Активни састојци: диметил фумарат (диметилис фумарас)
Тецфидера 120 мг, гастрорезистентне тврде капсуле
Тецфидера 240 мг, гастрорезистентне тврде капсуле
Зашто се користи Тецфидера? За шта је то?
Шта је Тецфидера
Тецфидера је лек који садржи активну супстанцу диметил фумарат.
Шта је Тецфидера
Тецфидера се користи за лечење рецидивно-ремитентне мултипле склерозе (МС).
Мултипла склероза (МС) је хронична болест која погађа централни нервни систем (ЦНС), укључујући мозак и кичмену мождину. Релапс-ремитентни МС карактеришу поновљени напади (релапси) симптома који утичу на нервни систем. Симптоми се разликују од пацијента до пацијента, али обично укључују потешкоће при ходању, осећај неравнотеже и потешкоће са видом. Ови симптоми могу потпуно нестати када се рецидив ријеши, али неки проблеми могу остати.
Како Тецфидера ради
Чини се да Тецфидера делује тако што спречава одбрамбени систем тела да оштети мозак и кичмену мождину. Ово такође може помоћи у одлагању будућег погоршања мултипле склерозе.
Контраиндикације Када се Тецфидера не сме користити
Не узимајте Тецфидера:
- ако сте алергични на диметил фумарат или неки други састојак овог лека
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Тецфидера
Тецфидера може утицати на број белих крвних зрнаца у крви, бубрезима и јетри. Пре него што почнете са узимањем лека Тецфидера, ваш лекар ће урадити тест крви како би избројао број ваших белих крвних зрнаца и проверио да ли бубрези и јетра раде исправно. Доктор ће периодично вршити тестове током лечења. Ако током лечења падне број белих крвних зрнаца, ваш лекар може размотрити прекид терапије.
Разговарајте са својим лекаром пре него што узмете Тецфидеру ако имате:
- тешка болест бубрега
- тешка болест јетре
- болести желуца или црева
- „тешка инфекција (попут упале плућа)
Деца и адолесценти
Тецфидера се не сме користити код деце и адолесцената млађих од 18 година. Безбедност и ефикасност лека Тецфидера нису познате у овој старосној групи.
Интеракције Који лекови или храна могу променити дејство лека Тецфидера
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек, посебно:
- Лекови који садрже естре фумарне киселине (фумарате) који се користе за лечење псоријазе.
- Лекови који утичу на имунолошки систем тела, укључујући и друге лекове који се користе за лечење мултипле склерозе, као што су финголимод, натализумаб или митоксантрон, или неки уобичајено коришћени третмани против рака.
- Лекови који утичу на бубреге, укључујући неке антибиотике (који се користе за лечење инфекција), диуретике, неке врсте лекова против болова (попут ибупрофена и других сличних антиинфламаторних лекова и лекове купљене без лекарског рецепта) и лекове који садрже литијум .
- Вакцинације дате током узимања Тецфидере могу бити мање ефикасне од уобичајених. Узимање Тецфидере са одређеним врстама вакцина (живим вакцинама) може изазвати инфекцију и зато их треба избегавати.
Тецфидера са храном, пићем и алкохолом
Потрошња великих алкохолних пића (више од 30% запреминског алкохола, нпр.ликера) веће од мале количине (више од 50 мл) треба избегавати у року од једног сата од узимања лека Тецфидера, јер алкохол може ступити у интеракцију са овим леком. То може изазвати упалу желуца (гастритис), посебно код људи који су већ склони гастритис.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Ако сте трудни, мислите да сте трудни или планирате трудноћу, питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете овај лек.
Трудноћа
Немојте користити Тецфидеру ако сте трудни, осим ако о томе нисте разговарали са својим лекаром
Време храњења
Није познато да ли састојци Тецфидере прелазе у мајчино млеко. Лек Тецфидера се не сме користити током дојења. Ваш лекар ће вам помоћи да одлучите да ли треба да прекинете дојење или да узмете лек Тецфидера. То одмерава корист дојења за вашу бебу у односу на корист терапије за њу.
Вожња и управљање машинама
Није познат утицај лека Тецфидера на способност управљања возилима и рада на машинама. Ваш лекар ће вам рећи да ли вам болест дозвољава да безбедно управљате возилима и машинама.
Доза, начин и време примене Како се користи Тецфидера: Дозирање
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао лекар. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Почетна доза
120 мг два пута дневно.
Прву дозу узимајте првих 7 дана, а затим узмите редовну дозу
Редовна доза
240 мг два пута дневно.
Сваку капсулу прогутајте целу, са мало воде. Не бисте требали цепати, дробити, растворити, сисати или жвакати капсулу јер то може повећати неке нежељене ефекте.
Узимајте Тецфидеру са храном - може помоћи у смањењу неких уобичајених нежељених ефеката (наведених у одељку 4).
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише Тецфидере
Ако сте узели више лека Тецфидера него што је требало
Ако сте узели превише капсула, одмах се обратите лекару.
Ако сте заборавили да узмете лек Тецфидера
Ако сте заборавили или пропустили узети дозу, немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену.
Пропуштену дозу можете узети ако оставите најмање 4 сата између доза. У супротном сачекајте следећу заказану дозу.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Тецфидера
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Озбиљни нежељени ефекти
Веома низак ниво лимфоцита - Број лимфоцита (врста белих крвних зрнаца) може се смањити током дужег временског периода. Одржавање ниског нивоа белих крвних зрнаца током дужег временског периода може повећати ризик од инфекција, укључујући и ризик од ретке инфекције мозга која се назива прогресивна мултифокална леукоенцефалопатија (ПМЛ). Симптоми ПМЛ -а могу бити слични симптомима рецидива МС. Симптоми могу укључивати појаву или погоршање слабости на једној страни тела (хемипареза); лоша координација; промене вида, размишљања или памћења; или конфузија или промене личности које трају дуже од неколико дана.
