Активни састојци: Деносумаб
КСГЕВА 120 мг раствор за ињекције
Индикације Зашто се користи Ксгева? За шта је то?
КСГЕВА садржи деносумаб, протеин (моноклонално антитело) који делује на смањење уништавања костију узрокованог ширењем рака на кост (метастазе у костима) или карцином костију гигантских ћелија.
КСГЕВА се користи код одраслих са раком за спречавање озбиљних компликација изазваних коштаним метастазама (нпр. Прелом, притисак на коштану срж или потребу за радиотерапијом или операцијом). КСГЕВА се такође користи за лечење рака гигантских ћелија костију, који се не може лечити операцијом или где операција није најбоља опција, код одраслих и адолесцената чије су кости престале да расту.
Контраиндикације Када се Ксгева не сме користити
Немојте користити КСГЕВА
- ако сте алергични на деносумаб или неки други састојак лека КСГЕВА.
Ваш здравствени радник вам неће дати КСГЕВА -у ако имате врло низак ниво калцијума у крви који није лечен.
Ваш здравствени радник вам неће дати КСГЕВА -у ако имате ране које нису зарасле од стоматолошке или оралне операције.
Мере опреза при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Ксгева
Додатак калцијума и витамина Д.
Морате узимати суплементе калцијума и витамина Д током лечења КСГЕВА -ом, осим ако је ниво калцијума у крви висок. Ваш лекар ће о томе разговарати са вама. Ако је ниво калцијума у крви низак, ваш лекар може одлучити да вам да суплементе калцијума пре почетка лечења леком КСГЕВА.
Низак ниво калцијума у крви
Одмах обавестите свог лекара ако осетите грчеве мишића, трзање или грчеве и / или утрнулост или трнце у прстима руку и ногу или око уста и / или нападе, збуњеност или губитак свести током узимања лека КСГЕВА. Можда имате низак ниво калцијума у крви.
Реците свом лекару ако сте или сте икада патили од тешких бубрежних проблема, оштећења бубрега или сте били на дијализи јер то може повећати ризик од ниског нивоа калцијума у крви, посебно ако не узимате суплементе калцијума.
Проблеми са устима, зубима или вилицом
Нуспојава звана остеонекроза вилице (тешка коштана дегенерација вилице) често је пријављивана (може се јавити у до 1 на 10 особа) код пацијената који су примали ињекције КСГЕВА за стања повезана са раком.
Остеонекроза вилице може се јавити и након престанка лечења.
Важно је покушати спречити развој остеонекрозе вилице јер је то болно стање које може бити тешко лечити. Да бисте смањили ризик од развоја остеонекрозе вилице, морате предузети одређене мере предострожности.
Пре него што започнете лечење, обавестите свог лекара / медицинску сестру (здравственог радника) ако имате било каквих проблема са устима или зубима. Ваш лекар треба да одложи почетак лечења ако имате ране у устима које нису зарасле од стоматолошких захвата или оралне хирургије. Ваш лекар може од вас затражити преглед зуба пре почетка лечења леком КСГЕВА.
Током третмана потребно је одржавати добру оралну хигијену и повремено се подвргавати стоматолошким прегледима. Ако носите протезе, морате се уверити да су правилно постављене.
Ако се подвргавате стоматолошком лечењу или планирате операцију зуба (нпр. Вађење зуба), молимо вас да обавестите свог лекара за стоматологију и обавестите свог стоматолога да се лечите КСГЕВА -ом.
Одмах се обратите свом лекару и стоматологу ако приметите било какве проблеме са устима или зубима, попут љуљања зуба, бола или отока, или ако ране у устима или исцедак не зарасту, јер то могу бити знаци остеонекрозе мандибуле / максиле .
Пацијенти који се подвргавају хемотерапији и / или радиотерапији, узимају стероиде или анти-ангиогене лекове (користе се за лечење рака), подвргавају се стоматолошкој операцији, не добијају рутинску стоматолошку негу или пате од десни, пуше, могу имати већи ризик од развоја остеонекрозе вилице .
