је потребан опрез ако се мирабегрон примењује истовремено са супстратима ЦИП2Д6 чија се доза треба индивидуално титрирати.
Ефекат мирабегрона на транспортере
Мирабегрон је слаб инхибитор П-гп. Код здравих добровољаца, мирабегрон повећава Цмак и АУЦ за 29% и 27% супстрата дигоксина П-гп. Код пацијената који почињу да узимају комбинацију Бетмиге и дигоксина, у почетку треба прописати нижу дозу дигоксина.
Концентрацију дигоксина у серуму треба пратити и користити за титрацију дозе дигоксина како би се постигао жељени клинички ефекат. Треба узети у обзир инхибиторни потенцијал мирабгрона против П-гп када се Бетмига комбинује са подпочињем осетљивим на П-гп. П-гп, нпр. Дабигатран .
Друге интеракције
Нису примећене клинички значајне интеракције при истовременој примени мирабегрона са терапијским дозама солифенацина, тамсулозина, варфарина, метформина или комбинованих оралних контрацептивних лекова који садрже етинилестрадиол и левоноргестрел. Не препоручује се прилагођавање дозе.
Повећана изложеност мирабегрону изазвана интеракцијом између лекова може бити повезана са повећаном брзином пулса.
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа
Постоје ограничени подаци о употреби Бетмиге код трудница. Студије на животињама су показале репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Бетмига се не препоручује током трудноће и код жена у репродуктивном периоду које не користе мере контрацепције.
Време храњења
Мирабегрон се излучује у млеко глодара и стога се очекује да ће бити присутан у мајчином млеку (видети одељак 5.3). Нису спроведена истраживања која би испитивала утицај мирабегрона на производњу мајчиног млека код људи, његово присуство у мајчином млеку или његов утицај на одојчад. Бетмига се не сме давати током дојења.
Плодност
Нису забележени ефекти повезани са третманом мирабегроном на плодност код животиња (видети одељак 5.3). Утицај мирабегрона на плодност људи није утврђен.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Бетмига нема или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама.
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
Безбедност Бетмиге процењена је код 8.433 пацијената са ОАБ, од којих је 5.648 примило најмање једну дозу мирабегрона током 2/3 фазе клиничког програма, а 622 пацијента су примали Бетмигу најмање 1 годину (365 дана). У три двоструко слепе, плацебо контролисане, 12-недељне студије фазе 3, 88% пацијената је завршило лечење Бетмигом, а 4% га је прекинуло због нежељених догађаја. Већина реакција је била благе до умерене.
Најчешће нежељене реакције пријављене код пацијената лечених Бетмигом од 50 мг током три фазе 3, двоструко слепе, плацебом контролисане, 12-недељне студије биле су тахикардија и инфекције уринарног тракта. Учесталост тахикардије била је 1,2% код пацијената који су примали Бетмига 50 мг. Тахикардија је узроковала прекид лечења код 0,1% пацијената који су примали Бетмига 50 мг. Учесталост инфекција уринарног тракта била је 2,9% код пацијената који су примали Бетмига 50 мг. Инфекције уринарног тракта нису узроковале прекид лечења ни код једног пацијента који је примао Бетмига 50 мг. Озбиљне нежељене реакције укључивале су атријалну фибрилацију (0,2%).
Нежељене реакције уочене током једногодишње (дуготрајне) студије о активној супстанци (мускарински антагонист) биле су сличне по врсти и озбиљности онима које су уочене у три 12-недељне двоструко слепе, плацебо контролисане студије 3 фазе.
Табела нежељених реакција
У доњој табели наведене су нежељене реакције уочене у три 12-недељне, двоструко слепе, плацебом контролисане студије фазе 3.
Учесталост нежељених реакција је дефинисана на следећи начин: врло често (≥1 / 10); честе (≥1 / 100,
Унутар исте групе учесталости, нежељене реакције су наведене падајућим редоследом по озбиљности.
* уочено у постмаркетиншком искуству
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници се моле да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање.
04.9 Предозирање
Мирабегрон је даван здравим добровољцима у појединачним дозама до 400 мг. У овој дози, забележени нежељени догађаји су укључивали палпитације (1 од 6 испитаника) и повећан пулс изнад 100 откуцаја у минути (бпм) (3 од 6 испитаника). Вишеструке дозе мирабегрона до 300 мг дневно током 10 дана показале су повећање пулса и систолног крвног притиска када се дају здравим добровољцима.