- Ако приметите било који од ових симптома, одмах позовите свог лекара.
Алергијске реакције - нису честе и могу се јавити у до 1 на 100 људи
Црвенило лица или тела (црвенило) је врло честа нуспојава (може се јавити у више од 1 на 10 особа). Међутим, ако имате црвенило и имате неки од ових знакова:
- отицање лица, усана, уста или језика
- тешко дисање или отежано дисање
Престаните са узимањем Тецфидере и одмах позовите лекара.
Веома чести нежељени ефекти
Ово може утицати на више од 1 на 10 особа:
- црвенило лица или тела, осећај врућине, врућине, пецкање или свраб (црвенило)
- ретка столица (дијареја)
- осећај предстојећег повраћања (мучнина)
- болови у стомаку или грчеви у стомаку
Узимање лека са храном може помоћи у смањењу горе наведених нежељених ефеката.
Присуство супстанци званих кетони, које тело природно производи, врло често се открива у тестовима урина током узимања лека Тецфидера.
Обратите се свом лекару за информације о томе како да управљате овим нежељеним ефектима. Ваш лекар може смањити вашу дозу. Немојте смањивати дозу осим ако вам то не каже ваш лекар.
Уобичајени нежељени ефекти
Могу се јавити у до 1 на 10 особа:
- упала слузнице црева (гастроентеритис)
- Повратио се
- пробавне сметње (диспепсија)
- упала слузнице желуца (гастритис)
- гастроинтестинална болест
- осећај да те нешто пече
- налет врућине, осећај топлине
- свраб (сврбеж) коже
- осип
- ружичасте или црвене мрље на кожи (еритем)
Уобичајени нежељени ефекти, који се могу појавити у тестовима крви или урина
- низак ниво белих крвних зрнаца (лимфоцитопенија, леукопенија) у крви. Смањење броја белих крвних зрнаца може указивати на то да је ваше тело мање способно да се избори са "инфекцијом. Ако имате" озбиљну инфекцију (попут упале плућа), одмах се обратите лекару.
- протеин (албумин) у урину
- повећан ниво јетрених ензима (аланин аминотрансфераза, АЛТ и аспартат аминотрансфераза, АСТ) у крви
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељена дејства директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока употребе који је наведен на кутији иза „ЕКСП“. Датум истека се односи на последњи дан тог месеца.
Не чувати на температури изнад 30 ° Ц.
Чувати у оригиналном паковању ради заштите лека од светлости.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Шта Тецфидера садржи
Активни састојак је диметил фумарат. Тецфидера 120 мг: Свака капсула садржи 120 мг диметил фумарата.
Тецфидера 240 мг: Свака капсула садржи 240 мг диметил фумарата.
Помоћни састојци су микрокристална целулоза, натријум кроскармелоза, талк, колоидни анхидровани силицијум диоксид, магнезијум стеарат, триетил цитрат, кополимер метакрилне киселине-метил метакрилат (1: 1), кополимер метакрилне киселине-етил акрилат (1: 1) дисперзија 30%, симета , натријум лаурил сулфат, полисорбат 80, желатин, титанијум диоксид (Е171), брилијантно плава ФЦФ (Е133), жути оксид гвожђа (Е172), шелак, калијум хидроксид и црни гвожђе оксид (Е172).
Опис како Тецфидера изгледа и садржај паковања
Тецфидера 120 мг гастрорезистентне тврде капсуле су зелене и беле боје са отиском „БГ-12 120 мг“ и доступне су у паковањима од 14 капсула.
Тецфидера 240 мг тврде гастрорезистентне капсуле су зелене боје са отиском „БГ-12 240 мг“ и доступне су у паковањима која садрже 56 или 168 капсула.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
ТЕЦФИДЕРА 120 - 240 МГ ТЕЖИ ГАСТРОРЕСИСТАНТНИ КАПУЛИ.
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Тецфидера капсула од 120 мг
Свака капсула садржи 120 мг диметил фумарата.
Тецфидера капсула од 240 мг
Свака капсула садржи 240 мг диметил фумарата
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Тврда гастрорезистентна капсула
Тецфидера капсула од 120 мг
Зелена и бела гастрорезистентна капсула, отиснута са "БГ-12 120 мг".
Тецфидера капсула од 240 мг
Зелена капсула, тврда, гастрорезистентна, утиснута са "БГ-12 240 мг"
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Тецфидера је индикована за лечење одраслих пацијената са релапсно-ремитентном мултиплом склерозом (видети одељак 5.1 за важне информације о популацијама за које је доказана ефикасност).
04.2 Дозирање и начин примене
Лечење треба започети под надзором лекара са искуством у лечењу болести.
Дозирање
Почетна доза је 120 мг два пута дневно. Након 7 дана, доза се повећава на препоручену дозу од 240 мг два пута дневно.
Привремено смањење дозе на 120 мг два пута дневно може смањити почетак испирања и гастроинтестиналне нежељене реакције.У року од 1 месеца треба наставити са препорученом дозом од 240 мг два пута дневно.
Тецфидера се мора узимати са храном (видети одељак 5.2). Узимање лека Тецфидера са храном може побољшати подношљивост код пацијената који могу бити склони црвенилу или гастроинтестиналним нежељеним реакцијама (видети одељке 4.4, 4.5 и 4.8).
Старији грађани
Клиничке студије лека Тецфидера обухватиле су ограничен број пацијената старијих од 55 година и нису укључивале довољан број пацијената старијих од 65 година да би се утврдило да ли реагују другачије од млађих пацијената (видети одељак 5.2). На основу механизма деловања активне супстанце нема теоретског разлога зашто је потребно прилагођавање дозе код старијих особа.
