Активни састојци: Ламивудин
Зеффик 100 мг филмом обложене таблете
Улошци за паковање Зеффик доступни су за величине паковања:- Зеффик 100 мг филмом обложене таблете
- Зеффик 5 мг / мл орални раствор
Зашто се користи Зеффик? За шта је то?
Активни састојак Зеффика је ламивудин.
Зеффик се користи за лечење хроничне (дуготрајне) инфекције хепатитисом Б код одраслих.
Зеффик је антивирусни лек који потискује вирус хепатитиса Б и припада групи лекова који се зову нуклеозидни аналогни инхибитори реверзне транскриптазе (НРТИ).
Хепатитис Б изазива вирус који инфицира јетру, изазива хроничну (дуготрајну) инфекцију и може оштетити јетру. Зеффик се може користити код људи чија је јетра оштећена, али и даље нормално функционише (компензована болест јетре), а у комбинацији са другим лековима код људи чија је јетра оштећена и не функционише нормално (декомпензована болест јетре).
Лечење Зеффик -ом може смањити количину вируса хепатитиса Б у телу. То би требало довести до смањења оштећења јетре и побољшања функције јетре. Не реагују сви људи на третман са Зеффиком на исти начин. Ваш лекар ће проверити ефикасност лечења редовним крвним претрагама.
Контраиндикације Када се Зеффик не сме користити
Немојте узимати Зеффик
- ако сте алергични на ламивудин или неки други састојак овог лека
- Разговарајте са својим лекаром ако мислите да се ово односи на вас.
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Зеффик
Неки људи који узимају Зеффик или друге сличне лекове имају повећан ризик од озбиљних нуспојава. Морате бити свесни ових додатних ризика:
- ако сте икада имали друге врсте болести јетре, попут хепатитиса Ц.
- ако имате прекомерну тежину (нарочито ако сте жена).
- Реците свом лекару ако се било шта од овога односи на вас. Можда ћете требати додатне провере, укључујући и тестове крви, док узимате лек.
Немојте престати са узимањем лека Зеффик без савета лекара, јер постоји ризик од погоршања хепатитиса. То ће укључивати узимање узорака крви ради провјере било каквог повећања нивоа ензима јетре, што може указивати на оштећење јетре. Погледајте одељак 3 за више информација о томе како да узимате Зеффик.
Заштита других људи
Инфекција хепатитисом Б се преноси сексуалним односом са људима који су заражени инфекцијом или преносом заражене крви (на пример, разменом ињекционих игала). Зеффик неће спречити пренос инфекције хепатитисом Б на друге људе. Да бисте заштитили друге људе од инфекције хепатитисом Б:
- користите кондом за орални или пенетративни секс.
- не ризикујте контакт са крвљу - на пример, не мењајте игле.
Интеракције Који лекови или храна могу да промене ефекат Зеффика
Реците свом лекару или фармацеуту ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било које друге лекове, укључујући биљне или друге лекове који се купују без рецепта. Не заборавите да обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате неки нови лек док узимате Зеффик. Ови лекови се не смеју узимати са Зеффик -ом:
- други лекови који садрже ламивудин, који се користе за лечење ХИВ инфекције (понекад се назива и вирус АИДС -а)
- емтрицитабин који се користи за лечење ХИВ инфекције или инфекције вирусом хепатитиса Б.
- кладрибин који се користи за лечење леукемије длакавих ћелија
- Реците свом лекару ако се лечите неким од ових лекова.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа
Ако сте трудни, сумњате или планирате трудноћу:
- разговарајте са својим лекаром о ризицима и користима узимања лека Зеффик током трудноће. Немојте престати са узимањем лека Зеффик без савета лекара.
Време храњења
Зеффик може проћи у мајчино млеко. Ако дојите или планирате дојење:
- разговарајте са својим лекаром пре него што узмете лек Зеффик.
Вожња и управљање машинама
Зеффик може изазвати осећај умора, што може утицати на вашу способност управљања возилима и рада са машинама.
- Не возите и не рукујте машинама ако се осећате уморно.
Доза, начин и време примене Како се користи Зеффик: Дозирање
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао лекар. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Останите у сталном контакту са својим лекаром
Зеффик помаже у контроли инфекције хепатитисом Б. Морате га узимати сваки дан да бисте контролисали инфекцију и спречили погоршање болести.
- Останите у контакту са својим лекаром и немојте престати да узимате Зеффик без савета лекара.
Количина за узимање
Уобичајена доза Зеффика је једна таблета (100 мг ламивудина) једном дневно.
Ваш лекар може прописати нижу дозу ако имате проблема са бубрезима. Орални раствор Зеффика доступан је за људе којима је потребна доза нижа од препоручене или који не могу узимати таблете.
- Разговарајте са својим лекаром ако се ово односи на вас.
Ако већ узимате неки други лек који садржи ламивудин за ХИВ инфекцију, ваш лекар ће наставити да вас лечи већом дозом (обично 150 мг два пута дневно), јер доза ламивудина Зеффика (100 мг) није довољна за лечење ХИВ инфекција. Ако планирате промену лечења ХИВ -а, прво разговарајте са својим лекаром о овој промени.
Таблету прогутајте целу са водом. Зеффик се може узимати са или без хране.
Ако сте заборавили да узмете лек Зеффик
Ако сте заборавили да узмете дозу, узмите је чим се сетите. Затим наставите са третманом као и раније. Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену дозу.