Лечење предозирања треба да буде симптоматско и подржавајуће. У случају предозирања препоручује се праћење пулса, крвног притиска и ЕКГ -а.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: Уролошки лекови, спазмолитици у урину. АТЦ код: Г04БД12.
Механизам дејства
Мирабегрон је моћан и селективан агонист адренергичких рецептора бета 3. Мирабегрон је резултирао опуштањем глатких мишића бешике у изолованом пацовском и људском ткиву, повећаном концентрацијом цикличног аденозин монофосфата (цАМП) у ткиву бешике пацова и показао је опуштајући ефекат на бешику. код модела мокраћне бешике пацова.
Мирабегрон је повећао средњу запремину мокрења по мокрењу и смањио учесталост контракција које не доводе до мокрења, без утицаја на притисак пражњења или заостали урин у моделима мокраћне бешике пацова. У моделу мајмуна, мирабегрон је показао смањену учесталост мокрења Ови резултати указују на то да мирабегрон побољшава функција складиштења урина стимулацијом бета 3 адренергичких рецептора у бешику.
Током фазе акумулације, односно када се урин накупља у бешици, преовладава стимулација симпатичких живаца. Норадреналин се ослобађа из нервних завршетака, одређујући углавном активацију бета-адренергичких рецептора мишића бешике, а самим тим и опуштање глатки мишићи бешике. Током фазе пражњења, бешику углавном контролише парасимпатички нервни систем. Ацетилхолин, ослобођен из нервних завршетака карлице, стимулише холинергичке рецепторе М & СУП2; и М & СУП3;, изазивајући контракцију бешике. такође инхибира повећање цАМП изазвано адренергичким рецепторима бета 3. Због тога стимулација бета 3 адренергичких рецептора не би требало да омета процес пражњења, што је потврђено код пацова са делимичном опструкцијом уретре, где је мирабегрон смањио учесталост контракција. не изазивајући мокрење, без утицаја на запремину мокрења по мокрењу, притисак пражњења или преосталу запремину урина.
Фармакодинамички ефекти
Уродинамика
Бетмига у дозама од 50 мг и 100 мг која се примењује једном дневно током 12 недеља код мушкараца са симптомима доњег уринарног тракта (ЛУТС) и опструкцијом грлића уретре (БОО) није показала утицај на цистометријске параметре и била је безбедна и добро се толерише.. Ефекти мирабегрона на максималну брзину протока и притисак детрусора при максималној брзини протока процењени су у уродинамској студији на 200 пацијената мушког пола са ЛУТС и БОО. Примена мирабегрона у дозама од 50 мг и 100 мг једном дневно током 12 недеља није негативно утицала на максималну брзину протока или притисак детрузора при максималној брзини протока.У овој студији код пацијената мушког пола са ЛУТС / БОО, прилагођена средња промена (СЕ) од почетне до краја третмана у преосталом волумену након пражњења (мЛ) била је 0,55, 17,89, 30,77 за плацебо групе., Мирабегрон 50 мг и мирабегрон 100 мг.
Утицај на КТ интервал
Бетмига у дозама од 50 мг и 100 мг није имала утицаја на индивидуално кориговани КТ интервал за број откуцаја срца (КТцИ интервал) процењен ни за пол ни за целу групу.
Темељна студија КТ (ТКТ) (н = 164 здравих добровољаца мушког пола и н = 153 здравих добровољаца просечне старости 33 године) проценила је ефекат поновљених оралних доза мирабегрона у назначеној дози. (50 мг једном дневно) и две супратерапеутске дозе (100 мг и 200 мг једном дневно) током КТцИ интервала .. Супратерапеутске дозе су приближно 2,6, односно 6,5 пута веће од изложености терапијској дози. Као позитивна контрола коришћена је појединачна доза моксифлоксацина од 400 мг. Сваки ниво дозе мирабегрона и моксифлоксацина је процењиван у одвојеним групама за лечење, оба са плацебом контролом (паралелно укрштање). За испитанике мушког и женског пола који су примали мирабегрон у дозама од 50 мг и 100 мг, горња граница 95% интервала поузданости, једнострани тест, није прелазила 10 мс у било ком тренутку за повезану максималну средњу разлику. Време у односу на плацебо у КТцИ интервалу. Код испитаница женског пола које су примале мирабегрон у дози од 50 мг, средња разлика у односу на плацебо у КТцИ интервалу 5 сати након дозе била је 3,67 мсец (горња граница једностраног теста 95% интервала поузданости, 5,72 мсец). Код мушких испитаника разлика је била 2,89 мсец (горња граница интервала поузданости од 95%, једнострани тест, 4,90 мсец). У дози од 200 мг мирабегрона, интервал КТцИ није прелазио 10 мсец у било ком тренутку код мушкараца , док је код женских испитаника горња граница једностраног 95% интервала поверења прелазила 10 мсец између 0,5 и 6 сати, са максималном разликом у односу на плацебо у 5 сати где је средњи ефекат био 10,42 мсец (горња граница поузданости од 95% интервал, једнострани тест, 13,44 мсек) Резултати за КТцФ и КТцИф били су у складу са КТцИ интервалом.