Оштећење бубрега и јетре
Тецфидера није проучавана код пацијената са оштећењем бубрега или јетре. На основу клиничких фармаколошких студија, није потребно прилагођавање дозе (видети одељак 5.2). Потребан је опрез у лечењу пацијената са тешким оштећењем бубрега или тешким оштећењем јетре (видети одељак 4.4).
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека Тецфидера код деце и адолесцената у доби од 10 до 18 година још нису утврђени. Нема доступних података. Не постоји релевантна употреба лека Тецфидера код деце млађе од 10 година за „Понављајућу индикацију ремитентне мултипле склерозе.
Начин примене
За оралну употребу.
Капсулу или њен садржај не треба дробити, делити, растворити, сисати или жвакати, јер ентеричка превлака микро-таблета спречава иритативно дејство на црева.
04.3 Контраиндикације
Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Крвни тестови / лабораторијске анализе
Лабораторијске промене у бубрежној и јетреној функцији примећене су у клиничким студијама код испитаника лечених Тецфидером (видети одељак 4.8). Клиничке импликације ових промена су непознате. Процене бубрежне функције (нпр. Креатинин, вредности азота урее у крви и анализа урина) и функције јетре (нпр. Аланин аминотрансфераза, АЛТ и аспартат аминотрансфераза (АСТ) се препоручују пре почетка терапије, након 3 и 6 месеци терапије и сваких 6-12 месеци након тога, како је клинички назначено.
Пацијенти лечени Тецфидером могу развити тешку и продужену лимфопенију (видети одељак 4.8). Тецфидера није проучавана код пацијената са већ постојећим ниским бројем лимфоцита и треба бити опрезан при лечењу ових пацијената. Пре почетка лечења леком Тецфидера, потребно је урадити ажурирану комплетну крвну слику, укључујући лимфоците. Ако се утврди да је број лимфоцита испод нормалног опсега, потребно је пажљиво проверити могуће узроке пре почетка терапије Тецфидером.
Након почетка терапије, свака 3 месеца треба проверити комплетну крвну слику, укључујући лимфоците. Код пацијената са бројем лимфоцита
Број лимфоцита треба пратити све док се не опораве. Након опоравка и у одсуству алтернативних могућности лечења, одлуке о томе да ли ће се Тецфидера поново започети након прекида терапије треба да се заснивају на клиничкој процени.
Снимање магнетном резонанцом (МРИ)
Пре почетка лечења леком Тецфидера, референтна вредност би требало да буде на располагању основна МРИ (обично у року од 3 месеца). Потребу за даљим прегледима магнетном резонанцом (МРИ) треба проценити у складу са националним и локалним препорукама.Снимање магнетном резонанцом (МРИ) може се сматрати делом подизања будности код пацијената за које се сматра да имају повећан ризик од ПМЛ -а. Ако се клинички сумња на ПМЛ, МРИ треба одмах извршити у дијагностичке сврхе.
Прогресивна мултифокална леукоенцефалопатија (ПМЛ)
Са Тецфидером и другим производима који садрже фумарат, било је случајева ПМЛ -а у „окружењу тешке и продужене лимфопеније. ПМЛ је“ опортунистичка инфекција узрокована вирусом Јохна Цуннингхама (ЈЦВ), која може бити фатална или довести до тешке инвалидности. ПМЛ се може јавити само у присуству ЈЦВ инфекције. Приликом тестирања ЈЦВ-а треба узети у обзир да утицај лимфопеније на тачност теста на антитела на ЈЦВ није проучаван код лечених пацијената. Такође је потребно имајте на уму да негативан тест на присуство анти-ЈЦВ антитела (у присуству нормалног броја лимфоцита) не искључује могућност ЈЦВ инфекције у будућности.
Претходни третман имуносупресивним или имуномодулаторним терапијама
Нису спроведена испитивања која би проценила ефикасност и безбедност лека Тецфидера код пацијената који прелазе са других терапија које модификују болест на терапију Тецфидером. Допринос претходних имуносупресивних терапија у развоју ПМЛ-а код пацијената лечених Тецфидером није познат. Када се пацијенти пребаце са друге болести -Модификујући терапију Тецфидером, мора се узети у обзир период полуживота и начин деловања друге терапије како би се избегао додатни ефекат на имунолошки систем и, истовремено, смањио ризик од реактивације МС.
Комплетна крвна слика се препоручује пре почетка терапије леком Тецфидера и у редовним интервалима током лечења (види Крвни тестови / лабораторијске анализе на).
Генерално, терапија Тецфидером се може започети одмах након престанка узимања интерферона или глатирамер ацетата.
Тешко оштећење бубрега и јетре
Тецфидера није проучавана код пацијената са тешким оштећењем бубрега или тешким оштећењем јетре, па је код ових пацијената потребан опрез (видети одељак 4.2).
Тешка активна гастроинтестинална болест
Тецфидера није проучавана код пацијената са тешким активним гастроинтестиналним обољењем, па стога треба бити опрезан код ових пацијената.
Црвенило (испирање)
У клиничким студијама, 34% пацијената лечених Тецфидером доживело је црвенило. Код већине пацијената са црвенилом, ово је било благо или умерено.
У клиничким студијама, 3 од укупно 2.560 пацијената који су лечени Тецфидером доживели су тешке симптоме црвенила, вероватно узроковане преосетљивошћу или анафилактоидним реакцијама. Ови догађаји нису били опасни по живот, али су захтевали хоспитализацију.Преписивачи и пацијенти треба да буду свесни ове могућности у случају озбиљних реакција испирања (видети одељке 4.2, 4.5 и 4.8).
Инфекције
У плацебо контролисаним фазама ИИИ, учесталост инфекција (60% наспрам 58%) и озбиљних инфекција (2% наспрам 2%) била је слична код пацијената лечених Тецфидером, односно плацебом. Није примећена повећана инциденција озбиљних инфекција код пацијената са стабилизујућим бројем лимфоцита (видети одељак 4.8). Просечан број лимфоцита остао је у границама нормале. Број лимфоцита
Ако се лечење настави у присуству тешке и продужене лимфопеније, ризик од опортунистичких инфекција, укључујући лимфопенију, не може се искључити.прогресивна мултифокална еукоенцефалопатија (ПМЛ) (за више детаља погледајте пододељак о ПМЛ -у горе).
