Тренутни епидемиолошки подаци говоре да је: САРС-ЦоВ-2 присутан у више од 200 земаља света, отприлике 113 милиона људи се разболело од ЦОВИД-19 широм света (фебруар 2021), а од тога 2,5 милиона умро.
САРС-ЦоВ-2 је вирус који углавном утиче на респираторни тракт, изазивајући симптоме као што су кашаљ, прехлада, грозница и, у тешким случајевима, отежано дисање; понекад, међутим, такође може изазвати системску упалу, узрокујући сепсу, затајење срца и дисфункцију више органа.
САРС-ЦоВ-2 инфекција је посебно опасна за особе старије од 60 година, за оне са хроничним болестима (нпр. Дијабетес, болест коронарних артерија) и за људе на терапији лековима за смањење имунолошког система (нпр. Хемотерапија, имуносупресиви).
Овај чланак има за циљ анализирати структуру, геном и протеине САРС-ЦоВ-2 и пружити основне информације везане за патогенезу вируса.
За додатне информације: САРС-ЦоВ-2: Како препознати прве симптоме и шта треба учинити , САРС-ЦоВ-2 је позитиван једноланчани вирус РНК са перикапсидом (или коверта).
Перикапсид је врста омотача постављеног око капсиде неких вируса; састоји се од фосфолипида и гликопротеина.
САРС-ЦоВ-2 поседује геном од 29.881 азотне базе, који кодира 9.860 аминокиселина.
Овај геном је подељен на гене за структурне протеине и гене за неструктурне протеине.
Гени структурних протеина кодирају протеин спике (скраћено С), перицапсид протеин (скраћено Е, од омотача), мембрански протеин (скраћено М) и нуклеокапсид протеин (скраћено Н).
Као што име говори, структурни протеини се комбинују и формирају структуру САРС-ЦоВ-2.
Гени за неструктурне протеине, с друге стране, кодирају протеине, попут протеазе сличне 3-кимотрипсину, протеазе сличне папаину или РНК-зависне РНК полимеразе, чије функције регулишу и усмеравају процесе репликације. састављање вируса.
Испод је опис појединачних структурних протеина, са фокусом на протеин С, и на неструктурне протеине.
Да ли сте знали да ...
САРС-ЦоВ-2 дели приближно 82% свог генома са коронавирусима САРС-ЦоВ (одговоран за САРС) и МЕРС-ЦоВ (одговоран за блискоисточни респираторни синдром).
Да бисте сазнали више: Коронавирус: Шта су они? појаву круне (отуда и израз „коронавирус“).
Протеин шиљака тежи 180-200 кДа (читај килоДалтон) и састоји се од 1.273 аминокиселине.
Спајк се састоји од две главне аминокиселинске компоненте, назване С1 подјединице (14-685) и С2 подјединице (686-1.273):
- Подјединица С1 садржи аминокиселинску секвенцу познату као РБД (енглески акроним за "Везујући домен рецептора", тј. домен за везивање рецептора), који је неопходан за везивање вируса за ћелије домаћина (тј. човека).
- С2 подјединица је, пак, место секвенци аминокиселина (фузиони пептид, ХР1, ХР2, трансмембрански домен и цитоплазматски домен), чија је коначна функција да фаворизује фузију и улазак вируса у ћелије домаћина.
У свом родном стању (тј. Када вирус не инфицира никога), спике протеин је у облику неактивног прекурсора.Међутим, када вирус наиђе на потенцијални организам за инфицирање, он се одмах пребацује у активни облик: протеазе циљних ћелија покрећу процес активације (дакле активира га сам домаћин!), Које "разбијају" " шиљак и формирају подјединице С1 и С2.
Како протеински шиљци САРС-ЦоВ-2 делују
Функционисање протеина шиљака САРС-ЦоВ-2 је сложено; предметни чланак има за циљ да га поједностави што је више могуће, тако да га читаоци могу разумети.