Немојте престати да узимате Зеффик
Не би требало да престајете са узимањем лека Зеффик без консултације са лекаром, постоји ризик од погоршања хепатитиса (погледајте одељак 2). Када престанете са узимањем лека Зеффик, ваш лекар ће вас надзирати најмање четири месеца да провери да ли има проблема. То ће укључивати узимање узорака крви ради провјере било каквог повећања нивоа ензима јетре, што може указивати на оштећење јетре.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише лека Зеффик
Случајно узимање превелике количине лека Зеффик вероватно неће изазвати озбиљне проблеме. Ако случајно узмете превише, реците то свом лекару или фармацеуту или се за додатне савете обратите хитној служби најближе болнице.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Зеффик
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Нуспојаве које су уобичајено пријављиване у клиничким испитивањима лијека Зеффик биле су умор, инфекције респираторног тракта, грлобоља, главобоља, желучане тегобе и бол, мучнина, повраћање и прољев, повећање јетрених ензима и ензима. Продуката у мишићима (види доље).
Алергијска реакција
Они су ретки (могу се јавити у до 1 на 1000 људи). Знаци укључују:
- отицање капака, лица или усана
- отежано гутање или дисање.
- Одмах се обратите лекару ако приметите ове симптоме. Престаните да узимате Зеффик.
Нежељени ефекти за које се верује да су узроковани Зеффик -ом
Веома чест нежељени ефекат (који се може јавити код више од 1 на 10 особа) који се може појавити у крвним тестовима је:
- повећање нивоа неких јетрених ензима (трансаминаза) што може бити знак упале или оштећења јетре.
Уобичајени нежељени ефекат (они се могу јавити у до 1 на 10 особа) је:
- грчеви и болови у мишићима
- осип или осип било где на телу
Уобичајени нежељени ефекти који се могу појавити у тестовима крви су:
- повећање нивоа ензима произведеног у мишићима (креатин фосфокиназа), што може бити знак оштећења ткива.
Веома ретки нежељени ефекат (они могу да се јаве код до 1 на 10.000 људи) је:
- лактацидоза (вишак млечне киселине у крви).
Остали нежељени ефекти
Остали нежељени ефекти су се јавили код врло малог броја људи, али њихова тачна учесталост није позната:
- распад мишићног ткива
- погоршање болести јетре након престанка примене Зеффика или током лечења ако вирус хепатитиса Б постане отпоран на Зеффик.Ово може бити фатално код неких људи.
Нуспојава која се може показати у тестовима крви је:
- смањење броја ћелија укључених у згрушавање крви (тромбоцитопенија).
Ако доживите нежељене ефекте
- Реците свом лекару или фармацеуту. Ово укључује све могуће нежељене ефекте који нису наведени у овом упутству.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељене ефекте директно путем националног система пријављивања. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока употребе назначеног на кутији и блистеру.
Не чувати на температури изнад 30 ° Ц.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Остале информације
Шта Зеффик садржи
Активни састојак је ламивудин. Свака филмом обложена таблета садржи 100 мг ламивудина.
Помоћни састојци су: микрокристална целулоза, натријум скроб гликолат, магнезијум стеарат, хипромелоза, титанијум диоксид, макрогол 400, полисорбат 80, синтетички жути и црвени оксиди гвожђа.
Како Зеффик изгледа и садржај паковања
Зеффик филмом обложене таблете испоручују се у картонским кутијама са сигурносним печатима које садрже алуминијумске блистере од 28 или 84 таблете.
Таблете су боје карамеле, обложене филмом, у облику капсуле, биконвексне, са утиснутом ознаком "ГКС ЦГ5" на једној страни.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је приступити веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
ЗЕФФИКС 100 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Зеффик филмом обложене таблете садрже 100 мг ламивудина
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филмом обложена таблета
Боја карамеле, пресвучена филмом, у облику капсуле, биконвексна, са утиснутим натписом "ГКС ЦГ5" на једној страни.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Зеффик је индикован за лечење хроничног хепатитиса Б код одраслих пацијената са:
• компензована болест јетре са доказима активне репликације вируса, упорно повишеним нивоима серумске аланин аминотрансферазе (АЛТ) и хистолошким доказима активне упале јетре и / или фиброзе. Покретање терапије ламивудином треба размотрити само када употреба алтернативног антивирусног лека са већом генетском баријером резистенције није доступна или није одговарајућа (видети одељак 5.1).
• декомпензована болест јетре у комбинацији са другим леком без унакрсне резистенције на ламивудин (видети одељак 4.2).
04.2 Дозирање и начин примене
Дозирање
Терапију Зеффик -ом треба започети лекар са искуством у лечењу хроничног хепатитиса Б.
Одрасли: Препоручена доза Зеффика је 100 мг једном дневно.
Код пацијената са декомпензованом болешћу јетре, ламивудин увек треба користити у комбинацији са другим антивирусним леком без унакрсне резистенције на ламивудин како би се смањио ризик од резистенције и постигла брза супресија вируса.
Трајање лечења: Оптимално трајање лечења није познато.
• код пацијената са ХБеАг позитивним хроничним хепатитисом Б (ЦХБ) без цирозе, лечење треба примењивати најмање 6-12 месеци након што је потврђена ХБеАг сероконверзија (нестанак ХБеАг и ХБВ ДНК са откривањем ХБеАб), како би се ограничио ризик од виролошки релапс или док не дође до сероконверзије ХБсАг или губитка ефикасности (видети одељак 4.4). Ниво АЛТ и ХБВ ДНК у серуму треба редовно пратити након прекида лечења како би се открио касни виролошки релапс.
• код пацијената са ХБеАг негативним ЦХБ (пре-цоре мутанти) без цирозе, лечење треба спровести најмање до сероконверзије ХБс или ако постоје докази о губитку ефикасности. Уз продужено лечење, препоручује се редовно праћење како би се потврдило да наставак изабране терапије остаје примерен за пацијента.
• прекид лечења се не препоручује код пацијената са декомпензованом болешћу јетре или цирозом и онима који су подвргнути трансплантацији јетре (видети одељак 5.1).
