Некавар - Упутство за употребу

Индикације Контраиндикације Мере опреза при употреби Интеракције Упозорења Дозирање и начин употребе Предозирање Нежељени ефекти Рок употребе

Активни састојци: Сорафениб

Некавар 200 мг филмом обложене таблете

Зашто се користи Некавар? За шта је то?

Некавар се користи за лечење хепатокарцинома.

Некавар се такође користи за лечење карцинома бубрега (узнапредовали карцином бубрежних ћелија) када је у узнапредовалој фази и када стандардна терапија није помогла да се заустави или се сматра неприкладном.

Некавар се користи за лечење рака штитне жлезде (диференцирани карцином штитне жлезде).

Некавар је такозвани инхибитор мулти-киназе. Делује тако што успорава брзину раста ћелија рака и блокира доток крви који омогућава ћелијама рака да расту.

Контраиндикације Када се лек Некавар не сме користити

Не узимајте Некавар

  • ако сте алергични на сорафениб или било који други састојак овог лека (наведен у одељку 6).

Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Некавар

Обратите се свом лекару или фармацеуту пре него што узмете лек Некавар.

Посебно будите пажљиви са Некаваром

  • Ако се појаве проблеми са кожом. Некавар може изазвати осип и реакције на кожи, посебно на рукама и стопалима. Ове ефекте обично може лечити лекар. У супротном, лекар може прекинути лечење или га потпуно прекинути.
  • Ако имате висок крвни притисак. Некавар може изазвати повећање крвног притиска; Ваш лекар ће редовно контролисати ваш крвни притисак и може вам прописати лекове за лечење високог крвног притиска.
  • Ако имате проблема са крварењем или ако узимате варфарин или фенпрокомон. Лечење Некаваром може довести до повећаног ризика од крварења. Ако узимате варфарин или фенпрокомон, лекове који разређују крв како би спречили настанак крвних угрушака, може доћи до повећаног ризика од крварења.
  • Ако имате болове у грудима или проблеме са срцем. Ваш лекар може одлучити да прекине лечење или га потпуно прекине.
  • Ако имате срчани поремећај, попут „поремећаја електричног сигнала који се назива„ продужење КТ интервала “.
  • Ако планирате или сте управо оперисани. Некавар може утицати на зарастање рана. Ако се спремате на операцију, лечење Некаваром ће вероватно бити прекинуто. Ваш лекар ће тада одлучити када ће га узети назад.
  • Ако се лечите иринотеканом или доцетакселом, који су такође лекови за рак, Некавар може повећати ефекте, а посебно нежељене ефекте ових лекова.
  • Ако узимате неомицин или друге антибиотике. Ефикасност лека Некавар може бити смањена - Ако имате озбиљну инсуфицијенцију јетре. Можда сте погоршали нежељене ефекте приликом узимања овог лека.
  • Ако имате смањену функцију бубрега. Ваш лекар ће пратити ваш баланс воде и електролита.
  • Плодност. Некавар може смањити плодност и код мушкараца и код жена. Ако се ово односи на вас, разговарајте са својим лекаром.
  • Током лечења може доћи до перфорације гастроинтестиналног тракта (видети одељак 4: Могући нежељени ефекти). У овом случају лекар ће прекинути лечење.
  • Ако имате рак штитне жлезде, ваш лекар ће проверити ниво калцијума и хормона штитњаче у вашој крви.

Реците свом лекару ако се било шта од овога односи на вас. Можда ће вам требати лечење ових проблема или ће ваш лекар можда променити дозу лека Некавар или потпуно прекинути лечење (погледајте такође одељак 4: Могући нежељени ефекти).

Деца и адолесценти

Некавар још није проучаван код деце и адолесцената.

Интеракције Који лекови или храна могу да промене учинак лека Некавар

Неки лекови могу утицати на лек Некавар или на њега утицати. Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли узети било који од лекова са ове листе или било које друге лекове, укључујући и оне који се набављају без рецепта:

  • Рифампицин, неомицин или други лекови који се користе за лечење инфекција (антибиотици)
  • Хиперицум перфоратум, познат и као "кантарион", биљни лек за депресију
  • Фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, третмани за епилепсију и друге болести
  • Дексаметазон, кортикостероид који се користи за разне болести
  • Варфарин или фенпрокомон, антикоагуланти који се користе за спречавање крвних угрушака
  • Доксорубицин, капецитабин, доцетаксел, паклитаксел и иринотекан, који се користе у лечењу рака.
  • Дигоксин, користи се у лечењу благе или умерене срчане инсуфицијенције

Упозорења Важно је знати да:

Трудноћа и дојење

Избегавајте трудноћу током лечења Некаваром. Ако сте у репродуктивној доби, током терапије леком Некавар морате користити ефикасну контрацепцију. Ако затрудните током лечења леком Некавар, одмах обавестите свог лекара који ће одлучити да ли лечење треба наставити или прекинути.

Не смете дојити своју бебу док се лечи Некаваром, јер овај лек може ометати раст и развој ваше бебе.

Вожња и управљање машинама

Нема разлога вјеровати да ће Некавар утјецати на способност управљања возилима и рада на машинама.

Доза, начин и време примене Како се користи Некавар: Дозирање

Препоручена доза Некавара за одрасле је две таблете од 200 мг два пута дневно.

То одговара дневној дози од 800 мг или четири таблете дневно. Узимајте Некавар таблете са чашом воде, између оброка или са храном ниске до средње масноће. Не узимајте овај лек са врло масном храном, јер то може смањити њихову ефикасност. Ако планирате да једете веома масну храну, узмите таблете најмање 1 сат пре или 2 сата после ручка. Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао лекар. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.

Важно је узимати овај лек сваки дан отприлике у исто време како би концентрација у крви била константна.

Овај лек се обично узима све док се примећују клиничке користи, и нема неподношљивих нуспојава.

Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише лека Некавар

Ако сте узели више лека Некавар него што је требало

Одмах обавестите свог лекара ако сте ви или било ко други узели више од прописане дозе. Узимање превелике количине лека Некавар чини нуспојаве вероватнијима или озбиљнијима, нарочито дијареју и кожне реакције. Ваш лекар ће вам можда рећи да престанете са узимањем овог лека.

Ако сте заборавили да узмете лек Некавар

Ако сте заборавили да узмете дозу, узмите је чим се сетите. Ако вам је за следећу дозу мало времена, заборавите пропуштену дозу и наставите са учесталошћу

Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Некавар

Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих. Овај лек такође може променити резултате неких тестова крви.

Веома честа:

могу да се јаве код више од 1 на 10 особа

  • пролив
  • мучнина (мучнина)
  • осећај слабости или умора (умор)
  • бол (укључујући бол у устима, абдомену, главобољу, бол у костима, бол у раку)
  • губитак косе (алопеција)
  • црвенило или бол у длановима или табанима (реакција коже шака-стопало)
  • свраб или осип
  • Повратио се
  • крварење (укључујући крварење у мозгу, цревном зиду и респираторном тракту)
  • висок крвни притисак или повишен крвни притисак (хипертензија)
  • инфекције
  • губитак апетита (анорексија)
  • констипација
  • бол у зглобовима (артралгија)
  • грозница
  • губитак тежине
  • сувоћа коже

Заједнички:

могу се јавити у до 1 на 10 особа

  • болест слична грипу
  • пробавне сметње (диспепсија)
  • отежано гутање (дисфагија)
  • упала или сувоћа уста, бол у језику (стоматитис и упала слузнице)
  • низак ниво калцијума у ​​крви (хипокалцемија)
  • низак ниво калијума у ​​крви (хипокалијемија)
  • бол у мишићима (мијалгија)
  • поремећаји осетљивости прстију на рукама и ногама, укључујући трнце и утрнулост (периферна сензорна неуропатија)
  • депресија
  • проблеми са ерекцијом (импотенција)
  • промене гласа (дисфонија)
  • бубуљице
  • упаљена, сува или перутава кожа (дерматитис, љуштење коже)
  • отказивање срца
  • срчани удар (инфаркт миокарда) или бол у грудима
  • зујање у ушима (зујање у ушима)
  • инсуфицијенција бубрега
  • висок ниво протеина у урину (протеинурија)
  • општа слабост или губитак снаге (астенија)
  • смањен број белих крвних зрнаца (леукопенија и неутропенија)
  • смањен број црвених крвних зрнаца (анемија)
  • низак број тромбоцита у крви (тромбоцитопенија)
  • упала фоликула длаке (фоликулитис)
  • смањена активност штитне жлезде (хипотироидизам)
  • низак ниво натријума у ​​крви (хипонатријемија)
  • промене у укусу (дисгеузија)
  • црвенило лица и често других делова коже (црвенило)
  • цурење из носа (цурење из носа)
  • горушица (гастроезофагеална рефлуксна болест)
  • рак коже (кератоакантом / плочасти карцином коже)
  • задебљање спољног слоја коже (хиперкератоза)
  • изненадна нехотична контракција мишића (грчеви мишића)

Необичан:

могу се јавити у до 1 на 100 људи

  • упала желуца (гастритис)
  • бол у стомаку (абдомену) услед панкреатитиса, упале жучне кесе и / или жучних канала
  • жутило коже или очију (жутица) узроковано високим нивоом жучних пигмената (хипербилирубинемија)
  • реакције алергијског типа (укључујући кожне реакције и осип)
  • дехидратација
  • повећање груди (гинекомастија)
  • отежано дисање (болест плућа)
  • екцем
  • прекомерна активност штитне жлезде (хипертиреоза)
  • више осипа на кожи (мултиформни еритем)
  • висок крвни притисак
  • перфорација гастроинтестиналног тракта
  • реверзибилни едем у задњем делу мозга који може бити повезан са главобољом, промењеном свешћу, нападима и визуелним симптомима, укључујући губитак вида (задња реверзибилна леукоенцефалопатија)
  • изненадна, тешка алергијска реакција (анафилактичка реакција)

Ретко:

могу се јавити у до 1 на 1.000 људи

  • алергијска реакција са отицањем коже (нпр. лица, језика) која може изазвати отежано дисање и гутање (ангиоедем)
  • абнормални срчани ритам (продужење КТ интервала)
  • Упала јетре, која може довести до мучнине, повраћања, болова у стомаку и жутице (хепатитис изазван лековима)
  • „осип налик опекотинама од сунца на кожи која је претходно била изложена радиотерапији и може бити озбиљна (дерматитис налик актинику)
  • тешке реакције коже и / или слузокоже које могу укључивати болне пликове и грозницу, са одвајањем великих површина коже (Стевенс-Јохнсонов синдром и токсична епидермална некролиза)
  • абнормалне повреде мишића које могу довести до проблема са бубрезима (рабдомиолиза)
  • оштећење бубрега које доводи до губитка велике количине протеина у урину (нефротски синдром)
  • упала крвних судова на кожи која се може манифестовати као осип (леукоцитокластични васкулитис)

Није познато:

учесталост се не може проценити из доступних података

  • оштећена функција мозга која може бити повезана са, на пример, поспаношћу, променама у понашању или конфузијом (енцефалопатија)

Пријављивање нежељених ефеката

Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељена дејства директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.

Истек и задржавање

Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.

Немојте користити овај лек након истека рока употребе који је наведен на кутији иза ЕКСП и на сваком блистеру иза ЕКСП. Датум истека се односи на последњи дан тог месеца.

Немојте чувати овај лек на температури изнад 25 ° Ц.

Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.

Шта Некавар садржи

  • Активни састојак је сорафениб. Свака филмом обложена таблета садржи 200 мг сорафениба (у облику тозилата).
  • Помоћни састојци су: Језгро таблете: натријум кроскармелоза, микрокристална целулоза, хипромелоза, натријум лаурил сулфат и магнезијум стеарат. Облога таблете: хипромелоза, макрогол, титанијум диоксид (Е 171) и црвени гвожђе оксид (Е 172)

Како Некавар изгледа и садржај паковања

Некавар 200 мг филмом обложене таблете су црвене и округле, са Баиеровим крстом на једној страни и "200" на другој страни, представљене су у кутијама са 112 таблета, које садрже четири прозирна календарска блистера од по 28 таблета.

Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.

Додатне информације о Некавару можете пронаћи на картици "Сажетак карактеристика". 01.0 НАЗИВ ЛЕКА 02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК 04.0 КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ 04.1 Терапијске индикације 04.2 Дозирање и начин примене 04.3 Контраиндикације 04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби 04.5 Интеракције са другим лековима 04 и други облици 04 и дојење 0,7 за складиштење 06.5 Врста непосредног паковања и садржај паковања 06.6 Упутство за употребу и руковање 07.0 НОСИТЕЉ СВЕГА ОВЛАШЋЕЊА „ПЛАШЋЕЊЕ НА ТРЖИШТЕ 08.0 БРОЈ ОВЛАШЋЕЊА” ДАВАЊЕ НА ТРЖИШТЕ09.0 ДАТУМ ПР ИМА ОВЛАШЋЕЊЕ ИЛИ ОБНОВА ОВЛАШТЕЊА 10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА 11.0 ЗА РАДИОПфармацеутике, ПОТПУНИ ПОДАЦИ О ДОСИМЕТРИЈИ ИНТЕРНОГ ЗРАЧЕЊА 12.0 ЗА РАДИОПармацеутике,ДАЉА ДЕТАЉНА УПУТСТВА О ВАНРЕДНОЈ ПРИПРЕМИ И КОНТРОЛИ КВАЛИТЕТА

01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА

НЕКСАВАР 200 мг

02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

Свака филмом обложена таблета садржи 200 мг сорафениба (у облику тозилата).

За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Филмом обложена таблета (таблета).

Црвене, округле, биконвексне, филм таблете означене Баиеровим крстом на једној страни и "200" на другој.

04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ

04.1 Терапијске индикације

Хепатокарцином

Некавар је индикован за лечење хепатоцелуларног карцинома (видети одељак 5.1).

Карцином бубрежних ћелија

Некавар је индикован за лечење пацијената са узнапредовалим карциномом бубрежних ћелија који нису имали претходну терапију интерфероном алфа или интерлеукин-2, или за које се сматра да не испуњавају услове за такву терапију.

Диференцирани рак штитне жлезде

Некавар је индикован за лечење пацијената са локално узнапредовалим или метастатским, прогресивним, радиојодом рефракторним, диференцираним карциномом штитне жлезде (папиларна / фоликуларна / Хуртхлеова ћелија).


04.2 Дозирање и начин примене

Лечење леком Некавар треба да буде под надзором лекара са искуством у употреби терапија против рака.

Дозирање

Препоручена доза Некавара за одрасле је 400 мг сорафениба (две таблете од 200 мг) два пута дневно (еквивалент укупној дневној дози од 800 мг).

Лечење треба наставити све док се примети клиничка корист, или док се не појаве неприхватљиве токсичности.

Прилагођавање дозе

Управљање сумњом на нежељене реакције на лекове може захтевати привремени прекид или смањење дозе терапије сорафенибом.

Када је потребно смањење дозе током лечења хепатоцелуларног карцинома (хепатоцелуларни карцином, ХЦЦ) и карцином бубрежних ћелија (карцином бубрежних ћелија(РЦЦ), дозу Некавара треба смањити на две таблете сорафениба од 200 мг једном дневно (видети одељак 4.4).

Када је потребно смањење дозе током лечења диференцираног карцинома штитне жлезде (диференцирани карцином штитне жлезде, ДТЦ), дозу Некавара треба смањити на 600 мг сорафениба дневно у подељеним дозама (две таблете од 200 мг и једна таблета од 200 мг у размаку од дванаест сати).

Ако је потребно даље смањење дозе, Некавар се може смањити на 400 мг сорафениба дневно у подељеним дозама (две таблете од 200 мг у размаку од 12 сати) и, ако је потребно, додатно смањити на једну таблету од 200 мг једном дневно Након побољшања нехематолошких нежељене реакције, доза Некавара се може повећати.