У овој ТКТ студији, мирабегрон је резултирао дозно зависним повећањем откуцаја срца на ЕКГ-у у испитиваном распону доза од 50 мг до 200 мг. Максимална средња разлика у односу на плацебо у брзини откуцаја срца кретала се од 6,7 откуцаја у минути са 50,3 мг мирабегрона на 17,3 бпм са мирабегроном 200 мг код здравих испитаника.
Ефекти на пулс и крвни притисак код пацијената са ОАБ
У три фазе 3, двоструко слепе, плацебом контролисане, 12-недељне студије код пацијената са ОАБ (просечна старост: 59 година) који су примали Бетмига 50 мг једном дневно, примећено је повећање средње разлике у односу на. 1 откуцаја у минути за пулс и приближно 1 ммХг или мање за систолни крвни притисак / дијастолни крвни притисак (СБП / ДБП). Промене пулса и крвног притиска су реверзибилне по престанку лечења.
Ефекат на интраокуларни притисак (ИОП)
Мирабегрон 100 мг примењен једном дневно није показао повећање ИОП -а код здравих испитаника након 56 дана лечења. У студији прве фазе која је процењивала ефекат Бетмиге на ИОП помоћу Голдманнове апланационе тонометрије код 310 здравих испитаника, доза мирабегрона од 100 мг није била инфериорна у односу на плацебо за примарну крајњу тачку разлике у средњој промени од почетне до 56. дана у просеку / ИОП предмета; горња граница интервала поузданости од 95%, двострани тест разлике у третману између мирабегрона 100 мг и плацеба био је 0,3 ммХг.
Клиничка ефикасност и безбедност
Ефикасност Бетмиге процењивана је у три рандомизоване, двоструко слепе, плацебом контролисане, 12-недељне студије фазе 3 за лечење синдрома претерано активне бешике повезане са симптомима хитности и учесталости са или без инконтиненције, укључујући жене (72%) и мушки (28%) пацијенти просечне старости 59 година (старосни распон: 18-95 година). Испитивана популација се састојала од приближно 48% пацијената који претходно нису били на антимускаринској терапији и приближно 52% пацијената који су претходно лечени антимускариницима. У једној студији, 495 пацијената је добило лек за активну контролу (формулација са продуженим ослобађањем толтеродина).
Ко-примарне крајње тачке ефикасности састојале су се од: промене у односу на почетни просечан број епизода инконтиненције током 24 сата на крају лечења; промена у односу на почетну до краја третмана у просечном броју испирања током 24 сата на основу попуњеног дневника мокрења током 3 дана. Мирабегрон је показао статистички значајна побољшања у односу на плацебо и за примарне и за секундарне крајње тачке (видети Табеле 1 и 2) .
Табела 1: Ко-примарне и секундарне крајње тачке ефикасности изабране на крају третмана за обједињене студије
Обједињене студије састојале су се од студија 046 (ЕУ / Аустралија), 047 (Северна Америка [НА]) и 074 (ЕУ / НА).
† Најмањи квадрати средњи прилагођени за основну основу, пол и студију.
* Значајно виши статистички од плацеба на нивоу 0,05 без корекције вишеструкости.
# Статистички значајно виши од плацеба на нивоу коригованом за вишеструкост 0,05.
ФАС: Комплетан сет анализа, сви рандомизирани пацијенти који су примили најмање 1 дозу испитиваног лека у двоструко слепој и са мерењем мокрења у основном дневнику и најмање 1 дневнику посете након полазне основе са мерењем мокрења.