Ако се код пацијента развије озбиљна инфекција, потребно је размотрити прекид примене лека Тецфидера и поново проценити користи и ризике пре поновног започињања терапије. Пацијенте на леку Тецфидера треба саветовати да пријаве симптоме инфекције лекару Пацијенти са тешким инфекцијама не би требало да започињу терапију леком Тецфидера све до инфекције (с ) решили.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Тецфидера није проучавана у комбинацији са антинеопластичним или имуносупресивним терапијама, па стога треба бити опрезан током истовремене примене. У клиничким испитивањима мултипле склерозе, истовремени третман релапса са кратким током интравенских кортикостероида није био повезан са клинички значајним повећањем инфекције.
Вакцинација током лечења Тецфидером није процењена. Није познато да ли ће лечење леком Тецфидера смањити ефикасност неких вакцина. Живе вакцине могу да носе повећан ризик од клиничке инфекције и не би требало да се дају пацијентима леченим Тецфидером осим ако се у изузетним случајевима овај потенцијални ризик не сматра мањим од ризик од невакцинисања за појединца.
Током лечења леком Тецфидера, треба избегавати истовремену примену других деривата фумарне киселине (локалну или системску).
Код људи, диметил фумарат се интензивно метаболише естеразама пре него што достигне системску циркулацију, а даљи метаболизам се одвија кроз циклус трикарбоксилне киселине, без икаквог укључивања система цитокрома П450 (ЦИП). Студије нису идентификовале потенцијалне ризике од интеракција са лековима ин витро инхибиција и индукција ЦИП, из студија п-гликопротеина или из студија везивања протеина за диметил фумарат и монометил фумарат (примарни метаболит диметил фумарата).
Лекови који се обично користе код пацијената са мултиплом склерозом, као што су интрамускуларно давани интерферон бета-1а и глатирамер ацетат, клинички су тестирани на могуће интеракције са диметил фумаратом и нису променили фармакокинетички профил диметил фумарата.
У студији спроведеној на здравим добровољцима, примена 325 мг (или еквивалент) ацетилсалицилне киселине обложене ентеричком смешом, 30 минута пре примене Тецфидере, током 4 дана дозирања, није променила фармакокинетички профил лека Тецфидера и смањила "Почетак и озбиљност испирања. Међутим, дуготрајна употреба ацетилсалицилне киселине се не препоручује за лечење црвенила. Пре истовремене примене са Тецфидером треба размотрити потенцијалне ризике повезане са терапијом ацетилсалицилном киселином (видети одељке 4.2, 4.4 и 4.8).
Истовремена терапија нефротоксичним лековима (као што су аминогликозиди, диуретици, НСАИД или литијум) може повећати потенцијалне бубрежне нежељене реакције (нпр. Протеинурија) код пацијената лечених Тецфидером (видети одељак 4.8).
Конзумација умерених количина алкохола није променила изложеност Тецфидери и није била повезана са повећањем нежељених реакција.Конзумација великих количина великих алкохолних пића (више од 30% запреминског алкохола) може изазвати повећане стопе отапања Тецфидере и стога може повећати учесталост гастроинтестиналних нежељених реакција.
Студије ин витро индукције ЦИП није показао интеракцију између Тецфидере и оралних контрацептива. Нису спроведене никакве студије ин виво о интеракцији са оралним контрацептивима Иако се не очекује интеракција, треба размотрити мере нехормонске контрацепције са Тецфидером (видети одељак 4.6).
Педијатријска популација
Студије интеракција су спроведене само код одраслих.
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа
Нема доступних података или ограничене количине података о употреби диметил фумарата код трудница. Студије на животињама показале су репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Тецфидера се не препоручује током трудноће и женама у репродуктивном периоду. Не користе одговарајуће контрацептиве ( видети одељак 4.5) Тецфидера се сме примењивати током трудноће само ако је то очигледно потребно и ако потенцијална корист оправдава потенцијални ризик за фетус.
Време храњења
Није познато да ли се диметил фумарат или његови метаболити излучују у мајчино млеко. Не може се искључити ризик за новорођенчад / дојенчад. Мора се донети одлука да ли да се прекине дојење или да се прекине терапија Тецфидером. Мора се размотрити корист дојења за дете и корист терапије за жену.
Плодност
Нема података о ефектима Тецфидере на плодност људи. Подаци добијени из претклиничких студија не указују на то да је диметил фумарат повезан са повећаним ризиком од смањења плодности (видети одељак 5.3).
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Нису спроведена испитивања о способности управљања возилима и рада са машинама.
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
Најчешће нежељене реакције (инциденција ≥10%) код пацијената лечених Тецфидером биле су црвенило (испирање) и гастроинтестинални догађаји (тј. пролив, мучнина, бол у стомаку, бол у горњем делу трбуха). Испирање и гастроинтестинални догађаји имају тенденцију да се јављају у раној фази терапије (нарочито током првог месеца), а код пацијената склоних црвенилу и гастроинтестиналним догађајима, ти догађаји се могу наставити појављивати повремено током целог лечења Тецфидером. Пријављене нежељене реакције Чешће доводе до прекида терапије ( инциденција> 1%) код пацијената лечених Тецфидером били су црвенило (3%) и гастроинтестинални догађаји (4%).
У плацебо контролисаним и неконтролисаним клиничким испитивањима, укупно 2.468 пацијената је примало Тецфидеру и пратило их је до 4 године са укупном изложеношћу еквивалентном 3.588 особа-година. Приближно 1.056 пацијената је примало више од 2 године терапије. неконтролисана клиничка испитивања су у складу са искуством у плацебо контролисаним клиничким испитивањима.