Педијатријска популација

Безбедност и ефикасност лека Некавар код старије деце и адолесцената

Старије становништво

За старију популацију (пацијенте старије од 65 година) није потребно прилагођавање дозе.

Оштећење бубрега

Није потребно прилагођавање дозе за пацијенте са благим, умереним или тешким оштећењем бубрега. Нема података о пацијентима на дијализи (видети одељак 5.2).

Код пацијената са ризиком од бубрежне инсуфицијенције препоручује се праћење равнотеже воде и електролита.

Оштећење јетре

Није потребно прилагођавање дозе за пацијенте са оштећењем јетре Цхилд Пугх А или Б (благо до умерено). Нема података о пацијентима са тешким оштећењем јетре по Цхилд Пугх -у (видети одељке 4.4 и 5.2).

Начин примене

За оралну употребу

Сорафениб треба давати између оброка или уз оброк са ниским или умереним садржајем масти. Ако пацијент намерава да једе оброк са високим садржајем масти, таблете сорафениба треба узети најмање један сат пре или два сата након оброка, таблете треба прогутати са чашом воде.


04.3 Контраиндикације

Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.


04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби

Дерматолошка токсичност

Реакција коже шака-стопало (палмарно-плантарна еритродисестезија) е осип представљају најчешће нежељене реакције на сорафениб. Осип и реакције коже и шаке на стопалима су обично степена 1 и 2, према и Уобичајени критеријуми токсичности (ЦТЦ) и обично се појављују током првих шест недеља лечења сорафенибом. Лечење дерматолошке токсичности може укључивати локалну терапију за ублажавање симптома, привремени прекид лечења и / или промену дозе сорафениба, или у тешким или упорним случајевима, коначан прекид његове примене (видети одељак 4.8).

Хипертензија

Већа учесталост артеријске хипертензије је примећена код пацијената лечених сорафенибом.У ових пацијената, хипертензија је обично била блага до умерена, јављала се у раним фазама лечења и реаговала је на стандардну антихипертензивну терапију. Крвни притисак треба редовно пратити и према потреби лечити према тренутној медицинској пракси. У случају тешке или упорне хипертензије или хипертензивне кризе, упркос започињању антихипертензивне терапије, препоручује се разматрање трајног прекида примене сорафениба (видети одељак 4.8).

Хеморрхаге

Ризик од крварења може се повећати након примјене сорафениба. Ако епизода крварења захтева медицинску интервенцију, препоручује се да се размотри могућност трајног прекида примене сорафениба (видети одељак 4.8).

Срчана исхемија и / или срчани удар

У двоструко слепој, рандомизованој, плацебом контролисаној студији (студија 1, видети одељак 5.1) инциденција срчаног инфаркта или исхемије која је започела лечење била је већа у групи која је примала сорафениб (4,9%) него у групи која је примала плацебо (0,4) У студији 3 (видети одељак 5.1) учесталост срчаног инфаркта или исхемије која је започела лечење била је 2,7% код пацијената лечених сорафенибом и 1,3% код пацијената лечених плацебом. Пацијенти са нестабилном коронарном артеријском болешћу или са недавним инфарктом миокарда били су искључени из ових студија. Треба размотрити потребу привременог или трајног прекида терапије сорафенибом код пацијената код којих се развије срчана исхемија и / или инфаркт (видети одељак 4.8).

Продужење КТ интервала

Показало се да сорафениб продужава интервал КТ / КТц (видети одељак 5.1), што може довести до повећаног ризика од вентрикуларне аритмије. Сорафениб користите са опрезом код пацијената који имају или могу развити продужење КТц, као што су пацијенти са урођеним дугим КТ интервалом Синдром, они који се лече високом кумулативном дозом антрациклина, пацијенти који узимају одређене антиаритмичке лекове или друге лекове који могу довести до продужења КТ интервала, и они са поремећајима електролита, на пример хипокалијемија, хипокалцемија или хипомагнеземија.Када се сорафениб користи код ових пацијената, током периода лечења треба вршити периодичне електрокардиографије и проверу електролита (магнезијума, калијума и калцијума).

Гастроинтестинална перфорација

Гастроинтестинална перфорација је неуобичајен догађај и пријављена је код мање од 1% пацијената који су узимали сорафениб. У неким случајевима није било повезаности са очигледним интраабдоминалним тумором. У случају перфорације гастроинтестиналног тракта, примену сорафениба треба прекинути (видети одељак 4.8).

Оштећење јетре

Нема података о пацијентима са тешким оштећењем јетре (Цхилд Пугх Ц). Код таквих пацијената, изложеност се може повећати јер се сорафениб елиминише првенствено путем јетре (видети одељке 4.2 и 5.2).

Истовремена примена варфарина

Ретке епизоде ​​крварења или повећање ИНР -а (Међународно нормализовано

Ратио) пријављени су код неких пацијената који су узимали варфарин током терапије сорафенибом. Пацијенте на терапији варфарином или фенпрокумоном треба редовно пратити ради промене протромбинског времена, ИНР -а или клинички значајних епизода крварења (видети одељке 4.5 и 4.8).

Компликације у зарастању рана

Нису спроведене формалне студије о утицају сорафениба на зарастање рана.Привремена обустава лечења сорафенибом препоручује се из предострожности код пацијената који се подвргавају великој операцији. Клиничко искуство у погледу тога када треба поново започети терапију након велике операције је ограничено. Стога би одлука о наставку терапије сорафенибом након велике операције требала бити заснована на клиничкој процјени адекватног зацјељивања рана.

Старије становништво

Пријављени су случајеви бубрежне инсуфицијенције. Због тога треба размотрити праћење бубрежне функције.

Интеракција између лекова

Саветује се опрез при давању сорафениба са супстанцама које се метаболишу и / или елиминишу претежно путем УГТ1А1 (нпр. Иринотекан) или УГТ1А9 (видети одељак 4.5).

Препоручује се опрез у случају истовремене примене сорафениба и доцетаксела (видети одељак 4.5).

Комбинација са неомицином или са другим антибиотицима који могу изазвати озбиљне еколошке поремећаје у гастроинтестиналној микрофлори може довести до смањења биорасположивости сорафениба (видети одељак 4.5). Ризик од смањења концентрације сорафениба у плазми треба проценити пре почетка. курс лечења антибиотицима.

Већи морталитет је примећен код пацијената са плочастоцелуларним карциномом плућа лечених сорафенибом у комбинацији са хемотерапијом на бази платине.

У два рандомизована клиничка испитивања, која су проучавала пацијенте са недробноћелијским карциномом плућа (Рак плућа без малих ћелија, НСЦЛЦ), однос ризика (ХР) за целокупно преживљавање у подгрупи пацијената са плошноцелуларним карциномом плућа био је 1,81 (95% ЦИ 1,19, 2,74) код пацијената лечених сорафенибом поред терапије паклитакселом / карбоплатином и 1,22 (95% ЦИ 0,82; 1,80) код пацијената лечених сорафенибом поред терапије гемцитабином / цисплатином. Није примећен преовлађујући узрок смрти, али је примећена повећана учесталост респираторне инсуфицијенције, крварења и инфекција код пацијената лечених сорафенибом поред терапије на бази платине.

Упозорења специфична за патологију

Диференцирани карцином штитне жлезде (ДТЦ)

Пре почетка лечења, лекарима се препоручује да пажљиво процене прогнозу појединачног пацијента на основу максималне величине лезије (видети одељак 5.1), симптома повезаних са болешћу (видети одељак 5.1) и брзине прогресије.

Управљање сумњама на нежељене реакције на лекове може захтевати „привремени прекид или смањење дозе терапије сорафенибом. У студији 5 (видети одељак 5.1), 37% испитаника је привремено прекинуло терапију, а 35% смањило дозу већ у првом циклусу терапије сорафенибом.