ФАС-И: Подгрупа ФАС-а са најмање 1 епизодом инконтиненције у дневнику на почетку.
ЦИ: Интервал поверења
Табела 2: Ко-примарне и секундарне крајње тачке ефикасности одабране на крају третмана за студије 046, 047 и 074
† Најмањи квадрати прилагођени су за основну, полну и географску регију.
* Значајно виши статистички од плацеба на нивоу 0,05 без корекције вишеструкости.
# Статистички значајно виши од плацеба на нивоу коригованом за вишеструкост 0,05.
‡ Са статистичке тачке гледишта, незнатна супериорност у односу на плацебо на нивоу коригованом за вишеструкост 0,05.
ФАС: Комплетан сет анализа, сви рандомизирани пацијенти који су примили најмање 1 дозу испитиваног лека у двоструко слепом дневнику и дневнику микционирања на почетку и најмање 1 дневник посјете након поласка са рачунањем мокрења.
ФАС-И: Подгрупа ФАС-а са најмање 1 епизодом инконтиненције у дневнику на почетку.
Бетмига 50 мг која се даје једном дневно била је ефикасна при првом откривању у 4. недељи, а ефикасност се одржавала током целог периода од 12 недеља лечења. Дуготрајна рандомизирана студија активне контроле показала је да се ефикасност одржавала током једногодишњег периода лечења.
Субјективно побољшање параметара квалитета живота у односу на здравље
У три двоструко слепе, плацебо контролисане, 12-недељне студије фазе 3, лечење симптома ОАБ-а са мирабегроном примењеним једном дневно резултирало је статистички значајним побољшањем у односу на плацебо у следећим параметрима квалитета живота повезаним са здрављем: задовољство лечење и узнемиравање симптома.
Ефикасност код пацијената који су претходно или нису били подвргнути антимускаринским терапијама за лечење ОАБ
Ефикасност је доказана код пацијената који су били подвргнути и нису претходно примали антимускаринску терапију за лечење ОАБ.Мирабегрон се такође показао ефикасним код пацијената који су претходно прекинули лечење антимускаринском терапијом за лечење ОАБ због недовољне ефикасности (видети табелу 3).
Табела 3: Ко-примарне крајње тачке ефикасности за пацијенте који су претходно примали антимускаринску терапију за лечење ОАБ
Обједињене студије састојале су се од студија 046 (ЕУ / Аустралија), 047 (Северна Америка [НА]) и 074 (ЕУ / НА).
† Просеци најмањих квадрата прилагођени за основну линију, пол, студију, подгрупу, подгрупу интеракције третмана за Обједињене студије, а средњи најмањи квадрати кориговани за основну линију, пол и географску регију, подгрупу, подгрупу интеракције третмана за студију 046.
ФАС: Комплетан сет анализа, сви рандомизирани пацијенти који су примили најмање 1 дозу испитиваног лека у двоструко слепом дневнику и дневнику микционирања на почетку и најмање 1 дневник посјете након поласка са мјерењем мокрења.
ФАС-И: Подгрупа ФАС-а са најмање 1 епизодом инконтиненције у дневнику на почетку.
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове одложила је обавезу подношења резултата студија са Бетмигом у једној или више подскупина педијатријске популације у индикацијама „Лечење идиопатског синдрома претерано активне бешике“ и „Лечење„ неурогене детрузорске прекомерне активности “(видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).
05.2 Фармакокинетичка својства
Апсорпција
Након оралне примене код здравих добровољаца, мирабегрон се ресорбује да достигне највећу концентрацију у плазми (Цмак) између 3 и 4 сата. Апсолутна биорасположивост се повећала са 29% у дози од 25 мг на 35% у дози од 50 мг. Просечне вредности Цмак и АУЦ повећане су више од дозе пропорционално у распону доза.У укупној мушкој и женској популацији, двоструко повећање дозе мирабегрона, са 50 мг на 100 мг, довело је до повећања Цмак и АУЦтау за приближно 2,9 односно 2,6 пута, док је 4-пута повећање дозе мирабегрона, са 50 мг на 200 мг, довело до повећања Цмак и АУЦтау за приближно 8,4 и 6,5 пута. Концентрације при стабилно стање постижу се у року од 7 дана од примене мирабегрона једном дневно. Након дозирања једном дневно, изложеност мирабегрона у равнотежи у плазми је приближно двоструко већа него примећена након примене појединачне дозе.