По престанку примене лека Зеффик, пацијенте треба периодично пратити ради понављања хепатитиса (видети одељак 4.4).
Клиничка резистенција: код пацијената са ЦХБ, и ХБеАг позитивним и ХБеАг негативним, развој ИМДД (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутанта ХБВ може довести до смањеног терапијског одговора на ламивудин, о чему сведочи пораст ХБВ ДНК и АЛТ у поређењу на претходне нивое лечења. Да би се смањио ризик од резистенције код пацијената који су лечени монотерапијом ламивудином, треба размотрити модификацију лечења ако се ХБВ ДНК и даље може открити након 24 недеље или више лечења. Код пацијената са ИМДД мутантом ХБВ -а ово треба размотрити. Додавање алтернативног средства без укрштања -резистенција на ламивудин (видети одељак 5.1).
Посебне популације
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека Зеффик код деце и адолесцената млађих од 18 година нису утврђени.Тренутно доступни подаци описани су у одељцима 4.4 и 5.1, али се не могу дати препоруке о дозирању.
Инсуфицијенција бубрега
Код пацијената са умереним до тешким оштећењем бубрега, концентрација ламивудина у серуму (АУЦ) је повећана због смањеног бубрежног клиренса. Због тога треба смањити дозу код пацијената са клиренсом креатинина испод 50 мл / минуту. Ако су потребне дозе испод 100 мг, треба користити орални раствор Зеффик -а (видети Табелу 1 испод).
Табела 1: Дозирање Зеффика код пацијената са смањеним бубрежним клиренсом.
* Зеффик орални раствор који садржи 5 мг / мл ламивудина.
Доступни подаци о пацијентима на интермитентној хемодијализи (у трајању мањем од или једнаком 4 сата дијализе 2-3 пута недељно) указују на то да након смањења почетне дозе ламивудина ради компензације клиренса креатинина, током дијализе нема других потребне промене дозе.
Хепатична инсуфицијенција
Подаци добијени код пацијената са инсуфицијенцијом јетре, укључујући и оне са узнапредовалим обољењем јетре који чекају трансплантацију, показују да хепатична дисфункција не утиче значајно на фармакокинетику ламивудина. На основу ових података, није потребно прилагођавање дозе код пацијената са инсуфицијенцијом јетре, осим ако није праћено бубрежном инсуфицијенцијом.
Начин примене
Зеффик се може узимати са или без хране.
04.3 Контраиндикације
Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Ламивудин је даван деци (2 године и старији) и адолесцентима са компензованим хроничним хепатитисом Б. Међутим, због ограничења података, примена ламивудина у овој популацији пацијената се тренутно не препоручује (видети одељак 5.1).
Ефикасност ламивудина код пацијената са истовременом инфекцијом Делта хепатитисом или хепатитисом Ц није утврђена и препоручује се опрез.
Постоје ограничени подаци о употреби ламивудина код ХБеАг негативних (пре језгре мутираних) пацијената и код оних који примају истовремене имуносупресивне режиме, укључујући хемотерапију против рака. Ламивудин треба користити опрезно код таквих пацијената.
Пацијенте треба редовно пратити током терапије леком Зеффик. Серумске нивое АЛТ и ХБВ ДНК треба пратити у интервалима од 3 месеца, а код ХБеАг позитивних пацијената ХБеАг треба проверавати сваких 6 месеци.
Појава хепатитиса
Појава симптома током лечења: Спонтана погоршања хроничног хепатитиса Б релативно су честа и карактеришу их пролазна повећања серумске АЛТ. Након почетка антивирусне терапије, серумски АЛТ може се повећати код неких пацијената, док се ниво ХБВ ДНК у серуму смањује. Код пацијената са компензованом болешћу јетре ова повишења серумске АЛТ углавном нису била праћена повећањем концентрације билирубина у серуму или знацима декомпензације јетре.
Са продуженом терапијом, идентификоване су ХБВ вирусне субпопулације са смањеном осетљивошћу на ламивудин (мутант ХБВ ИМДД). Код неких пацијената развој мутанта ХБВ ИМДД може довести до погоршања хепатитиса о чему сведоче углавном повишене вредности АЛТ у серуму и повратак ХБВ ДНК (видети одељак 4.2). Код пацијената са присуством мутанта ХБВ ИМДД, треба размотрити додавање другог агенса без унакрсне резистенције на ламивудин (видети одељак 5.1).
Погоршање након прекида лечења: акутно погоршање хепатитиса примећено је код пацијената који су прекинули терапију хепатитиса Б и генерално је доказано повећањем серумске АЛТ и поновним појављивањем ХБВ-ДНК. У контролисаним студијама фазе ИИИ без активног праћења, учесталост повишења АЛТ после лечења (више од три пута у односу на почетну вредност) била је већа код пацијената лечених ламивудином (21%) него код оних који су примали плацебо (8%). , проценат пацијената који су имали повишене вредности билирубина након третмана био је нижи и сличан у обе групе лечења. За додатне информације о учесталости повишених вредности АЛТ након третмана, видети Табелу 3. већина повишења вредности АЛТ-а након третмана догодила се између 8 и 12 недеља након третмана. Већина догађаја је била самоограничавајућа, међутим ипак су се догодили. примећени су неки смртни случајеви. Ако се Зеффик прекине, пацијенте треба периодично пратити и клинички и путем тестирања серумске функције јетре (АЛТ и билирубин) најмање четири месеца, а након тога како то захтева клиничка пракса.