Смањење дозе било је само делимично ефикасно у ублажавању нежељених реакција, па се стога препоручују поновљене процене користи и ризика, узимајући у обзир антитуморску активност и подношљивост.

Крварење у ДТЦ -у

Због потенцијалног ризика од крварења, трахеална, бронхијална и езофагеална инфилтрација морају се лечити локалном терапијом пре него што се сорафениб примени код пацијената са ДТЦ.

Хипокалцемија у ДТЦ -у

Када се користи сорафениб код пацијената са ДТЦ -ом, препоручује се помно праћење нивоа калцијума у ​​крви. У клиничким испитивањима, хипокалцемија је била чешћа и израженија код пацијената са ДТЦ, посебно код пацијената са историјом хипопаратироидизма, у поређењу са пацијентима са карциномом бубрежних ћелија или хепатокарциномом. Хипокалцемија 3 и 4 степена се јавила у 6,8% и 3,4% случајева пацијенти лечени сорафенибом са ДТЦ (видети одељак 4.8). Тешку хипокалцемију треба исправити како би се спречиле компликације попут продужења КТ интервала или торсадес де поинтес (видети одељак о продужењу КТ интервала).

Сузбијање ТСХ у ДТЦ -у

У студији 5 (видети одељак 5.1) примећен је пораст нивоа ТСХ већи од 0,5 мУ / Л код пацијената лечених сорафенибом. Пажљиво праћење нивоа ТСХ препоручује се при употреби сорафениба код пацијената са ДТЦ.

Карцином бубрежних ћелија

Пацијенти високог ризика, како их је дефинисала прогностичка група МСКЦЦ (Меморијални центар за рак Слоан Кеттеринг), нису биле укључене у клиничку студију фазе ИИИ о карциному бубрежних ћелија (види студију 1 у одељку 5.1), а однос користи и ризика код ових пацијената није утврђен.


04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција

Индуктори метаболичких ензима

Примена рифампицина 5 дана пре примене појединачне дозе сорафениба резултирала је средњим смањењем АУЦ сорафениба за 37%.Други индуктори ЦИП3А4 и / или глукуронидације (нпр. хиперицум перфоратум познати и као „кантарион“, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) могу повећати метаболизам сорафениба и тиме смањити његову концентрацију.

Инхибитори ЦИП3А4

Кетоконазол, снажан инхибитор ЦИП3А4, даван једном дневно током 7 дана здравим мушким добровољцима, није променио средњу АУЦ појединачне дозе од 50 мг сорафениба. Ови подаци указују на то да су клиничке фармакокинетичке интеракције сорафениба са инхибиторима ЦИП3А4 мало вероватне.

ЦИП2Б6, ЦИП2Ц8 и ЦИП2Ц9 подлоге

Ин витро сорафениб инхибира ЦИП2Б6, ЦИП2Ц8 и ЦИП2Ц9 са скоро једнаким потенцијалом.Међутим, у клиничким фармакокинетичким студијама истовремена примена сорафениба 400 мг два пута дневно са циклофосфамидом, супстратом ЦИП2Б6, или паклитакселом, супстратом ЦИП2Ц8, није резултирала клинички значајном инхибицијом. Ови подаци указују на то да сорафениб, у препорученој дози од 400 мг два пута дневно, можда није инхибитор ин виво ЦИП2Б6 или ЦИП2Ц8.

Штавише, истовремени третман сорафенибом и варфарином, супстратом ЦИП2Ц9, није довео до промена средњег ПТ-ИНР у поређењу са плацебом. Стога постоји и ризик од „инхибиције ин виво клинички релевантан ЦИП2Ц9 сорафениба може се сматрати ниским. Међутим, пацијентима који узимају варфарин или фенпрокумон треба редовно пратити ИНР (видети одељак 4.4).

Подлоге ЦИП3А4, ЦИП2Д6 и ЦИП2Ц19

Истовремена примена сорафениба и мидазолама, декстрометорфана или омепразола, који су супстрати за цитокроме ЦИП3А4, ЦИП2Д6 и ЦИП2Ц19, није променила изложеност овим агенсима. То указује да сорафениб није инхибитор нити индуктор ових изоензима. цитокрома П450, стога су клиничке фармакокинетичке интеракције сорафениба са супстратима ових ензима мало вероватне.

УГТ1А1 и УГТ1А9 подлоге

Ин витро, сорафениб је инхибирао глукуронидацију помоћу УГТ1А1 и УГТ1А9. Клиничка важност овог налаза није позната (види доле и одељак 4.4).

образовање ин витро о индукцији ензима ЦИП система

Активности ЦИП1А2 и ЦИП3А4 нису промењене након излагања сорафениба из култура људских хепатоцита, што указује на то да је мало вероватно да ће сорафениб бити индуктор ЦИП1А2 и ЦИП3А4.

Подлоге за П-гп

Ин витро, показано је да сорафениб инхибира транспортни протеин п-гликопротеин (П-гп). У случају истовременог лечења сорафенибом, не може се искључити повећање концентрације супстрата за П-гп у плазми, као што је дигоксин.

Повезаност са другим антинеопластичним агенсима

У клиничким студијама, сорафениб је даван са бројним другим антинеопластичним лековима у њиховој уобичајеној дози, укључујући гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доцетаксел и циклофосфамид. Сорафениб није имао клинички значајан утицај на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или циклофосфамида.

Паклитаксел / карбоплатин

• Примена паклитаксела (225 мг / м2) и карбоплатина (АУЦ = 6) са сорафенибом (≤ 400 мг два пута дневно), са 3-дневним прекидом примене сорафениба (претходна два дана и дан примене паклитаксела / карбоплатина) ), нису имале значајан утицај на фармакокинетику паклитаксела.

• Истовремена примена паклитаксела (225 мг / м2, једном у 3 недеље) и карбоплатина (АУЦ = 6) са сорафенибом (400 мг два пута дневно, без прекида дозирања сорафениба) довела је до повећања изложености сорафенибу за 47%, 29% повећање изложености паклитакселу и 50% повећање изложености паклитакселу 6-ОХ.Није утицала на фармакокинетику карбоплатина.

Ови подаци указују на то да није потребно прилагођавање дозе када се паклитаксел и карбоплатин примењују заједно са сорафенибом уз тродневни прекид примене сорафениба (два дана пре и дан примене паклитаксела / карбоплатина). Уочите клиничку важност повећана изложеност сорафенибу и паклитакселу убрзо након истовремене примене сорафениба без прекида дозирања.

Капецитабин

Истовремена примена капецитабина (750-1050 мг / м2 два пута дневно, дана 1-14 сваких 21 дан) и сорафениба (200 или 400 мг два пута дневно без прекида дозирања) није довела до значајних промена у изложености сорафенибу, али Повећање изложености капецитабину за -50% и повећање изложености 5-ФУ за 0-52%. Клинички значај ових малих, скромних повећања изложености 5-ФУ је непознат.капецитабин и 5-ФУ када се примењују заједно са сорафенибом.

Докорубицин / Иринотецан

Истовремени третман са сорафенибом резултирао је повећањем АУЦ доксорубицина за 21%. Када се примењује са иринотеканом, чији се метаболит СН-38 накнадно метаболише путем УГТ1А1, дошло је до повећања АУЦ-а СН-38 за 67-120% 26 - 42% у АУЦ иринотекана. " Клиничка важност ових података није позната (видети одељак 4.4).

Доцетакел

Доцетаксел (доза од 75 или 100 мг / м2 сваких 21 дан) који се примењује истовремено са сорафенибом (200 мг или 400 мг два пута дневно 2. до 19. дана 21-дневног тока терапије, са прекидом од 3 дана који одговара доцетакселу примена) резултирало је повећањем АУЦ и Цмак доцетаксела за 36 - 80% односно 16 - 32% .Препоручује се опрез при истовременој примени са сорафенибом и доцетакселом (видети одељак 4.4).