Табела нежељених реакција
Доња табела приказује нежељене реакције које су чешће пријављиване код пацијената лечених Тецфидером него код пацијената лечених плацебом. Ови подаци су изведени из 2 кључна, двоструко слепа, плацебо контролисана клиничка испитивања фазе 3, са укупно 1.529 пацијената лечених Тецфидером до 24 месеца, са укупном изложеношћу од 2.371 особа-година (видети одељак 5.1. у доњој табели засновани су на 769 пацијената лечених Тецфидером 240 мг два пута дневно и 771 пацијенту лечених плацебом.
Нуспојаве су представљене према терминологији коју препоручује МедДРА у класи органских система МедДРА. Учесталост доле наведених нежељених реакција изражена је према следећој конвенцији:
- Веома често (≥1 / 10)
- Уобичајено (≥1 / 100,
- Мање често (≥1 / 1.000,
- Ретко (≥1 / 10.000,
- Веома редак (
- непознато (учесталост се не може проценити из доступних података)
Опис одабраних нежељених реакција
Црвенило (испирање)
У плацебо контролисаним клиничким испитивањима учесталост црвенила (испирање) (34% наспрам 4%) и налети врућине (7% наспрам 2%) повећани су код пацијената лечених Тецфидером у поређењу са онима који су лечени плацебом. Испирање се обично описује као црвенило или налети врућине, али могу укључивати и друге догађаје (нпр. Топлину, црвенило, свраб и осећај печења). Испирање се обично јавља у раној фази терапије (нарочито током првог месеца), а код оболелих пацијената ти догађаји се могу наставити појављивати повремено током целог лечења Тецфидером. Код пацијената са црвенилом, најискуснији благи или умерени догађаји црвенила. Укупно, 3% пацијената који су лечени Тецфидером прекинули су лечење због испирања. Учесталост озбиљног испирања, које може бити окарактерисано генерализованим еритемом, осипом и / или пруритусом, примећена је код мање од 1% пацијената лечених Тецфидером (видети одељке 4.2, 4.4 и 4.5).
Гастроинтестинални
Учесталост гастроинтестиналних догађаја (нпр. Пролив [14% наспрам 10%], мучнина [12% наспрам 9%], бол у горњем делу стомака [10% наспрам 6%], бол у стомаку [9% наспрам 4%], повраћање [8 % наспрам 5%] и диспепсија [5% наспрам 3%]) били су повећани код пацијената лечених Тецфидером у поређењу са онима који су лечени плацебом. Гастроинтестинални догађаји се обично јављају у раној фази терапије (нарочито током првог месеца) и, код пацијената, ти догађаји се могу наставити повремено јављати током целог лечења леком Тецфидера.Код већине пацијената који су доживели гастроинтестиналне догађаје, они су били благе или умерене тежине. 4% пацијената лечених Тецфидером прекинуло је терапију због гастроинтестиналних догађаја. Учесталост озбиљних гастроинтестиналних догађаја, укључујући гастроентеритис и гастритис, примећена је код 1% пацијената лечених Тецфидером (видети одељак 4.2).
Хепатичне трансаминазе
У плацебо контролисаним студијама примећено је повећање хепатичних трансаминаза. Код већине пацијената код којих је дошло до ових повишења, јетрене трансаминазе су биле аланин аминотрансфераза и аспартат аминотрансфераза (АСТ) ≥3 пута изнад ГЦН, забележене су код 5% и 2% пацијената који су примали плацебо, односно код 6% и 2% пацијената који су били лечени леком Тецфидера. Нису примећене повишене вредности трансаминаза ≥3-пута већа од горње границе горње границе са истовременим повећањем укупног билирубина> 2-пута већа од горње границе горње границе. Прекид терапије због повишених јетрених трансаминаза
Ренал
У студијама контролисаним плацебом, учесталост протеинурије била је већа код пацијената лечених Тецфидером (9%) у поређењу са плацебом (7%). Укупна учесталост бубрежних и уринарних нежељених догађаја била је слична код пацијената лечених Тецфидером. И са плацебом. Нису забележени случајеви тешке бубрежне инсуфицијенције. Анализа урина показује да је проценат пацијената са вредностима протеина 1+ или већим сличан код пацијената лечених Тецфидером (43%) и пацијената који су лечени плацебом (40%). Типично, лабораторијска посматрања протеинурије нису била прогресивна. У поређењу код пацијената лечених плацебом, примећено је повећање процењене стопе гломеруларне филтрације (еГФР) код пацијената лечених Тецфидером, укључујући и оне који су доживели 2 узастопне епизоде протеинурије (≥1 +).
Хематолошки
У плацебо контролисаним клиничким испитивањима, вредности лимфоцита су биле нормалне код већине пацијената (> 98%) пре почетка терапије. Када је започето лечење леком Тецфидера, просечан број лимфоцита се смањио током прве године, а затим се стабилизовао. У просеку, број лимфоцита се смањио за приближно 30% у односу на почетну вредност. Просечан и средњи број лимфоцита остао је у границама нормале. Број еозинофилних лимфоцита забележен је током прва 2 месеца терапије.
Лабораторијске абнормалности
У плацебо контролисаним клиничким испитивањима, мерење кетона у урину (1+ или више) било је супериорније код пацијената лечених Тецфидером (45%) у поређењу са плацебом (10%). У клиничким студијама нису примећене неочекиване последице.
Ниво 1,25-дихидроксивитамина Д се смањио код пацијената лечених Тецфидером у поређењу са онима који су лечени плацебом (средњи проценат смањења од почетне до 2 године за 25% у поређењу са 15%, респективно) и нивои паратироидног хормона (ПТХ) су повећани код пацијената који су лечени са Тецфидером у поређењу са онима који су лечени плацебом (повећање средњег процента од почетне до 2 године за 29% у поређењу са 15%, респективно). Средње вредности за оба параметра остале су у границама нормале.