Погоршање код пацијената са декомпензованом цирозом: Примаоци трансплантата и пацијенти са декомпензованом цирозом имају повећан ризик од активне репликације вируса. Због ослабљене функције јетре код ових пацијената, реактивација хепатитиса због прекида примене ламивудина или губитка ефикасности током лечења може довести до тешке, чак и фаталне декомпензације. Ове пацијенте треба пратити ради утврђивања клиничких, виролошких и серолошких параметара повезаних са хепатитисом Б, за бубрежну и јетрену функцију и антивирусни одговор током лечења (најмање сваког месеца), и, ако се лечење прекине из било ког разлога, најмање 6 месеци након лечења. Лабораторијски параметри које треба пратити треба да укључују (минимално) серумске АЛТ, билирубин, албумин, БУН, креатинин и виролошки статус: ХБВ антигене / антитела и, где је могуће, серумске ДНК концентрације „ХБВ. Пацијенте код којих се јаве знаци затајења јетре током или након лечења треба чешће надгледати ако се то сматра одговарајућим.
За пацијенте који имају доказе о понављању хепатитиса након лечења, нема довољно података о предностима поновног увођења ламивудина.
ХИВ коинфекција
Код пацијената коинфицираних ХИВ-ом који примају или ће ускоро примити терапију ламивудином или комбинацију ламивудин / зидовудин, треба одржавати дозу ламивудина прописану за ХИВ инфекцију (обично 150 мг два пута дневно) дневно у комбинацији са другим антиретровирусима). Код ХИВ коинфицираних пацијената којима није потребна антиретровирусна терапија, постоји ризик од мутације ХИВ-а када се ламивудин користи сам за лечење хроничног хепатитиса Б.
Пренос хепатитиса Б.
Нема података о преношењу вируса хепатитиса Б са мајке на фетус код трудница које су лечене ламивудином. Треба поштовати уобичајене процедуре препоручене за имунизацију против вируса хепатитиса Б код деце.
Пацијенте треба упозорити да није показано да терапија ламивудином смањује ризик од преношења вируса хепатитиса Б. Стога треба наставити са предузимањем одговарајућих мера предострожности.
Лактацидоза и тешка хепатомегалија са стеатозом
Применом нуклеозидних аналога пријављени су случајеви лактатне ацидозе (у одсуству хипоксемије), понекад фатални, обично повезани са тешком хепатомегалијом и стеатозом јетре. Пошто је Зеффик аналог нуклеозида, овај ризик се не може искључити. Лечење са Аналоге нуклеозида треба прекинути ако дође до брзог повећања нивоа аминотрансферазе, прогресивне хепатомегалије или метаболичке / лактацидозе непознате етиологије. Неозбиљни симптоми који утичу на дигестивни систем, попут мучнине, повраћања и болова у трбуху, могу указивати на развој лактацидозе . Озбиљни случајеви, понекад са фаталним исходом, били су повезани са панкреатитисом, затајењем јетре / масном болешћу јетре, бубрежном инсуфицијенцијом и повишеним нивоом лактата у серуму. Потребан је опрез при прописивању аналога нуклеозида пацијентима (нарочито гојазним женама) са хепатомегалијом, хепатитисом или другим познатим факторима ризика за обољење јетре и масну болест јетре (укључујући неке лекове и алкохол). Пацијенти који су истовремено заражени хепатитисом Ц и лечени алфа интерфероном и рибавирином могу представљати посебан ризик. Такве пацијенте треба пажљиво пратити.
Митохондријска дисфункција
Показано је да су и нуклеозидни и нуклеотидни аналози ин виво то ин витро узрокују различит степен оштећења митохондрија. Пријављени су случајеви митохондријске дисфункције код новорођенчади изложених нуклеозидним аналозима у материци и / или након рођења. Главни пријављени нежељени догађаји су хематолошки поремећаји (анемија, неутропенија), метаболички поремећаји (хиперлактатемија и хиперлипасемија). Пријављени су неуролошки поремећаји са одложеним почетком (хипертонија, конвулзије, абнормалности у понашању). Неуролошки поремећаји могу бити пролазни или трајни. Свако дете је изложено у материци на нуклеозидне и нуклеотидне аналоге, треба да буду подвргнути клиничком и лабораторијском праћењу и да их треба темељито надзирати ради могуће митохондријске дисфункције у случају појаве повезаних знакова и симптома.
Зеффик се не сме узимати са било којим другим лековима који садрже ламивудин или лековима који садрже емтрицитабин.
Не препоручује се комбинација ламивудина са кладрибином (видети одељак 4.5).
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Студије интеракција су спроведене само код одраслих.
Вероватноћа метаболичких интеракција је ниска због ограниченог метаболизма, ниског везивања за протеине плазме и скоро потпуне бубрежне елиминације супстанце у непромењеном облику.
Ламивудин се претежно елиминише активном катионском секрецијом. Треба размотрити могућност интеракција са другим истовременим лековима, посебно ако је њихов примарни начин елиминације активно излучивање бубрега путем система за транспорт органских катјона, на пример триметоприм. Други лекови (на пример ранитидин, циметидин) се само делимично елиминишу овим механизмом и није показано да делују са ламивудином.
Супстанце које се углавном излучују путем активног органског ањонског система или гломеруларном филтрацијом тешко могу изазвати клинички значајне интеракције са ламивудином. Примена триметоприма / сулфаметоксазола 160 мг / 800 мг доводи до приближно 40% повећања нивоа ламивудина у плазми. Ламивудин нема утицаја на фармакокинетику триметоприма или сулфаметоксазола. Међутим, није потребна промена дозе ламивудина, осим ако пацијент нема бубрежну инсуфицијенцију.
Уочено је благо повећање Цмак (28%) зидовудина када се даје у комбинацији са ламивудином; међутим, укупна изложеност (АУЦ) није значајно промењена Зидовудин нема утицаја на фармакокинетику ламивудина (видети одељак 5.2).
Ламивудин не показује никакву фармакокинетичку интеракцију са алфа-интерфероном када се два лека примењују истовремено. Међутим, нису спроведена формална испитивања интеракција.