Утицај хране на апсорпцију
Истовремена примена таблете од 50 мг и оброка са високим процентом масти резултирала је смањењем Цмак и АУЦ мирабегрона за 45%, односно 17%. Оброк са ниским садржајем масти резултирао је смањењем Цмак и АУЦ мирабегрона за 75% и 51%, респективно. У студијама фазе 3, мирабегрон је даван са или без хране, што се показало сигурним и ефикасним. Стога се Мирабегрон може узимати са или без хране у препорученој дози.
Дистрибуција
Мирабегрон је широко распрострањен. Обим дистрибуције на стабилно стање (Всс) је приближно 1670 Л. Мирабегрон је везан (приближно 71%) за протеине хумане плазме и показује умерен афинитет према албумину и киселом гликопротеину алфа-1. Мирабегрон се дистрибуира у еритроцитима. Еритроцитима ин витро 14Ц-мирабегрона били приближно 2 пута већи од оних у плазми.
Биотрансформација
Мирабегрон се метаболише на више начина укључујући деалкилацију, оксидацију, (директну) глукуронидацију и хидролизу амида. Мирабегрон је главна компонента у циркулацији након примене једне дозе 14Ц-мирабегрона. У људској плазми су примећена два главна метаболита; оба су глукурониди фазе 2 који представљају 16% односно 11% укупне изложености. Ови метаболити нису фармаколошки активни.
На основу студија ин витро, чини се да мирабегрон не инхибира метаболизам медицинских производа који се примењују заједно са ензимима цитокрома П450: ЦИП1А2, ЦИП2Б6, ЦИП2Ц8, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19 и ЦИП2Е1 будући да мирабегрон не инхибира активност ових ензима у клинички неоткривеним концентрацијама. о ЦИП3А Мирабе не очекује се да изазове клинички значајну инхибицију транспортера лекова посредованих ОКТ.
Иако су студије ин витро сугеришу улогу ЦИП2Д6 и ЦИП3А4 у оксидативном метаболизму мирабегрона, резултати ин виво указују да ови изоензими имају ограничену улогу у укупној елиминацији.Студије ин витро и ек виво показало је учешће бутирилхолинестеразе, УГТ и вероватно алкохол дехидрогеназе (АДХ) у метаболизму мирабегрона, поред ЦИП3А4 и ЦИП2Д6.
ЦИП2Д6 полиморфизам
Код здравих испитаника који су генетски сиромашни метаболизатори супстрата ЦИП2Д6 (који се користе као замена за инхибицију ЦИП2Д6), средњи Цмак и АУЦинф једне дозе од 160 мг формулације мирабегрон ИР били су 14% и 19% већи него код јаких метаболизатора, што указује на то да генетски полиморфизам ЦИП2Д6 има минималан утицај на средњу изложеност мирабегрона у плазми .. Интеракција мирабегрона са познатим инхибитором ЦИП2Д6 није предвидљива и није проучавана. Није потребно прилагођавање дозе мирабегрона када се даје са инхибиторима ЦИП2Д6 или код пацијената са слабим метаболизаторима ЦИП2Д6.
Елиминација
Укупни телесни клиренс (ЦЛтот) плазме је приближно 57 Л / х. Терминални полуживот елиминације (т½) је приближно 50 сати, бубрежни клиренс (ЦЛР) је приближно 13 Л / х, што одговара скоро 25% ЦЛтот-а. Бубрежна елиминација мирабегрона се јавља углавном активном тубуларном секрецијом заједно са гломеруларном филтрацијом.Излучивање непромењеног мирабегрона урином зависи од дозе и креће се од приближно 6,0% након дневне дозе од 25 мг до 12,2% након дневне дозе од 100 мг. Након примене 160 мг 14Ц-мирабегрона код здравих добровољаца, приближно 55% радиообележивач је пронађен у урину и 34% у измету. Непромењени Мирабегрон чинио је приближно 45% радиоактивности урина, што указује на присуство метаболита. Непромењени Мирабегрон чинио је већину фекалне радиоактивности.
Старост
Цмак и АУЦ мирабегрона и његових метаболита након више оралних доза код старијих добровољаца (старости ≥ 65 година) били су слични онима код млађих добровољаца (старости 18-45 година).