Необични преломи бутне кости
Неки људи су развили необичне преломе бутне кости док су се лечили КСГЕВА -ом. Обратите се свом лекару ако осетите нове или необичне болове у куку, препонама или бутинама.
Деца и адолесценти
КСГЕВА се не препоручује за децу и адолесценте млађе од 18 година, осим за адолесценте са гигантским ћелијским тумором костију чије су кости престале да расту. Употреба КСГЕВА -е код деце и адолесцената са другим туморима који су инфицирали кост није проучавана.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат лека Ксгева
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате или сте недавно узимали или бисте могли узети било које друге лекове, укључујући и лекове који се набављају без рецепта. Посебно је важно да обавестите свог лекара ако узимате
- други лек који садржи деносумаб
- бисфосфонат.
Не смете узимати КСГЕВА заједно са другим лековима који садрже деносумаб или бисфосфонате
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
КСГЕВА није испитивана код трудница. Важно је да кажете свом лекару ако сте трудни, сумњате или планирате трудноћу. Употреба лека КСГЕВА се не препоручује ако сте трудни.Жене репродуктивне доби треба да користе ефикасну контрацепцију током узимања лека КСГЕВА и најмање 5 месеци након престанка терапије леком КСГЕВА.
Ако затрудните током лечења леком КСГЕВА или мање од 5 месеци након престанка терапије леком КСГЕВА, обавестите свог лекара. Охрабрује се да се упише у Амгенов програм надзора трудноће. Детаљи о локалном представнику Амгена дати су у одељку 6 ове брошуре.
Није познато да ли се КСГЕВА излучује у мајчино млеко. Важно је да обавестите свог лекара ако дојите или планирате дојење. Ваш лекар ће вам тада помоћи да одлучите да ли да прекинете дојење или да престанете са узимањем лека КСГЕВА, узимајући у обзир корист дојења за дете и корист узимања лека КСГЕВА за мајку.
Обавестите свог лекара ако дојите док узимате КСГЕВА. Охрабрује се да се упише у Амгенов програм за надзор лактације.Детаљи о локалном представнику Амгена дати су у одељку 6 ове брошуре.
Питајте свог лекара или фармацеута за савет пре употребе овог лека.
Вожња и управљање машинама
КСГЕВА нема или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама.
КСГЕВА садржи сорбитол
Ако вам је лекар рекао да имате „нетолеранцију на неке шећере, обратите се лекару пре узимања овог лека, јер садржи сорбитол (Е420).
КСГЕВА садржи натријум
Овај медицински производ садржи мање од 1 ммол натријума (23 мг) по 120 мг, односно у суштини "без натријума".
Доза, начин и време примене Како се користи Ксгева: Дозирање
Препоручена доза КСГЕВА -е је 120 мг која се даје једном у 4 недеље, као једна ињекција под кожу (поткожно). КСГЕВА ће се убризгати у бутину, трбух или надлактицу. Ако се лечите од карцинома костију гигантских ћелија, добићете додатну дозу 1 недељу и 2 недеље након прве дозе.
КСГЕВА се мора примењивати под одговорношћу здравственог радника.
Не трести превише.
Такође бисте требали узимати суплементе калцијума и витамина Д. Док се лечите леком КСГЕВА. Ваш лекар ће о томе разговарати са вама.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, питајте свог лекара, фармацеута или медицинску сестру.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Ксгева
Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Одмах обавестите свог лекара ако приметите било који од ових симптома док узимате КСГЕВА:
- трзање, трзање, грчеви у мишићима, утрнулост или трнци у прстима руку и ногу или око уста и / или напади, конфузија или губитак свести. Ови знаци могу указивати на низак ниво калцијума у крви. Низак ниво калцијума у крви такође може довести до промене срчаног ритма који се назива продужење КТ интервала, што се види на електрокардиографији (ЕКГ).