Кладрибин: ин витро ламивудин инхибира унутарћелијску фосфорилацију кладрибина што доводи до потенцијалног ризика од губитка ефикасности кладрибина када се комбинује у клиничким условима.
Неки докази такође подржавају могућу интеракцију између ламивудина и кладрибина. Због тога се не препоручује истовремена примена ламивудина са кладрибином (видети одељак 4.4).
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа
Велики број података о трудницама (више од 1000 случајева изложености) не указује на токсичност која је повезана са малформацијама. Зеффик се може користити у трудноћи ако је клинички потребно.
Код пацијената који се лече ламивудином, а касније затрудне, треба размотрити могућност поновног појаве хепатитиса након прекида примене ламивудина.
Време храњења
На основу више од 130 парова мајка / дете који се лече од ХИВ-а, серумске концентрације ламивудина код дојенчади од мајки које се лече од ХИВ-а су веома ниске (приближно 0,06-4% концентрација у серуму мајке) и постепено опадају до нивоа који се не може открити док се доји одојчад напуни 24 недеље старости. Укупна количина ламивудина коју унесе дојенче је веома ниска и стога ће то вероватно довести до изложености која има неоптимални антивирусни ефекат. Мајчин хепатитис Б не доводи до контраиндикација за дојење ако се одојче адекватно води ради превенције хепатитиса Б по рођењу и нема доказа да ниска концентрација ламивудина у мајчином млеку доводи до нежељених ефеката код дојенчади. Стога дојење може узети у обзир код дојиља које се лече ламивудином за ХБВ узимајући у обзир добробит дојења за дете и корист терапије за мајку. Ако постоји пренос ХБВ-а на мајку, упркос одговарајућој профилакси, треба размотрити прекид дојења како би се смањио ризик од појаве мутаната отпорних на ламивудин код новорођенчета.
Плодност
Нема расположивих података.
Митохондријска дисфункција
Показано је да су и нуклеозидни и нуклеотидни аналози ин виво то ин витро узрокују различит степен оштећења митохондрија. Пријављени су случајеви митохондријске дисфункције код новорођенчади изложених нуклеозидним аналозима у материци и / или након рођења (видети одељак 4.4).
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Нису спроведена испитивања утицаја на способност управљања возилима и рада са машинама.
04.8 Нежељени ефекти
Учесталост нежељених реакција и лабораторијских абнормалности (са изузетком повишења АЛТ и ЦПК, види доле) била је слична између пацијената лечених плацебом и оних лечених ламивудином. Најчешће пријављене нежељене реакције биле су малаксалост и умор, инфекције респираторног тракта, бол у грлу и крајницима, главобоља, болови у стомаку или грчеви, мучнина, повраћање и дијареја.
Нежељене реакције су доле наведене према органским системима и учесталости.Категорије учесталости се додељују само оним нежељеним реакцијама за које се сматра да су барем вероватно узрочно повезане са ламивудином. Учесталости су дефинисане као: врло честе (≥ 1/10), уобичајене (≥ 1/100 а
Категорије учесталости додељене нежељеним реакцијама првенствено су засноване на искуству из клиничких испитивања која су обухватила укупно 1171 пацијената са хроничним хепатитисом Б лечених 100 мг ламивудина.
* Учесталост примећена у клиничким испитивањима фазе ИИИ у групи са ламивудином није била већа од оне која је примећена у плацебо групи.
Забележени су случајеви панкреатитиса и периферних неуропатија (или парестезија) код пацијената заражених ХИВ-ом. Код пацијената са хроничним хепатитисом Б, није примећена разлика у учесталости ових догађаја између пацијената лечених ламивудином и плацебом.
Забележени су случајеви лактатне ацидозе, понекад фаталне, обично повезане са тешком хепатомегалијом и стеатозом јетре, током комбиноване терапије са нуклеозидним аналозима код пацијената са ХИВ -ом.
Ретки случајеви лактацидозе забележени су код пацијената лечених ламивудином за хепатитис Б.
04.9 Предозирање
Примена ламивудина у посебно високим дозама у студијама акутне токсичности на животињама није резултирала токсичношћу за било који орган. Постоје ограничени подаци о последицама акутног оралног предозирања код људи. Није било смртних случајева, а пацијенти су се опоравили. Нису идентификовани специфични знаци или симптоми након предозирања.
У случају предозирања, пацијента треба пратити и дати му одговарајући стандардни подржавајући третман. Континуирана хемодијализа, иако није проучавана, може се користити у лечењу предозирања јер је ламивудин дијализан.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: антивирусни лекови за системску примену, нуклеозиди и нуклеотиди, инхибитори реверзне транскриптазе.
АТЦ ознака: Ј05АФ05.
Ламивудин је антивирусно средство активно против вируса хепатитиса Б у свим тестираним ћелијским линијама и у експериментално заражених животиња.
И у здравим и у зараженим ћелијама ламивудин се метаболише у његов дериват трифосфата (ТП), који је активни облик матичног производа. Унутарћелијски полуживот трифосфата у хепатоцитима је 17-19 сати ин витро. Ламивудин-ТП делује као супстрат за вирусну ХБВ полимеразу.
Формирање даље вирусне ДНК блокирано је уградњом ламивудин-ТП у ланац и његовим накнадним прекидом.
Ламивудин-ТП не омета нормалан ћелијски метаболизам деоксинуклеотида. Такође је само слаб инхибитор алфа и бета ДНК полимераза сисара. Штавише, ламивудин-ТП има мали утицај на садржај ДНК у ћелијама сисара.
У испитивањима потенцијалних ефеката супстанци на структуру митохондрија, садржај и функцију ДНК, утврђено је да ламивудин нема значајне токсичне ефекте. Има веома низак потенцијал да смањи садржај митохондријске ДНК, није стално уграђен у митохондријску ДНК и не делује као инхибитор гама митохондријске ДНК полимеразе.