Повезивање са другим агентима

Неомицин

Комбинација са неомицином, несистемским антимикробним средством које се користи за искорењивање гастроинтестиналне флоре, омета ентерохепатичну рециркулацију сорафениба (видети одељак 5.2, Биотрансформација и метаболизам), што доводи до смањене изложености сорафенибу. У здравих добровољаца лечених неомицином током 5 дана, средња изложеност сорафенибу се смањила за 54%. Ефекти других антибиотика нису проучавани, али ће највероватније зависити од њихове способности да ометају микроорганизме са глукуронидазном активношћу.


04.6 Трудноћа и дојење

Трудноћа

Нема података о употреби сорафениба у трудница. Студије на животињама показале су репродуктивну токсичност, укључујући малформације (видети одељак 5.3). Показало се да сорафениб и његови метаболити пролазе кроз плаценту код пацова. А очекује се да ће сорафениб изазвати штетне ефекте Сорафениб се не сме примењивати током трудноће, осим ако је то крајње неопходно, и тек након пажљивог разматрања мајчиних потреба и ризика по фетус.

Жене у репродуктивном периоду треба да користе ефикасну контрацепцију током лечења.

Време храњења

Није познато да ли се сорафениб излучује у мајчино млеко. Код животиња, сорафениб и / или његови метаболити се излучују у млеко, будући да сорафениб може оштетити раст и развој новорођенчета (видети одељак 5.3), жене би требало да прекину дојење током лечења сорафенибом.

Плодност

Студије на животињама показују да сорафениб може смањити мушку и женску плодност (видети одељак 5.3).


04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама

Нису спроведена испитивања о способности управљања возилима или рада са машинама. Нема разлога вјеровати да сорафениб утиче на способност управљања возилима и рада на машинама.


04.8 Нежељени ефекти

Најважније озбиљне нежељене реакције биле су исхемија и инфаркт миокарда, гастроинтестинална перфорација, хепатитис лековима, крварење и хипертензија или хипертензивна криза.

Најчешће нежељене реакције биле су дијареја, астенија, алопеција, инфекција, кожне реакције шака и стопала (у МедДРА-и одговарају "синдрому палмарно-плантарне еритродисестезије") и осип.

Нежељене реакције пријављене у различитим клиничким испитивањима или након стављања лека у промет наведене су у табели 1, разврстане према МедДРА и учесталости.Учесталости су дефинисане на следећи начин: врло честе (≥1 / 10), честе (≥1 / 100,

Унутар сваке класе учесталости, нежељени ефекти су приказани силазним редоследом по озбиљности.

Табела 1: Свеукупне нежељене реакције пријављене код пацијената у различитим клиничким студијама или након стављања лека у промет.

Класификација система и органа Веома честа заједнички необичан Ретко Инфекције и инфестације Инфекција Фоликулитис Поремећаји крви и лимфног система Лимфопенија Леукопенија, неутропенија, анемија, тромбоцитопенија Поремећаји имунолошког система Реакције преосетљивости (укључујући реакције на кожи и уртикарију), анафилактичка реакција Ангиоедем Ендокрине патологије Хипотиреоза Хипертиреоза Поремећаји метаболизма и исхране Анорексија, хипофосфатемија Хипокалцемија, хипокалемија, хипонатријемија Дехидрација Психијатријски поремећаји Депресија Поремећаји нервног система Периферна сензорна неуропатија, дисгеузија Реверзибилна задња леукоенцефалопатија * Поремећаји уха и лавиринта Тинитус Срчане патологије Конгестивна срчана инсуфицијенција *, исхемија и инфаркт миокарда * КТ ектенсион Васкуларне патологије Крварење (укључујући гастроинтестинална *, респираторна * и мождана * крварења), хипертензија Флусхес Хипертензивна криза * Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума Ринореја, дисфонија Догађаји слични интерстицијској плућној болести * (упала плућа, пнеумонија зрачења, акутни респираторни дистрес итд.) Гастроинтестинални поремећаји Пролив, мучнина, повраћање, констипација Стоматитис (укључујући сува уста и глосодинију), диспепсија, дисфагија, гастроезофагеални рефлукс Панкреатитис, гастритис, гастроинтестиналне перфорације * Хепатобилиарни поремећаји Повећан билирубин и жутица, холециститис, ангиоколитис Хепатитис изазван лековима * Поремећаји коже и поткожног ткива Сува кожа, осип, алопеција, реакција коже шака и стопала **, еритем, пруритус Кератоакантом / карцином плочастих ћелија коже, ексфолијативни дерматитис, акне, љуштење коже, хиперкератоза Екцем, мултиформни еритем Актинични дерматитис, Стевенс-Јохнсонов синдром, леукоцитокластични васкулитис, токсична епидермална некролиза * Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива Артралгија Мијалгија, грчеви мишића Рабдомиолиза Бубрега и уринарног поремећаји Бубрежна инсуфицијенција, протеинурија Нефротски синдром Болести репродуктивног система и дојке Еректилна дисфункција Гинекомастија Општи поремећаји и стања на месту примене Умор, бол (укључујући уста, трбух, болове у костима, рак и главобољу), грозница Астенија, малаксалост слична грипу, упала слузокоже Дијагностички тестови Губитак тежине, повећање амилазе, повећање липазе Пролазно повећање трансаминаза Пролазно повећање абнормалног ИНР -а алкалне фосфатазе у крви и нивоа протромбина

* Нежељене реакције могу бити опасне по живот или фаталне. Ови догађаји су или неуобичајени или ређи него неуобичајени.

** Реакција коже шака и стопала одговара синдрому палмарно-плантарне еритродисестезије у МедДРА-и

Сазнајте више о неким нежељеним реакцијама

Конгестивна срчана инсуфицијенција

у једној клиничкој студији спонзорисаној од стране компаније, конгестивна срчана инсуфицијенција је пријављена као нежељени догађај код 1,9% пацијената лечених сорафенибом (Н = 2276). У студији 11213 (РЦЦ) нежељени догађаји у складу са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом пријављени су код 1,7% пацијената који су примали сорафениб и 0,7% пацијената који су примали плацебо. У студији 100554 (ХЦЦ) такви догађаји су пријављени код 0,99% пацијената лечених сорафенибом и 1,1% пацијената који су примали плацебо.

Додатне информације за посебне популације

У клиничким студијама, одређене нежељене реакције на лекове, као што су реакција коже шака и стопала, дијареја, алопеција, губитак тежине, хипертензија, хипокалцемија и кератоакантом / карцином коже сквамозних ћелија, јављале су се са знатно већом учесталошћу код пацијената са диференцираним карциномом штитне жлезде у поређењу са пацијентима укључени у студије карцинома бубрега или хепатоцелуларних ћелија.

Промене у лабораторијским тестовима код пацијената са ХЦЦ (студија 3) и РЦЦ (студија 1)

Повећање липазе и амилазе пријављено је врло често. Повећање липазе 3 или 4 степена Уобичајени критеријуми токсичностиДогађаји са нежељеним дејством (ЦТЦАЕ) догодили су се код 11% и 9% пацијената у групи која је примала сорафениб у Студији 1 (РЦЦ) и Студији 3 (ХЦЦ), респективно, наспрам 7% и 9% пацијената у групи која је примала Сорафениб. Лечено плацебом. Повишење амилазе 3 или 4 степена ЦТЦАЕ дошло је код 1% и 2% пацијената у групи која је примала сорафениб у студији 1 и студији 3, респективно, наспрам 3% пацијената у обе групе са плацебом. Клинички панкреатитис је пријављен код 2 од 451 пацијента лечени сорафенибом (ЦТЦАЕ степен 4) у Студији 1, код 1 од 297 пацијената лечених сорафенибом (ЦТЦАЕ степен 2) у Студији 3 и код 1 од 451 пацијената (ЦТЦАЕ степен 2) који су лечени плацебом у студији 1.