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњама на нежељене реакције које се јављају након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика од лека. Здравствени радници се моле да пријаве сваку сумњу на нежељену реакцију преко Италијанске агенције за лекове. . Сајт: ввв.агензиафармацо.гов.ит/ит/респонсабили.
04.9 Предозирање
Нису забележени случајеви предозирања.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: други лекови за нервни систем.
АТЦ код: Н07КСКС09.
Механизам дејства
Механизам помоћу којег диметил фумарат има терапеутске ефекте код мултипле склерозе није у потпуности разјашњен. Претклиничке студије указују на то да су фармакодинамички одговори диметил фумарата углавном посредовани активацијом транскрипционог пута нуклеарног фактора Нрф2 (повезан са еритроидним нуклеарним фактором 2 2). Показано је да код пацијената диметил фумарат изазива регулацију (регулација) Нрф2-зависних гена антиоксиданса (нпр. НАД (П) Х дехидрогеназа, кинон 1; [НКО1]).
Фармакодинамички ефекти
Ефекти на имунолошки систем
У претклиничким и клиничким студијама, Тецфидера је показала антиинфламаторна и имуномодулаторна својства. Диметил фумарат и монометил фумарат, главни метаболит диметил фумарата, значајно су смањили активацију имунолошких ћелија и касније ослобађање проинфламаторних цитокина као одговор на инфламаторне стимулансе у претклиничким моделима. снижавајућом регулацијом (доле регулација) проинфламаторних профила цитокина (ТХ1, ТХ17), и погодовао је производњи антиинфламаторних цитокина (ТХ2). Диметил фумарат је показао терапијску активност у моделима више инфламаторних и неуроинфламаторних лезија.У студијама фазе 3, током лечења Тецфидером, просечан број лимфоцита се смањио у просеку за око 30% у односу на почетну вредност током прве године, са каснијом фазом стабилизације.
Утицај на кардиоваскуларни систем
У студији са КТ -коригованим интервалом (КТц), појединачне дозе Тецфидере 240 мг или 360 мг у поређењу са плацебом нису имале ефекта на КТц интервал.
Клиничка ефикасност и безбедност
Спроведене су две рандомизиране, двоструко слепе, плацебо контролисане, двогодишње студије [Студија 1 (ДЕФИНЕ) са 1.234 испитаника и Студија 2 (ПОТВРДИ) са 1.417 субјеката) код испитаника са релапсно ремитентном мултиплом склерозом (МС-РР). У ове студије нису укључени субјекти са прогресивним облицима мултипле склерозе. Ефикасност (види табелу испод) и сигурност су доказани код испитаника са проширеном скалом статуса инвалидитета (ЕДСС) у распону од 0 до 5 укључујући, који су имали најмање 1 рецидив током "године пре рандомизације или су, у року од 6 недеља од рандомизације, имао магнетну резонанцу мозга (МРИ) која је показала најмање једну лезију која побољшава гадолинијум (Гд +). Студија 2 је укључивала једно слепу компаративну руку (слепо оцењивање, тј. лекар / истраживач који је испитивао процену одговора на лечење у студији је био у слепом стању) лечења глатирамер ацетатом (ГА).
У студији 1, пацијенти су имали следеће средње референтне карактеристике: старост 39 година, трајање болести 7,0 година, ЕДСС скор 2,0. Осим тога, 16% пацијената имало је ЕДСС скор> 3,5, 28% је имало ≥2 рецидива у претходној години, а 42% је претходно добило друге одобрене третмане за мултиплу склерозу. У МРИ кохорти 36% пацијената укључено је у студија је имала лезије које повећавају гадолинијум (Гд +) на почетку (средњи број лезија Гд + 1,4).
У студији 2, пацијенти су имали следеће основне карактеристике: старост 37 година, трајање болести 6,0 година, ЕДСС скор 2,5. Осим тога, 17% пацијената имало је ЕДСС скор> 3,5, 32% је имало ≥2 рецидива у претходној години, а 30% је претходно добило друге одобрене третмане за мултиплу склерозу. У МРИ кохорти, 45% пацијената укључено је у студија је имала лезије које повећавају гадолинијум (Гд +) на почетку (средњи број лезија Гд + 2,4).
У поређењу са плацебом, испитаници лечени Тецфидером имали су клинички значајно и статистички значајно смањење: удела испитаника са релапсом након 2 године, примарни крајњи резултат Студије 1; двогодишња годишња стопа рецидива, примарна крајња тачка Студије 2.
Годишња стопа рецидива за глатирамер ацетат и плацебо била је 0,286 односно 0,401 у Студији 2, што одговара смањењу од 29% (п = 0,013), што је у складу са одобреним подацима о прописивању.
а Све анализе клиничких крајњих тачака су биле засноване на намери лечења (ИТТ);
б МРИ анализа користи кохорту МРИ
* П вредност
Ефикасност код пацијената са високом активношћу болести:
Доследан ефекат лечења на рецидив примећен је у подгрупи пацијената са високом активношћу болести, док ефекат на време до одрживог прогресивног развоја инвалидитета након 3 месеца није био јасно утврђен. Због дизајна студије, „висока активност болести је дефинисана као што следи:
- Пацијенти са 2 или више рецидива у години и са једном или више лезија које повећавају Гадолинијум (Гд) на снимању магнетне резонанце (МРИ) мозга (н = 42 у студији ДЕФИНЕ; н = 51 у студији ПОТВРДИ) или ,
- Пацијенти који нису одговорили на потпун и адекватан курс (најмање годину дана лечења) бета-интерферона, који су имали најмање 1 рецидив у претходној години на терапији и најмање 9 хиперинтензивних Т2 лезија на снимању магнетном резонанцом (МРИ ) лобање или најмање једне лезије која повећава гадолинијум (Гд), или пацијената са непромењеном или већом стопом релапса у претходној години у односу на претходне 2 године (н = 177 у ДЕФИНЕ студији; н = 141 у ПОТВРДИ студија).