Одмах обавестите свог лекара и стоматолога ако осетите било који од ових симптома током лечења леком КСГЕВА или након престанка терапије леком КСГЕВА:
- бол у устима и / или вилици, отицање или ране које не зарастају у устима или вилици, исцједак, утрнутост или осјећај тежине у вилици или љуљање зуба јер ови знакови могу указивати на озбиљну коштану дегенерацију вилице ( остеонекроза).
Веома чести нежељени ефекти (могу се јавити у више од 1 на 10 особа):
- бол у костима, зглобовима и / или мишићима понекад јак,
- пискање (диспнеја),
- пролив.
Чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 особа):
- низак ниво калцијума у крви (хипокалцемија),
- низак ниво фосфата у крви (хипофосфатемија),
- упорни бол и / или неизлечење чирева у устима или вилици (остеонекроза вилице),
- вађење зуба,
- прекомерно знојење.
Ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 1.000 људи):
- алергијске реакције (нпр. пискање или отежано дисање; отицање лица, усана, језика, грла или других делова тела; осип, свраб или осип на кожи). У ретким случајевима, алергијске реакције могу бити озбиљне.
- нови или неуобичајени бол у куку, препонама или бутини (ово би могао бити рани знак могуће фрактуре бутне кости).
Пријављивање нежељених ефеката
Ако добијете било које нежељено дејство, разговарајте са својим лекаром или медицинском сестром.Ово укључује и све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству.Нежељене ефекте можете пријавити и директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи пружити више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока ваљаности наведеног на етикети и кутији иза „Рок употребе“. Рок употребе се односи на последњи дан тог месеца.
Чувати у фрижидеру (2 ° Ц - 8 ° Ц).
Немојте замрзавати.
Чувати у оригиналном паковању ради заштите лека од светлости.
Бочица се може оставити ван фрижидера да достигне собну температуру (до 25 ° Ц) пре ињекције, што ће ињекцију учинити удобнијом. Када бочица достигне собну температуру (до 25 ° Ц), мора се употребити у року од 30 дана.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Рок "> Остале информације
Шта КСГЕВА садржи
- Активни састојак је деносумаб. Свака бочица садржи 120 мг у 1,7 мл раствора (што одговара 70 мг / мл).
- Помоћни састојци су ледена сирћетна киселина, натријум хидроксид, сорбитол (Е420) и вода за ињекције.
Опис изгледа КСГЕВА и садржај паковања
КСГЕВА је раствор за ињекције у бочици.
Свако паковање садржи једну, три или четири бочице.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
КСГЕВА је бистра, безбојна до благо жута отопина. Може да садржи трагове бистрих до белих честица.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА -
КСГЕВА 120 МГ РАСТВОР ЗА УБРИЗГАВАЊЕ
▼ Лек је подложан додатном надзору. Ово ће омогућити брзу идентификацију нових безбедносних информација. Од здравствених радника се тражи да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције. Погледајте одељак 4.8 за информације о томе како да пријавите нежељене реакције.
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ -
Свака бочица садржи 120 мг деносумаба у 1,7 мл раствора (70 мг / мл).
Деносумаб је хумано моноклонско антитело типа ИгГ2 произведено у ћелијској линији сисара (ЦХО) технологијом рекомбинантне ДНК.
Помоћне супстанце са познатим дејством
Сваки 1,7 мл раствора садржи 78 мг сорбитола (Е420).
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК -
Раствор за ињекције (ињекција).
Бистри, безбојни до благо жути раствор који може садржати трагове прозирних до белих протеинских честица.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ -
04.1 Терапијске индикације -
Превенција скелетних догађаја (патолошки преломи, радиотерапија костију, компресија кичмене мождине или операција на костима) код одраслих са коштаним метастазама из солидних тумора.
Лечење одраслих и адолесцената са скелетном зрелошћу са нересектабилним гигантоцелуларним тумором костију или код којих би хируршка ресекција могла да изазове озбиљан морбидитет.
04.2 Дозирање и начин примене -
КСГЕВА се мора примењивати под одговорношћу здравственог радника.