Клиничко искуство
Искуство код пацијената са ХБеАг позитивном ЦХБ и компензованом болешћу јетре: У контролисаним студијама, једна година терапије ламивудином значајно је потиснула репликацију ХБВ ДНК [34-57% пацијената било је испод граница детекције теста (тест хибридизације раствора Абботт Геностицс, ЛЛОД од 2 поена према Кноделл-овом индексу хистолошке активности [ХАИ]) и смањена прогресија до фиброзе (код 3-17% пацијената) и прогресија до цирозе.
Продужени третман ламивудином током додатне две године код пацијената који нису могли да постигну ХБеАг сероконверзију у почетним једногодишњим контролисаним студијама показао је даље побољшање у премошћивању фиброзе. Код пацијената са ХБВ ИМДД мутантом, 41/82 (50%) пацијената је имало побољшање параметара упале јетре, 40/56 (71%) пацијената без ХБВ ИМДД мутанта је имало побољшање. Побољшање премошћујуће фиброзе догодило се код 19/30 (63%) пацијената без ИМДД мутанта и код 22/44 (50%) пацијената са мутантом. Пет процената (3/56) пацијената без ИМДД мутанта и 13% (11/82) пацијената са ИМДД мутантом показало је погоршање параметара упале јетре у поређењу са ситуацијом пре третмана. Прогресија до цирозе се јавила код 4/68 (6%) пацијената са ИМДД мутантом, док ниједан пацијент без мутанта није напредовао до цирозе.
У продуженој студији лечења код азијских пацијената (НУЦБ3018) стопа сероконверзије ХБеАг и нормализација АЛТ на крају петогодишњег периода лечења била је 48% (28/58) и 47% (15 /32). ХБеАг сероконверзија је повећана код пацијената са повишеним нивоом АЛТ; 77% (20/26) пацијената са вредностима АЛТ> 2 ГГН пре третмана имало је сероконверзију. На крају 5 година, сви пацијенти су имали нивое ХБВ ДНК који су били или неоткрививи или испод нивоа пре третмана.
Даљи резултати студије дистрибуиране на основу присуства ИМДД мутанта су сумирани у
Табела 2.
Табела 2: 5 -годишња ефикасност - резултати засновани на присуству / одсуству ИМДД мутанта (азијска студија) НУЦБ3018
1 Пацијенти означени као ИМДД мутанти били су они са ≥ 5% ХБВ ИМДД мутанта на најмање једном годишњем тесту током петогодишњег периода. Пацијенти класификовани као не-ИМДД мутанти били су они са процентом дивљег ХБВ вируса> 95% у свим годишњим тестови током петогодишњег периода студија.
2 горње границе норме
3 теста хибридизације Абботт Геностицс Солутион (ЛЛОД пг / мЛ)
4 Цхирон Куантиплек тест (ЛЛОД 0,7 Мек / мл)
Упоредни подаци засновани на присуству ИМДД мутанта били су такође доступни за хистолошку анализу, али само до три године. Код пацијената са ХБВ ИМДД мутантом, 18/39 (46%) је имало побољшање некроинфламаторне активности и 9/39 (23 Код пацијената без мутанта, 20/27 (74%) је имало побољшање некроинфламаторне активности, а 2/27 (7%) се погоршало.
Након сероконверзије ХБеАг, серолошки одговор и клиничка ремисија опћенито трају након прекида примјене ламивудина. Међутим, након сероконверзије може доћи до рецидива. У дуготрајној студији праћења, код пацијената који су имали претходну сероконверзију и прекинули ламивудин, дошло је до касног виролошког рецидива у 39% испитаника. Због тога, након ХБеАг сероконверзије, пацијенте треба периодично пратити како би се проценило да се серолошки и клинички одговори одржавају. Одржава се продужени серолошки одговор. Треба размотрити поновну примену или ламивудином или алтернативним антивирусним леком како би се поново успоставила клиничка контрола ХБВ -а. .
Код пацијената који су праћени до 16 недеља након престанка терапије након једне године, повишење АЛТ-а након третмана је чешће виђено код оних који су лечени ламивудином него код оних који су примали плацебо. Поређење повећања АЛТ-а након третмана између 52. и 68. недеље код пацијената који су прекинули примену ламивудина у 52. недељи и пацијената који су примали плацебо током целог лечења у истим студијама приказано је у Табели 3. Проценат пацијената који су имали пост лечење Повећање АЛТ са повећаним нивоом билирубина било је ниско и слично код пацијената изложених и ламивудину и плацебу.
Табела 3: Повишење вредности АЛТ након третмана у 2 плацебом контролисане студије код одраслих
* Сваки пацијент може бити представљен у једној или више категорија
† Упоредиво са токсичношћу 3. степена према измењеним критеријумима СЗО
УЛН = горња граница нормале
Искуство код пацијената са ЦХБ ХБеАг негативним: Прелиминарни подаци указују на то да је ефикасност ламивудина код ХБеАг негативних ЦХБ пацијената слична оној код ХБеАг позитивних ЦХБ пацијената, при чему је 71% пацијената имало супресију ХБВ ДНК испод границе детекције теста, 67% нормализације АЛТ и 38% са побољшањем у ХАИ након једне године лечења. Када је ламивудин повучен, већина пацијената (70%) показала је наставак репликације вируса. Подаци су изведени из продужене студије лечења (НУЦАБ3017) код ХБеАг негативних пацијената лечених ламивудином. Након две године лечења у овој студији, нормализација АЛТ и ХБВ ДНК које се није могло детектовати догодиле су се код 30/69 (43%) и 32/68 (47%) пацијената, док је побољшање некроинфламаторног скора истакнуто у 18/49 (37%) ) пацијенти. Код пацијената без ХБВ ИМДД мутанта, 14/22 (64%) пацијената је показало побољшање некроинфламаторног индекса, а 1/22 (5%) пацијената се погоршало у односу на стање пре лечења. Код пацијената са мутантом, 4/26 (15%) пацијената показало је побољшање некроинфламаторног индекса, а 8/26 (31%) пацијената се погоршало у поређењу са ситуацијом пре лечења. Ниједан од пацијената у обе групе није напредовао до цирозе.