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове одложила је обавезу достављања резултата студија са Тецфидером у једној или више подскупина педијатријске популације са мултиплом склерозом (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).
05.2 "Фармакокинетичка својства
Примењен орално, Тецфидера (диметил фумарат) пролази кроз брзу пресистемску хидролизу посредовану естеразом и претвара се у монометил фумарат, његов главни метаболит, који је такође активан. Диметил фумарат се не може квантификовати у плазми након оралне примене Тецфидере. Због тога су све фармакокинетичке анализе повезане до диметил фумарата изведени су са концентрацијама монометил фумарата у плазми. Фармакокинетички подаци су добијени код испитаника са мултиплом склерозом и код здравих добровољаца.
Апсорпција
Тмак монометил фумарата је између 2 и 2,5 сата. Будући да Тецфидера гастрорезистентне тврде капсуле садрже микро-таблете које су заштићене ентеричком превлаком, апсорпција не почиње све док не напусте желудац (обично мање од 1 сата). Након примене са храном од 240 мг два пута дневно, средњи врх (Цмак) је био 1,72 мг / л, а укупна изложеност (АУЦ, површина испод криве) 8,02 х.мг / л код испитаника са мултиплом склерозом. Све у свему, Ц.
мак и АУЦ су се повећавали приближно на пропорционално дози у испитиваном распону доза (120 мг до 360 мг). Код субјеката са мултиплом склерозом, две дозе од 240 мг примењене су у размаку од 4 сата у периоду од 4 сата. администрацију три пута дневно. Ово је резултирало минималном акумулацијом изложености која је резултирала повећањем медијане Цмак од 12% у поређењу са дозирањем два пута дневно (1,72 мг / Л два пута дневно наспрам 1,93 мг / Л три пута дневно). Без икаквих безбедносних импликација.
Храна нема клинички значајан утицај на изложеност диметил фумарату, али Тецфидера треба узимати са храном због побољшане подношљивости црвенила или гастроинтестиналних нежељених дејстава (видети одељак 4.2).
Дистрибуција
Привидни волумен дистрибуције након оралне примене Тецфидере 240 мг креће се од 60 Л до 90 Л. Везивање монометил фумарата за протеине хумане плазме је генерално између 27% и 40%.
Биотрансформација
Код људи се диметил фумарат опсежно метаболише са мање од 0,1% дозе која се излучује урином у облику немодификованог диметил фумарата. Диметил фумарат се у почетку метаболише естеразама, које су свеприсутне у гастроинтестиналном тракту, крви и ткивима, пре постизања системске циркулације . Даљи метаболизам се одвија кроз циклус трикарбоксилне киселине, без укључивања система цитокрома П450 (ЦИП). Студија појединачне дозе од 240 мг 14Ц-диметил фумарата идентификовала је глукозу као преовлађујући метаболит у људској плазми. Остали метаболити који циркулишу укључивали су фумарну киселину, лимунска киселина и монометил фумарат. Метаболизам фумарне киселине низводно од горе поменутог метаболичког пута одвија се кроз циклус трикарбоксилне киселине, уз издисање угљен -диоксида (ЦО2) који делује као главни пут елиминације.
Елиминација
Удисање ЦО2 је главни пут елиминације диметил фумарата и чини 60% дозе, док је излучивање путем фекалија секундарни начин елиминације, што чини 15,5% и 0,9% дозе.
Терминални полуживот монометил фумарата је кратак (приближно 1 сат) и нема циркулишућег монометил фумарата у 24 сата код већине испитаника. Акумулација матичног лека или монометил фумарата се не дешава са више доза диметил фумарата на терапијском режиму.
Линеарност
Изложеност диметил фумарату се повећава приближно пропорционално дози са појединачним и вишеструким дозама у испитиваном распону доза од 120 мг до 360 мг.
Фармакокинетика у посебним групама пацијената
На основу резултата анализе варијансе (АНОВА), телесна тежина је главна коваријанта изложености (према Цмак и АУЦ) код испитаника са релапсно-ремитентном мултиплом склерозом (РРМС), али није утицала на мерења. Оцењена је безбедност и ефикасност. у клиничким испитивањима.
Пол и старост нису имали клинички значајан утицај на фармакокинетику диметил фумарата.Фармакокинетика код пацијената старијих од 65 година није проучавана.
Педијатријска популација
Фармакокинетика код пацијената млађих од 18 година није проучавана.
Оштећење бубрега
Будући да је бубрежни пут секундарни пут елиминације диметил фумарата који представља мање од 16% примијењене дозе, није извршена процјена фармакокинетике код особа са оштећењем бубрега.
Оштећење јетре
Пошто се диметил фумарат и монометил фумарат метаболишу естеразама, без укључивања система ЦИП450, није извршена процена фармакокинетике код особа са оштећењем јетре.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Нежељене реакције описане у доњим одељцима Токсикологија и Токсикологија по репродукцију нису примећене у клиничким студијама, али су примећене код животиња на нивоима изложености сличним нивоима клиничке изложености.
Мутагенеза
Диметил фумарат и моно-метил фумарат су били негативни у једној батерији тестова ин витро (Амес тест, тест за хромозомске аберације у ћелијама сисара). Диметил фумарат је био негативан у тесту микронуклеуса пацова ин виво.
Карциногенеза
Студије карциногености диметил фумарата спровођене су до 2 године на мишевима и пацовима. Диметил фумарат је даван орално у дозама од 25, 75, 200 и 400 мг / кг / дан мишевима, а у дозама од 25, 50, 100 и 150 мг / кг / дан пацовима. Код мишева је учесталост бубрежног тубуларног карцинома повећана у дози од 75 мг / кг / дан, што је еквивалентна изложеност (АУЦ) у препорученој дози за људе. Код пацова је учесталост бубрежног тубуларног карцинома повећана у дози од 100 мг / кг / дан, што је изложеност приближно 3 пута већа од препоручене људске дозе. Значај ових налаза за ризик по људе није познат.