Дозирање
Суплементација најмање 500 мг калцијума и 400 ИУ витамина Д дневно потребна је код свих пацијената осим хиперкалцемије (видети одељак 4.4).
Пацијентима који се лече са КСГЕВА -ом треба дати упутство за употребу и картицу подсетника за пацијенте.
Превенција скелетних догађаја код одраслих са коштаним метастазама из солидних тумора
Препоручена доза је 120 мг која се даје као једна поткожна ињекција једном у 4 недеље у бутину, стомак или надлактицу.
Огромни ћелијски тумор костију
Препоручена доза КСГЕВА -е је 120 мг, која се даје као једна поткожна ињекција, једном у 4 недеље у бутину, стомак или надлактицу, са додатним дозама од 120 мг 8. и 15. дана лечења у првом месецу терапије.
Пацијенти у студији фазе ИИ који су подвргнути потпуној ресекцији гигантоцелуларног тумора костију добили су додатних 6 месеци лечења након операције према протоколу студије.
Пацијенте са гигантоцелуларним карциномом костију треба редовно прегледавати да би се утврдило да ли ће им и даље користити лечење. пацијенти не показују повратни ефекат по прекиду лечења.
Пацијенти са оштећењем бубрега
Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са бубрежним оштећењем (видети одељке 4.4 за препоруке о праћењу нивоа калцијума, 4.8 и 5.2).
Пацијенти са оштећењем јетре
Безбедност и ефикасност деносумаба нису испитиване код пацијената са оштећењем јетре (видети одељак 5.2).
Старији пацијенти (старости ≥ 65 година)
Није потребно прилагођавање дозе код старијих пацијената (видети одељак 5.2).
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека КСГЕВА нису утврђене код педијатријских пацијената (старост
КСГЕВА се не препоручује код педијатријских пацијената (узраст
Лечење скелетно зрелих адолесцената са неоперабилним гигантоцелуларним тумором костију или код којих би хируршка ресекција могла да изазове озбиљан морбидитет: дозирање је исто као и код одраслих.
У студијама на животињама, инхибиција РАНК / РАНК лиганда (РАНКЛ) била је повезана са инхибицијом раста костију и неуспехом да избије, а ове промене су биле делимично реверзибилне након престанка инхибиције РАНКЛ (видети одељак 5.3).
Начин примене
За поткожну употребу.
За упутства о употреби, руковању и одлагању погледајте одељак 6.6.
04.3 Контраиндикације -
Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
Тешка, нелечена хипокалцемија (видети одељак 4.4).
Повреде које нису излечене зубном или оралном хирургијом.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби -
Додатак калцијума и витамина Д.
Важно је да сви пацијенти добију одговарајући унос калцијума и витамина Д, осим у случају хиперкалцемије (видети одељак 4.2).
Хипокалцемија
Већ постојећу хипокалцемију треба исправити пре почетка терапије КСГЕВА-ом.
Хипокалцемија се може појавити у било ком тренутку током терапије леком КСГЕВА. Мониторинг нивоа калцијума треба извршити пре почетне дозе лека КСГЕВА, у року од две недеље након почетне дозе, у случају сумње на симптоме хипокалцемије (листу одељака 4.8 за листу симптома) . Током терапије треба размотрити додатно праћење нивоа калцијума код пацијената са факторима ризика за хипокалцемију, или ако је другачије назначено на основу клиничког стања пацијента.
Пацијенте треба охрабрити да пријаве симптоме који указују на хипокалцемију. Ако се током примене лека КСГЕВА развије хипокалцемија, потребна је додатна суплементација калцијума и додатно праћење.
Током примене након стављања лека у промет пријављена је тешка симптоматска хипокалцемија (укључујући и фаталне случајеве) (видети одељак 4.8), при чему се већина случајева јавила у првим недељама након почетка терапије, али се може јавити и касније.
Оштећење бубрега
Пацијенти са тешким оштећењем бубрега (дијализа клиренса креатинина има повећан ризик од развоја хипокалцемије. Ризик од развоја хипокалцемије и последичног повишења нивоа паратироидних хормона расте са повећањем степена бубрежног оштећења. Редовно праћење нивоа бубрежне болести. Калцијум је посебно важан у ових пацијената.