Сек
Цмак и АУЦ су приближно 40-50% веће код жена него код мушкараца. Разлике у Цмак и АУЦ према полу приписују се разликама у телесној тежини и биорасположивости.
Трка
На фармакокинетику мирабегрона не утиче раса.
Оштећење бубрега
Након примене појединачне дозе Бетмиге од 100 мг код добровољаца са благим оштећењем бубрега (еГФР 60 до 89 мл / мин / 1,73 м2, процењено у студији о модификацији исхране код бубрежних болести (МДРД)), средња вредност Цмак и АУЦ мирабегрона су
повећан за 6% односно 31% у поређењу са добровољцима са нормалном бубрежном функцијом. Код добровољаца са умереним оштећењем бубрега (еГФР-МДРД 30 до 59 мЛ / мин / 1,73 м2), Цмак и АУЦ су порасле за 23% односно 66%. Код добровољаца са тешким оштећењем бубрега (еГФР-МДРД 15 до 29 мЛ / мин / 1,73 м2), средњи Цмак и АУЦ били су 92% односно 118% већи. Мирабегрон није проучаван код пацијената са терминалном бубрежном болешћу (ГФР 2 или пацијентима којима је потребна хемодијализа).
Оштећење јетре
Након примене једне дозе Бетмиге од 100 мг код добровољаца са благим оштећењем јетре (класа А према Цхилд-Пугх-у), средња вредност Цмак и АУЦ мирабегрона порасла је за 9%, односно 19%, у поређењу са добровољцима са нормалном функцијом јетре. У добровољаца са умереним оштећењем јетре (Цхилд-Пугх класа Б), просечне вредности Цмак и АУЦ биле су веће за 175% и 65%, респективно. Мирабегрон није испитиван код пацијената са тешким оштећењем јетре (Цхилд-Пугх класа Ц).
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Претклиничка истраживања су идентификовала циљне органе токсичности компатибилне са клиничким опсервацијама. Код пацова је примећено пролазно повећање ензима јетре и промене хепатоцита (некроза и смањење честица гликогена). Повећан број откуцаја срца примећен је код пацова, као и зечева, паса и мајмуна. Студије генотоксичности и карциногености нису откриле генотоксични или канцерогени потенцијал ин виво.
У сублеталним дозама (19 пута од максималне препоручене еквивалентне дозе за човека, највеће препоручене дозе за човека МХРД) није примећено оштећење плодности. Кардиомегалија) при системској изложености 36 пута већој од оне забележене код МХРД. Надаље, малформације плућа (одсуство додатне опреме плућни режањ) и повећани губици имплантације примећени су код кунића при системској изложености 14 пута већој него у "МХРД -у", док су реверзибилни ефекти на окоштавање (таласаста ребра, одложено окоштавање, смањен број окошталих сегмената у грудној кости, метакарпусу или метатарзусу) забележени у пацов са 22 пута већом системском експозицијом него у МХРД. Токсичност за ембриофетал је откривена у дозама повезаним са токсичношћу за мајку. Показало се да су кардиоваскуларне малформације уочене код зеца посредоване активацијом бета 1 адренергичког рецептора.
Фармакокинетичке студије са радиоактивно обележеним мирабегроном показале су да се матично једињење и / или његови метаболити излучују у млеко пацова у нивоима приближно 1,7 пута већим од плазма 4 сата након дозе (видети одељак 4.6).
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Језгро таблета
Мацрогол
Хидроксипропилцелулоза
Бутилхидрокситолуен
Магнезијум стеарат
Премазивање
Хипромелоза
Мацрогол
Жути оксид гвожђа (Е172)
Црвени оксид гвожђа (Е172)
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
3 године
Рок употребе након првог отварања бочице: 6 месеци
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Алу-алу блистери у кутијама са 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 или 200 таблета.
Боце од ХДПЕ -а са поклопцима од полипропилена (ПП) отпорним на децу и средством за сушење силика гела које садрже 90 таблета.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Неискоришћени лек и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Астеллас Пхарма Еуропе Б.В.
Силвиусвег 62
2333 БЕ Леиден
Низоземска
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ/1/12/809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
ЕУ/1/12/809/015
042647154
ЕУ/1/12/809/016
042647166
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 20. децембар 2012
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Д.ЦЦЕ Новембар 2014