Шиљак протеин је неопходан за покретање процеса инфекције домаћина; другим речима, то је оружје које нови коронавирус користи за изазивање инфекције познате као ЦОВИД-19.
Процес инфекције вођен шиљцима може се поделити у две фазе:
- Везивање за ћелију домаћина. То је фаза у којој вирус напада и веже се за ћелије организма које ће затим заразити.
- Фузија вирусне мембране (у основи вируса) са мембраном ћелије домаћина. То је фаза која дозвољава вирусу да уђе у ћелије нападнутог организма и тамо прошири свој геном.
Везивање за ћелије домаћине
Шиљак протеин се везује за ћелије домаћине кроз РБД секвенцу С1 подјединице.
Научне студије су приметиле да се РБД секвенца везује за ћелије домаћине путем „интеракције са АЦЕ2 рецептором који се налази на површини плазма мембране самих ћелија.
АЦЕ2 је ензим и хомологан је АЦЕ, протеину одговорном за конверзију ангиотензина 1-9.
Код људи, АЦЕ2 се налази углавном на површини плазма мембране ћелија органа као што су плућа, црева, срце и бубрези.
Када се С1 подјединица веже за АЦЕ2, С протеин почиње да мења конформацију; овај догађај погодује фази фузије и уласку вируса у ћелију домаћина.
Везивање за АЦЕ2 и резултирајућа конформациона промена два су основна аспекта за реализацију вакцине против САРС-ЦоВ-2 и за разумевање механизама антигености и имунолошког одговора које примењује домаћин.
Међутим, постоји проблем који се мора узети у обзир: мутације у С1 подјединици, а посебно у РБД секвенци, могле би промијенити начин на који се развија конформациона промјена; посљедично, то би могло утицати на антигене карактеристике и ефикасност вакцина (научити више о теми препоручујемо читање чланка посвећеног варијантама САРС-ЦоВ-2).
Фузија ћелија домаћина
Шиљасти протеин спаја вирус са ћелијом домаћина кроз аминокиселинске секвенце С2 подјединице.
Процес фузије вируса одвија се на таласу конформационе промене протеина С изазване везом између РБД -а и рецептора АЦЕ2 домаћина: промена конформације шиљака, у ствари, приближава вирусну мембрану плазма мембрани ћелије домаћина , до интеракције, до фузије између мембрана и, коначно, до уградње зараженог вируса.
Када вирусни геном уђе у ћелију домаћина, вирус почиње своју репликацију и процес инфекције се може сматрати завршеним.
За додатне информације: мутације протеина шиљака: варијанте САРС-ЦоВ-2 зрела, са својом нуклеинском киселином (ДНК или РНК) затвореном у протеинску капсулу, звану капсид.Студије у том погледу су показале да је протеин САРС-ЦоВ-2 виропорин, који се, једном у ћелији домаћина, локализује на мембрани Голгијевог апарата и ендоплазматског ретикулума, ради лакшег састављања и ослобађања. вириона.
Виропорин је вирусни протеин који делује као мембрански канал унутар ћелија домаћина.
САРС-ЦоВ-2 протеин Е је врло сличан оном САРС-ЦоВ, иако има неке разлике у односу на МЕРС-ЦоВ.
вирусне, које се називају протеазе и које вирус рано производи; ове протеазе се брину о „сечењу“ полипротеина у тачним тачкама, како би настале појединачне неструктурне протеине.
Стратегија полипротеина (из које потичу мањи протеини) је врло честа међу вирусима.
Занимљиво је истаћи да су, пре сечења, протеини који су још увек укључени у полипротеине неактивни, нефункционални; они постају функционални тек након интервенције протеаза и њиховог цепања у односу на главне ланце аминокиселина.
Главна функција САРС-ЦоВ-2 неструктурних протеина је да се бави транскрипцијом и репликацијом вирусне РНК.
Међутим, треба напоменути да су ови протеини такође укључени у вирусну патогенезу.