Остеонекроза вилице (ОЊ)
ОЊ је често пријављиван код пацијената који су примали КСГЕВА (видети одељак 4.8).
Започињање лечења / нови третман треба одложити код пацијената са незалеченим, отвореним лезијама меких ткива у устима. Пре лечења КСГЕВА -ом препоручује се стоматолошки преглед са стоматолошком профилаксом и индивидуалном проценом користи / ризика.
Приликом процене пацијентовог ризика од развоја ОЊ -а морају се узети у обзир следећи фактори ризика:
• јачина лека који инхибира ресорпцију кости (ризик је већи код јачих лекова), начин примене (ризик је већи при парентералној примени) и кумулативна доза терапије ресорпције костију.
• тумор, коморбидна стања (нпр. Анемија, коагулопатије, инфекције), пушење.
• истовремене терапије: кортикостероиди, хемотерапија, инхибитори ангиогенезе, радиотерапија у пределу главе и врата.
• лоша орална хигијена, пародонтопатија, неправилно уметнуте зубне протезе, већ постојеће зубне болести, инвазивни стоматолошки захвати (нпр. Вађење зуба).
Све пацијенте треба охрабрити да одржавају добру оралну хигијену, да имају периодичне стоматолошке прегледе и да одмах пријаве све оралне симптоме као што су покретљивост зуба, бол или оток или неизлечење рана у устима или присуство секрета током лечења леком КСГЕВА . Током лечења, инвазивне стоматолошке процедуре треба изводити само након пажљивог разматрања и треба их избегавати у непосредној близини примене лека КСГЕВА.
Лечење пацијената код којих се развије ОЊ треба да се одвија у блиској сарадњи лекара који лечи и зубара или максилофацијалног хирурга са искуством у лечењу ОЊ -а. Треба размотрити привремени прекид терапије леком КСГЕВА док се стање не реши и, где је то могуће, ублажити факторе ризика који су допринели његовом настанку.
Атипични преломи бутне кости
Пријављени су случајеви атипичних прелома бутне кости код пацијената лечених КСГЕВА -ом (видети одељак 4.8). Атипични преломи бутне кости могу се јавити са минималном или никаквом траумом у субтрохантеричном и дијафизном региону фемура. Ове догађаје карактеришу специфични радиографски налази. Атипични преломи бутне кости такође су пријављени код пацијената са неким коморбидним стањима (нпр. Недостатак витамина Д, реуматоидни артритис, хипофосфатазија) и при употреби одређених лекова (нпр. Бисфосфонати, глукокортикоиди, инхибитори протонске пумпе). Ови догађаји су се такође догодили у одсуству антиресорптивне терапије. Слични преломи, пријављени у вези са употребом бисфосфоната, често су билатерални; стога је потребно проценити контралатералну бутну кост код пацијената лечених деносумабом који су задобили прелом бутне осовине. Код пацијената са сумњом на атипични прелом бутне кости, треба размотрити прекид терапије са КСГЕВА, чека се процена пацијента на основу индивидуалне анализе користи / ризика.Током терапије леком КСГЕВА, пацијенте треба саветовати да пријаве нови или неуобичајени бол у бутину, куку или у препонама. Пацијенте са таквим симптомима треба прегледати ради непотпуног прелома бутне кости.
Пацијенти са растућим коштаним системом
КСГЕВА се не препоручује код пацијената са растућим коштаним системом (видети одељак 4.2). Клинички значајна хиперкалцемија пријављена је код пацијената са растућим коштаним системом који су лечени КСГЕВА -ом након недеља до месеци прекида терапије.
Други
Пацијенте који се лече КСГЕВА-ом не треба лечити истовремено са другим лековима који садрже деносумаб (за индикације остеопорозе).
Пацијенте који се лече са КСГЕВА -ом не треба лечити истовремено са бисфосфонатима.