Учесталост хитних случајева мутанта ХБВ ИМДД и утицај на одговор на лечење: монотерапија ламивудином доводи до одабира ХБВ ИМДД мутанта у приближно 24% пацијената након годину дана терапије, што се повећава на 69% након 5 година терапије.Развој мутанта ХБВ ИМДД повезан је са смањеним одговором на лечење код неких пацијената, што доказују повећани нивои ХБВ ДНК и повишење АЛТ у поређењу са претходним нивоима лечења, прогресијом знакова и симптома хепатитиса и / или погоршањем индекси некроинфламације јетре. Оптимално терапијско лечење пацијената са ХБВ ИМДД мутантом још није успостављено (видети одељак 4.4).
У двоструко слепој студији, код пацијената са ХБВ ИМДД мутираном ЦХБ и компензованом болешћу јетре (НУЦ20904), са смањеним виролошким и биохемијским одговором на ламивудин (н = 95), додавањем адефовир дипивоксила 10 мг једном дневно у току дана режим 100 мг ламивудина током 52 недеље резултирао је средњим смањењем ХБВ ДНК за 4,6 лог10 копија / мл у поређењу са средњим повећањем од 0,3 лог10 копија / мл код пацијената лечених само ламивудином. Нормализација нивоа АЛТ догодила се код 31% (14/45) пацијената лечених комбинованом терапијом у поређењу са 6% (3/47) пацијената лечених само ламивудином. Вирусна супресија је одржавана (накнадна студија НУЦ20917) комбинованом терапијом током друге године лечења у 104. недељи, при чему су пацијенти наставили да побољшавају виролошки и биохемијски одговор.
У ретроспективној студији за утврђивање фактора повезаних са повишењем ХБВ ДНК, 159 ХБеАг позитивних азијских пацијената лечено је ламивудином и праћено у просеку најмање 30 месеци. Они пацијенти са нивоом ХБВ ДНК већим од 200 копија / мл након 6 месеци (24 недеље) терапије ламивудином имали су 60% шансе за развој мутанта ИМДД у поређењу са 8% оних са нижим нивоом ДНК ХБВ. 24 недеље терапије ламивудином Ризик од развоја мутанта ИМДД био је 63% у поређењу са 13% са ограничењем од 1000 копија / мЛ (НУЦБ3009 и НУЦБ3018).
Искуство код пацијената са декомпензованом болешћу јетре: плацебом контролисане студије нису спроведене код пацијената са декомпензованом болешћу јетре јер су сматране неприкладним. У неконтролисаним студијама, у којима је ламивудин даван пре и током трансплантације, показано је „ефикасно сузбијање“ ХБВ ДНК и нормализација АЛТ. Када је терапија ламивудином настављена након трансплантације, дошло је до смањења стопе реинфекције трансплантата ХБВ -ом, повећања Губитак ХБсАг и једногодишња стопа преживљавања од 76-100%.
Очекивано, због истовремене имуносупресије, стопа почетка ХБВ ИМДД мутаната након 52 недеље лечења била је већа (36% - 64%) у популацији трансплантиране јетре него код имунокомпетентних пацијената са ЦХБ (14% - 32%).
Четрдесет пацијената (ХБеАг негативно или ХБеАг позитивно) са декомпензованом болешћу јетре или поновљеним ХБВ-ом након трансплантације јетре и мутантом ИМДД укључено је у отворену групу студије НУЦ20904. Додавање 10 мг адефовирдипивоксила једном дневно на тренутном режиму ламивудина 100 мг током 52 недеље, показало је медијан смањења ХБВ ДНК за 4,6 лог10 копија / мл. Такође је дошло до побољшања функције јетре након једне године терапије. Одржана је супресија вируса (накнадна студија НУЦ20917) са комбинованом терапијом током друге године лечења у 104. недељи и већина пацијената је имала побољшање маркера функције јетре и наставила је да има користи од клиничких.
Искуство код пацијената са ЦХБ са узнапредовалом фиброзом или цирозом: у студији контролисаној плацебом на 651 пацијенту са клинички компензованим хроничним хепатитисом Б и хистолошки потврђеном фиброзом или цирозом, лечење ламивудином (средње трајање 32 месеца) значајно је смањило ниво укупне прогресије болести (34/436, 7,8% за ламивудин наспрам 38/ 215, 17,7% за плацебо, п = 0,001), показано значајним смањењем удела пацијената који су имали повећане Цхилд-Пугх вредности (15/436, 3, 4% у односу на 19/215, 8,8%, п = 0,023) или који је развио хепатоцелуларни карцином (17/436, 3,9% наспрам 16/215, 7,4%, п = 0,047). Укупна стопа прогресије болести у групи ламивудина била је већа код испитаника са присуством мутанта ХБВ ИМДД (23/209, 11%) у поређењу са онима без присуства мутанта ХБВ ИМДД (11/221, 5%). Међутим, прогресија болести код испитаника мутираних на ИМДД у групи ламивудина била је нижа од прогресије болести у плацебо групи (23/209, 11% наспрам 38/214, 18% респективно). Потврђена сероконверзија ХБеАг догодила се у 47% (118/252) испитаника лечених ламивудином, а 93% (320/345) испитаника који су узимали ламивудин постало је ХБВ ДНК негативно (ВЕРСАНТ [верзија 1], бДНА тест, ЛЛОД
Искуство код деце и адолесцената: Ламивудин је даван деци и адолесцентима са компензованом ЦХБ у студији контролисаној плацебом на 286 пацијената старости 2-17 година. Ову популацију чинила су углавном деца са минималним хепатитисом Б. Доза од 3 мг / кг једном дневно (до највише 100 мг дневно) коришћена је код деце од 2 до 11 година, а доза од 100 мг једном дневно код адолесцената, старости 12 или више година. Овај тест треба додатно потврдити. Разлика у ХБеАг индексима сероконверзије (нестанак ХБеАг и ХБВ ДНК са откривањем ХБеАб) између плацебо и ламивудинске групе није била статистички значајна у овој популацији (индекси су после годину дана били 13% (12/95) за плацебо групу 22% (42/191) за групу ламивудина; п = 0,057). Инциденција мутанта ХБВ ИМДД била је слична оној која је примећена код одраслих са распоном од 19%, у 52. недељи, до 45% код пацијената који су се непрекидно лечили за 24 месеца.