Хипофосфатемија је врло чест лабораторијски налаз и примећена је код 45% и 35% пацијената који су лечени сорафенибом у студији 1 и студији 3, наспрам 12% и 11% пацијената који су примали плацебо. Хипофосфатемија ЦТЦАЕ 3 степена (1-2 мг / дЛ) јавила се у студији 1 на 13% пацијената који су примали сорафениб и на 3% пацијената који су примали плацебо, док се у студији 3 јавила на 11% пацијената лечених сорафенибом и 2% пацијената лечених плацебом Нису забележени случајеви хипофосфатемије ЦТЦАЕ степена 4 (етиологија хипофосфатемије повезане са сорафенибом није позната.

Лабораторијске абнормалности ЦТЦАЕ степена 3 или 4, укључујући лимфопенију и неутропенију, примећене су код ≥ 5% пацијената лечених сорафенибом.

Хипокалцемија је примећена код 12% и 26,5% пацијената лечених сорафенибом у поређењу са 7,5% и 14,8% пацијената у плацебо групи у студији 1 и студији 3, респективно. Случајеви хипокалцемије били су благи (ЦТЦАЕ степен 1 ​​и 2). А Хипокалцемија ЦТЦАЕ 3 степена (6,0 - 7,0 мг / дЛ) јавила се код 1,1% и 1,8% пацијената лечених сорафенибом и код 0,2% и 1,1% пацијената у плацебо групи, и хипокалцемија ЦТЦАЕ степена 4 (

У студијама 1 и 3, смањење калијума је примећено код 5,4% и 9,5% пацијената лечених сорафенибом, респективно, у поређењу са 0,7% и 5,9% пацијената који су примали плацебо.Већина случајева хипокалијемије била је блага (ЦТЦАЕ степен 1). У овим студијама, хипокалемија ЦТЦАЕ степена 3 се јавила код 1,1% и 0,4% пацијената лечених сорафенибом и 0,2% и 0,7% пацијената у плацебо групи.

Промене у лабораторијским тестовима код пацијената са ДТЦ (студија 5)

Хипокалцемија је примећена код 35,7% пацијената лечених сорафенибом у поређењу са 11,0% пацијената у плацебо групи. Већина случајева хипокалцемије била је благе тежине. Хипокалцемија ЦТЦАЕ степена 3 се јавила код 6,8% пацијената који су примали сорафениб и 1,9% пацијената у плацебо групи, док се хипокалцемија ЦТЦАЕ степена 4 јавила код 3,4% пацијената лечених сорафенибом и код 1,0% пацијената у плацебо групи.

Друге клинички релевантне лабораторијске промене уочене у студији 5 приказане су у Табели 2.

Табела 2: Лабораторијске абнормалности настале током терапије пријављене код пацијената са ДТЦ (студија 5) у двоструко слепој фази

Лабораторијски параметар (у% анализираних узорака) Сорафениб Н = 207 Плацебо Н = 209 Било који степен * Оцена 3 * Оцена 4 * Било који степен * Оцена 3 * Оцена 4 * Поремећаји крви и лимфног система Анемија 30,9 0,5 0 23,4 0,5 0 Тромбоцитопенија 18,4 0 0 9,6 0 0 Неутропенија 19,8 0,5 0,5 12 0 0 Лимфопенија 42 9,7 0,5 25,8 5,3 0 Поремећаји метаболизма и исхране Хипокалемија 17,9 1,9 0 2,4 0 0 Хипофосфатемија ** 19,3 12,6 0 2,4 1,4 0 Хепатобилиарни поремећаји Повећан билирубин 8,7 0 0 4,8 0 0 Повећан АЛТ 58,9 3,4 1,0 24,4 0 0 Повећан АСТ 53,6 1,0 1,0 14,8 0 0 Дијагностички тестови Повећана амилаза 12,6 2,4 1,4 6,2 0 1,0 Повећана липаза 11,1 2,4 0 2,9 0,5 0

* Уобичајени терминолошки критеријуми за нежељене догађаје (ЦТЦАЕ), верзија 3.0

** Етиологија хипофосфатемије повезане са сорафенибом није позната.

Пријављивање сумње на нежељене реакције

Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јављају након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава стално праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве сваку сумњу на нежељену реакцију путем веб странице Италијанске агенције за лекове : ввв.агензиафармацо.гов.ит/ит/респонсабили.


04.9 Предозирање

Не постоје посебни третмани у случају предозирања сорафенибом. Највиша клинички проучена доза сорафениба је 800 мг два пута дневно. Нежељени догађаји уочени након ове дозе били су углавном пролив и дерматолошке реакције. Ако се сумња на предозирање, сорафениб треба прекинути и, ако је потребно, започети супортивну терапију.

05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА

05.1 Фармакодинамичка својства

Фармакотерапијска група: антинеопластични агенси, инхибитори протеин киназе.

АТЦ ознака: Л01КСЕ05.

Сорафениб је инхибитор киназе који је показао и антипролиферативна и антиангиогена својства ин витро и ин виво.

Механизам деловања и фармакодинамички ефекти

Сорафениб је инхибитор киназе који инхибира пролиферацију ћелија рака ин витро. Сорафениб инхибира раст широког спектра хуманих тумора трансплантираних у атимичне мишеве, што такође доводи до смањења ангиогенезе тумора.Сорафениб инхибира активност циљева присутних у туморској ћелији (ЦРАФ, БРАФ, В600Е БРАФ, ц-КИТ и ФЛТ- 3) и у крвним судовима тумора (ЦРАФ, ВЕГФР-2, ВЕГФР-3 и ПДГФР-АЫ). РАФ киназе су серин / треонин киназе, док су ц-КИТ, ФЛТ-3, ВЕГФР-2, ВЕГФР-3 и ПДГФР-А рецепторске тирозин киназе.

Клиничка ефикасност

Безбедност и клиничка ефикасност сорафениба проучавани су код пацијената са хепатоцелуларним карциномом (хепатоцелуларни карцином, ХЦЦ), код пацијената са узнапредовалим карциномом бубрежних ћелија (карцином бубрежних ћелија, РЦЦ) и код пацијената са диференцираним раком штитне жлезде (диференцирани карцином штитне жлезде, ДТЦ).

Хепатокарцином

Студија 3 (студија 100554) била је мултицентрична, рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана, међународна клиничка студија фазе ИИИ на 602 пацијента са хепатоцелуларним карциномом. Основне демографске карактеристике и карактеристике болести биле су упоредиве између група сорафениба и плацеба у односу на класификацију Естерн Цооперативе Онцологи Гроуп (ЕЦОГ) (оцена 0: 54% наспрам 54%; оцена 1: 38% наспрам 39%; оцена 2: 8% наспрам 7%), према класификацији ТНМ (фаза И:

Студија је затворена након што је планирана привремена анализа општег преживљавања (ОС) премашила унапред дефинисану границу ефикасности. Ова анализа ОС показала је статистички значајно повећање ОС код пацијената лечених сорафенибом у поређењу са пацијентима који су примали плацебо (ХР: 0,69, п = 0,00058, видети табелу 3).

У овој студији подаци о пацијентима са оштећењем јетре према Цхилд Пугх Б су ограничени, а укључен је само један пацијент Цхилд Пугх Ц.

Табела 3: Резултати ефикасности из Студије 3 (Студија 100554) код хепатокарцинома

Параметар ефикасности Сорафениб (Н = 299) Плацебо (Н = 303) П-вредност ХР (95% ЦИ) Укупно преживљавање (ОС) [средња вредност, недеље (95% ЦИ)] 46.3 (40,9; 57.9) 34.4 (29,4; 39.4) 0.00058* 0.69 (0,55; 0.87) Време до прогресије (ТТП) [средња вредност, недеље (95% ЦИ)] ** 24.0 (18,0; 30.0) 12.3 (11,7; 17.1) 0.000007 0.58 (0,45; 0.74)

ЦИ = интервал поверења, ХР = однос опасности (сорафениб у односу на плацебо)

* статистички значајно јер је вредност п била испод подразумеване границе пресека О ", постављене на 0,0077

** независни радиолошки преглед

Друга фаза ИИИ, међународна, мултицентрична, рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана студија (Студија 4, 11849) проценила је клиничку корист сорафениба код 226 пацијената са узнапредовалим раком јетре. Ова студија, спроведена у Кини, Кореји и Тајвану, потврдила је резултате Студије 3 у погледу повољног профила користи и ризика за сорафениб (ХР (ОС): 0,68, п = 0,01414).