САРС-ЦоВ-2 протеаза
Два неструктурна протеина фундаментална за САРС-ЦоВ-2 су, несумњиво, протеазе које се баве "сечењем" полипротеина и формирањем протеина корисних за транскрипцију и репликацију вирусне РНК.
Ове протеазе су познате као протеазе сличне 3-кимотрипсину (скраћено 3ЦЛпро) и протеазе сличне папаину (скраћено ПЛпро).
С обзиром на то да протеини из којих настају служе за ширење инфекције у домаћину, дотичне протеазе представљају занимљив фармаколошки циљ.
РНК Полимераза зависна од РНК
РНК-зависна РНК полимераза је неструктурни протеин САРС-ЦоВ-2 неопходан за репликацију вирусног генома намењеног новим вирионима.
Овај неструктурни протеин би такође представљао атрактивну фармаколошку мету.
домаћина и искориштава их за превођење властитог генома у РНК и стварање протеина неопходних за репликацију истог генетског материјала и за састављање нових вириона.На основу горе наведеног, кључна улога у транскрипцији и репликацији вирусне РНК припада не-структурним протеинима.
Транскрипцијом и репликацијом вирусног генома, САРС-ЦоВ-2 почиње да се шири у домаћину, покрећући заразну болест.
У овој фази, вирус делује на организам домаћина и цитоцидном активношћу (тј. Убија ћелије) и имунолошки посредованим механизмима.
Што се тиче цитоцидне активности, докази указују на то да САРС-ЦоВ-2 изазива апоптозу (ћелијску смрт) и лизу ћелија; тачније, показало се да вирус производи синцитију унутар инфициране ћелије и изазива пуцање ћелија. "Голгијев апарат , након репликације.
Што се тиче имунолошки посредованих механизама, истраживања су показала да САРС-ЦоВ-2 укључује и урођени и адаптивни имунолошки систем (антитела и Т лимфоците).
Зашто је САРС-ЦоВ-2 заразнији од САРС коронавируса?
САРС-ЦоВ, коронавирус одговоран за САРС, такође инвадира ћелије домаћине експлоатишући интеракцију између РБД-а и АЦЕ2 рецептора присутног у ћелијама респираторног тракта.
Међутим, постоји важна разлика између ове врсте везивања и оне коју је успоставио САРС-ЦоВ-2: РБД секвенца коронавируса одговорна за ЦОВИД-19 има много већи афинитет за АЦЕ2 и на њега се веже много ефикасније. , резултирајући много ефикаснијим у процесу инвазије ћелија домаћина.
Научне студије у том погледу показале су да је разлика у горе описаној интеракцији последица различитог састава аминокиселина између РБД САРС-ЦоВ и РБД САРС-ЦоВ-2; посебно постоје две регије аминокиселина са важним разликама.
Ова разлика у афинитету објашњава неколико аспеката:
- Разлог зашто САРС-ЦоВ-2 има већи Р0 од САРС-ЦоВ;
- Разлог због којег су лекови и вакцине који су били усмерени на САРС-ЦоВ РБД секвенцу и који су изгледали ефикасни нису погодни против САРС-ЦоВ-2.
Шта је Р0?
Такође познат и као "основни репродукциони број", Р0 представља просечан број секундарних инфекција које произведе свака заражена јединка у потпуно подложној популацији (тј. Никада у контакту са новим патогеном у настајању).
Овај параметар мери потенцијалну преносивост заразне болести.
Проупални цитокини настају из активности одређених ћелија имуног система.
У нормалним условима, они служе за регулисање имунолошког одговора, упале и хематопоезе.
Надаље, клинички подаци и друга истраживања показала су да се хиперпродукција проупалних цитокина која се види у присуству тешке инфекције САРС-ЦоВ-2 може проширити на друге органе (нпр. Срце), узрокујући њихову дисфункцију и утицати на коагулацију процесе, изазивајући стварање тромба.
Када САРС-ЦоВ-2 покрене опсежну хиперпродукцију проинфламаторних цитокина, стручњаци тај феномен називају "синдром цитокинске олује".