05.2 Фармакокинетичка својства
Апсорпција: Ламивудин се добро апсорбује из гастроинтестиналног тракта, а биорасположивост оралног ламивудина код одраслих је обично између 80 и 85%. Након оралне примене, просечно време до врха (Тмак) максималне серумске концентрације (Цмак) је приближно 1 сат. У терапијским дозама, односно 100 мг / дан, Цмак је реда 1,1-1,5 мцг / мл, а минималне вредности 0,015-0,020 мцг / мл.
Истовремена примена ламивудина са храном доводи до одлагања Тмак и смањења Цмак (смањено до 47%). Међутим, с обзиром да брзина апсорпције ламивудина (израчуната из АУЦ -а) није погођена, ламивудин се може давати са или без хране.
Дистрибуција: Студије након интравенозне примене показују да је средња запремина дистрибуције 1,3 л / кг. Ламивудин показује линеарну фармакокинетику у распону терапијских доза и показује низак проценат везивања плазме за албумин.
Ограничени подаци показују да ламивудин улази у централни нервни систем и допире у цереброспиналну течност. Средњи однос између концентрације ламивудина у ликвору и серуму, 2-4 сата након оралне примене, је око 0,12.
Биотрансформација: Ламивудин се излучује непромењен, углавном путем бубрега. Због ограниченог метаболизма у јетри (5-10%) и смањеног везивања за протеине плазме, вероватноћа метаболичких интеракција других супстанци са ламивудином је мала.
Елиминација: Средњи системски клиренс ламивудина је приближно 0,3 л / х / кг. Просечно посматрано време елиминације је између 5 и 7 сати. Ламивудин се претежно излучује непромењен урином гломеруларном филтрацијом и активном секрецијом (систем за транспорт органских катјона). Бубрежни клиренс чини 70% елиминације ламивудина.
Посебне категорије пацијената:
Студије код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом показују да на елиминацију ламивудина утиче бубрежна дисфункција, па је потребно смањење дозе код пацијената са клиренсом креатинина испод 50 мл / мин (видети одељак 4.2).
Јетрна дисфункција не утиче на фармакокинетику ламивудина. Ограничени подаци код пацијената са трансплантираном јетром показују да декомпензација јетре не утиче значајно на фармакокинетику ламивудина, осим ако није праћена бубрежном дисфункцијом.
На основу фармакокинетичког профила ламивудина може се замислити да код старијих пацијената нормално старење са истовременим падом бубрежне функције нема значајан клинички ефекат на изложеност ламивудину, ако искључимо пацијенте са клиренсом креатинина испод 50 мл / мин (видети одељак 4.2).
05.3 Предклинички подаци о безбедности
У студијама токсичности на животињама, примена ламивудина у високим дозама није била повезана са било којом релевантном токсичношћу за органе. У већим дозама уочени су мањи ефекти на показатеље функције јетре и бубрега, као и повремено смањење тежине јетре.
Смањење броја еритроцита и неутрофила идентификовано је као вероватно клинички најрелевантнији ефекат. Ови догађаји су ретко пријављивани у клиничким испитивањима.
Ламивудин није био мутаген у бактеријским тестовима, али је, као и многи аналози нуклеозида, показао активност у цитогенетском тесту ин витро и у тесту лимфома миша. Ламивудин није генотоксичан ин виво у дозама које индукују концентрације у плазми приближно 60-70 пута веће од нивоа у плазми који се очекују у клиничком окружењу. Као мутагена активност ин витро ламивудина није потврђено испитивањем ин виво, следи да се не очекује да ламивудин представља генотоксичан ризик за пацијенте који се лече.
Студије репродукције на животињама нису показале тератогеност или утицај на плодност мужјака или женке. Када се даје трудним зечевима, при нивоима изложености упоредивим са онима постигнутима код људи, ламивудин изазива рану смртност ембриона. То се не дешава код пацова чак и при веома великој системској изложености .
Резултати дуготрајних студија карциногености са ламивудином код пацова и мишева нису показали никакав канцерогени потенцијал.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Језгро таблета:
Микрокристална целулоза
Натријум скроб гликолат
Магнезијум стеарат
Облога таблета:
Хипромелоза
Титанијум диоксид
Макрогол 400
Полисорбат 80
Синтетички жути и црвени оксиди гвожђа
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
3 године.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Чувати на температури која не прелази 30 ° Ц.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Паковање садржи 28 или 84 филм таблете у Ал / ПВЦ блистерима.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Неискоришћени лек треба одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Глако Гроуп Лтд.
980 Греат Вест Роад
Брентфорд
Миддлесек
ТВ8 9ГС
УК
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ/1/99/114/001
034506016
ЕУ/1/99/114/002
034506028
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЉИВАЊА ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 29. јул 1999
Датум последњег обнављања: 27. август 2009
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Јануар 2014