У унапред дефинисаним факторима стратификације (ЕЦОГ класификација, присуство или одсуство макроскопске васкуларне инвазије и / или екстрахепатично ширење тумора) студија 3 и 4, ХР је доследно био у корист сорафениба у односу на плацебо. Истраживачке анализе подгрупа сугеришу мање изражен ефекат лечења код пацијената са удаљеним метастазама већ на почетку.

Карцином бубрежних ћелија

Подношљивост и ефикасност сорафениба у лечењу узнапредовалог карцинома бубрежних ћелија (РЦЦ) проучавана су у две клиничке студије:

Студија 1 (студија 11213) била је мултицентрична, рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана клиничка студија фазе ИИИ на 903 пацијената. Укључени су само пацијенти са чистим ћелијама бубрежних тумора и са ниским и средњим фактором ризика према МСКЦЦ. Тхе крајња тачкапримарни су укупни опстанак (ОС, свеукупно опстанак) и преживљавање без прогресије (ПФС, Прогресија бесплатно Сурвивал).

Приближно половина пацијената имала је опште стање једнако 0 на ЕЦОГ скали, а половина пацијената припадала је прогностичкој групи са ниским резултатом према класификацији МСКЦЦ.

ПФС је процењиван према критеријумима РЕЦИСТ са слепим независним радиолошким прегледом. ПФС анализа је извршена на 342 догађаја код 769 пацијената.Медијан ПФС-а био је 167 дана у пацијената лечених сорафенибом у поређењу са 84 дана у пацијената који су примали плацебо (ХР = 0,44; 95% ЦИ: 0,35-0,55; п

Анализа привремени (друга анализа привремени) за општи опстанак (свеукупно опстанак) спроведено је на 367 смртних случајева код 903 пацијента. Номинална алфа вредност за ову анализу била је 0,0094. Просечно преживљавање је 19,3 месеца код пацијената лечених сорафенибом, у поређењу са 15,9 месеци код пацијената рандомизованих на плацебо (ХР = 0,77; 95% ЦИ: 0,63-0,95; п = 0,015). У време анализе, приближно 200 пацијената је прешло из плацебо групе у сорафениб.

Студија 2 је била студија друге фазе са насумичним прекидом лечења код пацијената са метастатским раком, укључујући РЦЦ.Пацијенти са стабилном болешћу и на терапији сорафенибом били су рандомизовани на плацебо или на наставак терапије сорафенибом. ПФС код пацијената са РЦЦ -ом је био значајно већи (163 дана) за пацијенте лечене сорафенибом од оне која је примећена код пацијената који су примали плацебо (41 дан) (п = 0,0001, ХР = 0,29).

Диференцирани карцином штитне жлезде (ДТЦ)

Студија 5 (студија 14295) била је међународна, мултицентрична, рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана студија фазе ИИИ спроведена на 417 пацијената са локално узнапредовалим или метастатским радиоактивним јодом отпорним ДТЦ. Преживљавање без прогресије (ПФС), како је утврђено слепом независном радиолошком проценом на основу критеријума РЕЦИСТ, било је примарни крајњи циљ студије. примите отворени етикетирани сорафениб.

Пацијенти су били укључени у студију ако су напредовали у року од 14 месеци пре уписа и ако су имали ДТЦ који је био ватроотпоран на радиојод (радиоактивни јод, РАИ). ДТЦ отпорна на РАИ дефинисана је као присуство лезије која не побољшава јод на РАИ сцинтиграфији, или кумулативне примене РАИ ≥ 22,2 ГБк, или прогресије након РАИ третмана у претходних 16 месеци. на максималној удаљености од 16 месеци.

Основне демографске карактеристике и карактеристике пацијената биле су добро избалансиране у две групе лечења. Метастазе су биле присутне у плућима у 86%, у лимфним чворовима у 51% и у костима у 27% пацијената. Средња кумулативна активност радиоактивног јода примењена пре уписа била је приближно 14,8 ГБк. Већина пацијената је имала папиларни карцином (56,8%), затим фоликуларни карцином (25,4%) и слабо диференциран карцином (9,6%).

Просечно време до ПФС -а било је 10,8 месеци у групи са сорафенибом, у поређењу са 5,8 месеци у плацебо групи. (ХР = 0,587; 95% интервал поузданости (ЦИ): 0,454, 0,758; п једнострано

Ефекат сорафениба на ПФС био је константан без обзира на географско подручје, старост изнад или испод 60 година, пол, хистологију и присуство или одсуство коштаних метастаза.

У укупној анализи преживљавања која је спроведена 9 месеци након исецања за коначну ПФС анализу, није било статистички значајне разлике у укупном преживљавању између третираних група (ХР 0,884; ЦИ 95 %: 0,633; 1,236, једнострано п- вредност 0,236). Медијан ОС није постигнут у групи која је примала сорафениб, док је у групи која је примала плацебо била 36,5 месеци.

Средње трајање терапије у двоструко слепој фази било је 46 недеља (распон 0,3-135) за пацијенте који су примали сорафениб и 28 недеља (распон 1,7-132) за пацијенте који су примали плацебо.

Није примећен потпуни одговор (потпун одговор, ЦР) према критеријумима РЕЦИСТ. Укупна стопа одговора (ЦР + делимичан одговор, делимичан одговор (ПР)), утврђен независном радиолошком проценом, био је већи у групи која је примала сорафениб (24 пацијента, 12,2%) у поређењу са плацебо групом (1 пацијент, 0,5%), п једнострано

Пост-пост анализа подгрупа заснована на максималној величини тумора показала је ефекат лечења на ПФС у корист сорафениба у поређењу са плацебом код пацијената са максималном величином туморске лезије од 1,5 цм или више (ХР 0,54 (95% ЦИ: 0,41-0,71)) , док је бројчано мањи ефекат забележен код пацијената са максималном величином туморске лезије мањом од 1,5 цм (ХР 0,87 (95% ЦИ: 0,40 -1,89)).

Пост-хоц анализа заснована на симптомима повезаним са карциномом штитне жлезде присутним у основним условима показала је ефекат лечења на ПФС у корист сорафениба у односу на плацебо и код симптоматских и код асимптоматских пацијената. Вредност ХР за напредовање слободног преживљавања била је 0,39 (95% ЦИ: 0,21- 0,72) за пацијенте са симптомима на почетку и 0,60 (95% ЦИ: 0,45 - 0,81) за пацијенте без симптома у базалним стањима.

Продужење КТ интервала

У клиничкој фармаколошкој студији, КТ / КТц је мерен код 31 пацијента на почетку (пре третмана) и након третмана. Након 28-дневног циклуса лечења, у време максималне концентрације сорафениба, КТцБ је продужен за 4 ± 19 мсец, а КТцФ за 9 ± 18 мсец, у поређењу са основним вредностима за плацебо групу. Ниједан пацијент није показао КТцБ или КТцФ вредност> 500 мсец током ЕКГ праћења након третмана (видети одељак 4.4).

Педијатријска популација

Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија у свим подскупинама педијатријске популације за карцином бубрега и бубрежне карлице (искључујући нефробластом, нефробластоматозу, сарком чистих ћелија, мезобластични нефром, бубрежни медуларни карцином и рабдоидни тумор бубрега) и карцином јетре и интрахепатичних жучних путева (искључујући хепатобластом) и диференцирани карцином штитне жлезде (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).