Учесталост папилома и карцинома плочастих ћелија у не-жлезданом делу желуца (предњем делу стомака) повећана је при изложености еквивалентној препорученој дози за људе код мишева и при изложености испод препоручене људске дозе код пацова (на основу „АУЦ ). Не постоји људски пандан пред стомаку глодара.
Токсикологија
Предклиничка истраживања спроведена су на глодарима, зечевима и мајмунима са суспензијом диметил фумарата (диметил фумарат у 0,8% хидроксипропилметилцелулозе) која се примењује оралним давањем. Студија хроничних паса спроведена је оралном применом капсуле диметил фумарата.
Бубрежне промене су примећене након поновљене оралне примене диметил фумарата код мишева, пацова, паса и мајмуна. Регенерација бубрежног тубуларног епитела која указује на повреду је примећена код свих врста, а бубрежна тубуларна хиперплазија је примећена код пацова који су били на доживотном лечењу (двогодишња студија). Кортикална атрофија је примећена код паса и мајмуна, а једноћелијска некроза и интерстицијална фиброза примећене су код мајмуна који су примали дневне оралне дозе диметил фумарата током 12 месеци, са 6 пута већом препорученом дозом на основу АУЦ -а. Зна значај ових налаза за људе ризик.
У тестисима пацова и паса примећена је дегенерација епитела семена, резултати су примећени при приближно препорученој дози код пацова и 6 пута већој од препоручене дозе код паса (на основу АУЦ). Релевантност ових налаза за ризик по људе није позната.
Налази у предњем делу стомака мишева и пацова били су плочаста епителна хиперплазија повезана са хиперкератозом; упала; и папилома и карцинома плочастих ћелија у студијама које су трајале 3 месеца или дуже. Не постоји људски пандан предњем желуцу мишева и пацова.
Токсичност по репродукцију
Орална примена диметил фумарата мужјацима пацова у дози од 75, 250 и 375 мг / кг / дан пре и током парења није имала утицаја на плодност мужјака до највеће тестиране дозе (најмање 2к препоручене дозе АУЦ.). Орална примена диметил фумарата код женки пацова у дози од 25, 100 и 250 мг / кг / дан пре и током парења, и наставља се до 7. дана гестације, резултирала је смањењем броја циклуса еструса за 14 дана и повећањем броја животиња на продуженом диеструсу при највећој тестираној дози (11 пута већа од препоручене дозе на основу АУЦ). Међутим, ове промене нису имале утицаја на плодност или број произведених плодова.
Показало се да диметил фумарат прелази плацентну мембрану и улази у феталну крв пацова и зечева, при чему се односи концентрације фетуса и мајке у плазми крећу од 0,48 до 0,64, односно 0,1. Нису уочене малформације код пацова или зечева при било којој дози диметил фумарата. Примена диметил фумарата у оралним дозама од 25, 100 и 250 мг / кг / дан трудним пацовима током периода органогенезе изазвала је нежељене ефекте на мајку 4 пута веће од препоручене дозе засноване на АУЦ -у, и са ниском феталном тежином и одложеним "окоштавањем" (метатарсал и фаланге задњих удова) у 11 пута већој препорученој дози на основу АУЦ -а. Нижа тежина фетуса и одложено окоштавање сматрани су секундарним узроком токсичности за мајку (смањена телесна тежина и унос хране).
Орална примена диметил фумарата у дози од 25, 75 и 150 мг / кг / дан трудним зечевима током органогенезе није имала утицаја на ембриофетални развој и резултирала је смањењем телесне тежине мајке до 7 пута препоручене дозе и повећањем побачаја. До 16 пута препоручене дозе, на основу АУЦ -а.
Орална примена диметил фумарата у количини од 25, 100 и 250 мг / кг / дан пацовима током трудноће и дојења довела је до смањења телесне тежине у леглима Ф1 и кашњења у полном сазревању код мушкараца Ф1 при 11 пута већој препорученој дози на основу „АУЦ. Није било утицаја на плодност у леглима Ф1. Мања телесна тежина легла сматрана је секундарном токсичношћу за мајку.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Микро таблете са ентеричком облогом
Микрокристална целулоза
Натријум кроскармелоза
Талц
Безводни колоидни силицијум диоксид
Магнезијум стеарат
Триетил цитрат
Метакрилна киселина - метил метакрилатни кополимер (1: 1)
Метакрилна киселина - етил акрилатни кополимер (1: 1) дисперзија 30%
Симетхицоне
Натријум лаурил сулфат
Полисорбат 80
Љуска капсуле
Јелли
Титанијум диоксид (Е171)
Бриљантно плаво ФЦФ (Е133)
Жути оксид гвожђа (Е172)
Штампање капсула (црно мастило)
Шелак
Калијум хидроксид
Црни оксид гвожђа (Е172)
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
120 мг гастрорезистентне тврде капсуле: 4 године.
240 мг гастрорезистентне тврде капсуле: 3 године.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Не чувати на температури изнад 30 ° Ц.
Чувајте блистере у спољном паковању ради заштите лека од светлости.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Капсуле од 120 мг: 14 капсула у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ-ПВЦ алуминијумским блистер паковањима.
Капсуле од 240 мг: 56 или 168 капсула у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ-ПВЦ алуминијумским блистер паковањима.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Нема посебних упутстава.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Биоген Идец Лтд
Кућа иновација
70 Норден Роад
Маиденхеад
Берксхире
СЛ6 4АИ
УК
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
А.И.Ц. н. 043217013 / Е
А.И.Ц. н. 043217025 / Е
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 30. јануар 2014
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
12/2015