05.2 "Фармакокинетичка својства

Апсорпција и дистрибуција

Након примене таблета сорафениба, средња релативна биорасположивост је 38 - 49% у поређењу са оралним раствором. Апсолутна биорасположивост није позната. Након оралне примене, сорафениб достиже врхунске нивое у плазми за приближно 3 сата. Када се даје уз оброк са високим садржајем масти, апсорпција сорафениба се смањује за приближно 30% у поређењу са давањем наташте.

Просечне Цмак и АУЦ повећавају се мање него пропорционално са дозама изнад 400 мг два пута дневно. Везивање сорафениба за протеине плазме ин витро износи 99,5%.

Поновљено дозирање сорафениба током 7 дана резултирало је 2,5 до 7 пута накупљањем у поређењу са једном применом.Равнотежно стање сорафениба постиже се у року од 7 дана, са односом средњих вршних до најнижих концентрација у плазми мањи од 2.

Равнотежне концентрације сорафениба даване у дози од 400 мг два пута дневно одређене су код пацијената са ДТЦ, РЦЦ и ХЦЦ. Највиша средња концентрација је примећена код пацијената са ДТЦ (приближно двоструко већа него код пацијената са РЦЦ и ХЦЦ), али је варијабилност била велика за све врсте тумора Узрок ове веће концентрације код пацијената са ДТЦ није познат.

Биотрансформација и елиминација

Полувреме елиминације сорафениба је приближно 25 до 48 сати. Сорафениб се примарно метаболише у јетри путем оксидативног метаболизма посредованог ЦИП3А4 и глукуроно-коњугације посредоване УГТ1А9. Коњугирани сорафениб се може ослободити у гастроинтестиналном тракту глукуронидазном активношћу неких бактерија, дозвољавајући тако реапсорпцију некоњугованог активног састојка. Уочено је да комбинација са неомицином омета овај процес, смањујући средњу биорасположивост сорафениба за 54%.

Сорафениб чини приближно 70 - 85% аналита који циркулише у стационарној плазми. Идентификовано је осам метаболита сорафениба, од којих је пет пронађено у плазми. Главни метаболит сорафениба који циркулише у плазми, пиридин Н-оксид, испољава моћин витро слично оном код сорафениба. Овај метаболит чини приближно 9 - 16% аналита који циркулишу у стабилном стању.

Након оралне примене дозе од 100 мг раствора сорафениба, 96% дозе се опоравило у року од 14 дана: 77% у фецесу и 19% у урину као метаболити глукуроната. Непромењени сорафениб, који представља 51% дозе, пронађен је у фецесу, али не и у урину, што указује на то да жучно излучивање неметаболизоване активне супстанце може допринети елиминацији сорафениба.

Фармакокинетика код одређених категорија пацијената

Анализа демографских података показала је да не постоји корелација између фармакокинетике и старости (до 65 година), пола или телесне тежине.

Педијатријска популација

Нису спроведена испитивања која би потврдила фармакокинетику сорафениба код педијатријских пацијената.

Трка

Не постоје клинички значајне разлике у фармакокинетици између кавкаских и азијских испитаника.

Оштећење бубрега

У четири клиничке студије прве фазе, равнотежна изложеност сорафенибу код пацијената са благим или умереним оштећењем бубрега била је слична оној код пацијената са нормалном бубрежном функцијом. У клиничкој фармаколошкој студији (400 мг појединачне дозе сорафениба) није примећена веза између изложеност сорафенибу и бубрежна функција код особа са нормалном бубрежном функцијом или благим, умереним или тешким оштећењем бубрега. Нема података о пацијентима којима је потребна дијализа.

Оштећење јетре

Код пацијената са хепатоцелуларним карциномом (ХЦЦ) и са оштећењем јетре процењеним као Цхилд-Пугх А или Б (благо до умерено), вредности изложености су биле упоредиве и у границама које су уочене код пацијената без оштећења јетре. Фармакокинетика сорафениба код пацијената Цхилд-Пугх А и Б без ХЦЦ била је слична оној код здравих добровољаца. Нема података о пацијентима са тешким оштећењем јетре (Цхилд-Пугх Ц). Сорафениб се елиминише првенствено путем јетре, а изложеност се може повећати у овој популацији пацијената.


05.3 Предклинички подаци о безбедности

Претклинички безбедносни профил сорафениба оцењиван је код мишева, пацова, паса и зечева.

Студије токсичности при поновљеним дозама откриле су промене у различитим органима (дегенерацију и регенерацију) при изложености мањој од доза које су коришћене у клиничким студијама (на основу поређења АУЦ -а).

Након поновљеног дозирања код младих паса и паса у развоју, ефекти на кости и зубе су примећени при изложености мањој од дозе коришћене у клиничким студијама. Ови ефекти су се састојали од неуједначеног задебљања растне плоче фемура, медуларне хипоплазије у близини измењених плоча раста и промена у саставу дентина. Слични ефекти нису индуковани код одраслих паса.

Спроведен је стандардни програм студија генотоксичности и добијени су позитивни резултати јер је у једном тесту забележен пораст хромозомских структурних аберација. ин витро у ћелијама сисара (јајници кинеског хрчка) за мерење кластогености у присуству метаболичке активације. Сорафениб није био генотоксичан у Амесовом тесту нити у тесту микронуклеуса ин виво у мишу. Међупродукт производног процеса, који је такође присутан у коначној активној супстанци (ин витро на бактеријским ћелијама (Амес тест). Осим тога, серија сорафениба тестирана у стандардној генотоксичној батерији садржала је 0,34% ПАПЕ.

Студије карциногености нису спроведене са сорафенибом.

Нису спроведена посебна истраживања на сорафенибу на животињама да би се проценио утицај на плодност. Ипак, може се очекивати неповољан утицај на плодност мушкараца и жена, јер су студије на животињама са поновљеним дозама показале промене у мушким и женским репродуктивним органима при изложености мањој од доза које су коришћене у клиничким испитивањима (на основу АУЦ -а). знакови дегенерације и одложени развој тестиса, епидидимиса, простате и семених мехурића код пацова.

Показало се да је сорафениб ембриотоксичан и тератоген када се даје пацовима и зечевима при изложености мањој од доза које се користе у клиничким студијама. Уочени ефекти су укључивали смањење телесне тежине мајке и фетуса, повећање броја ресорпција фетуса и повећан број спољних и висцералних малформација.

Студије процене ризика по животну средину показале су да је сорафениб тосилат потенцијално постојан, биоакумулативан и токсичан по животну средину.Информације о процени ризика по животну средину доступне су у Европском извештају о јавној процени (ЕПАР) за овај медицински производ (видети одељак 6.6).

06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ

06.1 Помоћне супстанце

Језгро таблета:

Натријум кроскармелоза

Микрокристална целулоза

Хипромелоза

Натријум лаурил сулфат

Магнезијум стеарат

Облога таблета:

Хипромелоза

Мацрогол

Титанијум диоксид (Е 171)

Црвени оксид гвожђа (Е 172)


06.2 Некомпатибилност

Није битно.


06.3 Период важења

3 године.


06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу

Не чувати на температури изнад 25 ° Ц.


06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања

Картон који садржи 112 филм таблета (4 к 28) у провидном блистеру (ПП / алуминијум).


06.6 Упутства за употребу и руковање

Овај медицински производ може представљати потенцијалну опасност по животну средину. Неискоришћени медицински производ и отпад који потиче од овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.

07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ

Баиер Пхарма АГ

13342 Берлин

Немачка

08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ

ЕУ/1/06/342/001

037154010

09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА

Датум прве ауторизације: 19. јул 2006

Датум последњег обнављања: 21. јул 2011

10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА

05/2014

11.0 ЗА РАДИО ДРОГЕ, ПОТПУНИ ПОДАЦИ О ДОСИМЕТРИЈИ ИНТЕРНОГ ЗРАЧЕЊА

12.0 ЗА РАДИО -ЛИЈЕКОВЕ, ДОДАТНА ДЕТАЉНА УПУТСТВА О ПРИМЕРНОЈ ПРИПРЕМИ И КОНТРОЛИ КВАЛИТЕТА

Ознаке:  сухомеснати производи крвни притисак време храњења