Дегенерација тумора гигантоцелуларне кости до малигне болести или метастатско напредовање болести су ретки догађаји и представљају познати ризик код пацијената са гигантоцелуларним тумором костију. Пацијенте треба пратити ради радиолошких знакова малигнитета, нове радиолуценције или остеолизе. Доступни клинички подаци не указују на повећан ризик од малигнитета код пацијената са гигантоцелуларним тумором костију лечених КСГЕВА -ом.
Упозорења за помоћне супстанце
КСГЕВА садржи сорбитол. Пацијенти са ретким наследним стањима интолеранције на фруктозу не би требало да узимају КСГЕВА.
Овај медицински производ садржи мање од 1 ммол натријума (23 мг) по 120 мг, односно у суштини "без натријума".
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција -
Нису спроведена испитивања интеракција.
У клиничким студијама, КСГЕВА је давана у комбинацији са стандардним антитуморским третманима и код пацијената који су претходно лечени бисфосфонатима. Није било клинички значајних промена најниже концентрације у серуму и фармакодинамике деносумаба (Н-телопептид прилагођен креатинином у урину, уНТк / Цр) због хормонске терапије и / или истовремене хемотерапије или претходне интравенозне примене бисфосфоната.
04.6 Трудноћа и дојење -
Трудноћа
Нема одговарајућих података о употреби КСГЕВА -е код трудница Репродуктивна токсичност је доказана у студији на мајмунима циномолгус са деносумабом током трудноће са АУЦ 12 пута већом од људске дозе (видети одељак 5.3.).
Употреба лека КСГЕВА се не препоручује трудницама и женама у репродуктивном периоду које не користе високо ефикасне контрацептиве. Женама треба саветовати да избегавају трудноћу током лечења леком КСГЕВА и најмање 5 месеци након лечења. КСГЕВА ће вероватно бити највећа током другог и трећег триместра трудноће, будући да се моноклонска антитела транспортују кроз плаценту линеарно како трудноћа напредује, а највећа количина се преноси током трећег триместра трудноће.
Време храњења
Није познато да ли се деносумаб излучује у мајчино млеко. Студије на нокаут мишевима указују на то да би одсуство РАНКЛ -а током трудноће могло ометати сазревање млечне жлезде, што доводи до оштећења лактације након порођаја (видети одељак 5.3). Мора се одлучити да ли ће се суздржати од дојења или терапије КСГЕВА-ом, узимајући у обзир корист дојења за новорођенче / одојче и корист терапије КСГЕВА-ом за жену.
Плодност
Нема података о ефектима деносумаба на плодност људи. Студије на животињама не указују на директне или индиректне штетне ефекте на плодност (видети одељак 5.3).
04.7 Утицај на способност управљања возилима и рада на машинама -
КСГЕВА нема или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама.
04.8 Нежељени ефекти -
Сажетак сигурносног профила
Општи безбедносни профил је доследан у свим одобреним индикацијама.
Обично је пријављена хипокалцемија након примене КСГЕВА -е углавном у прве 2 недеље .. Хипокалцемија може бити тешка и симптоматска (видети одељак 4.8 - опис одабраних нежељених реакција). Смањење концентрације калцијума у серуму обично се на одговарајући начин контролише додавањем калцијума и витамина Д. Најчешће нежељене реакције са КСГЕВА -ом су мишићно -коштани бол.
Безбедност КСГЕВА -е процењена је на:
• 5.931 пацијент са узнапредовалим карциномом који укључује кости у активним контролисаним клиничким испитивањима која процењују ефикасност и безбедност КСГЕВА -е у односу на золедронску киселину у превенцији догађаја повезаних са коштаним системом.
• 523 пацијента са огромним ћелијским тумором костију у клиничком испитивању са једном руком ради процене ефикасности и безбедности лека КСГЕВА.
Нежељене реакције идентификоване у овим клиничким испитивањима и у постмаркетиншком окружењу представљене су у Табели 1.
Табела нежељених реакција
За класификацију нежељених реакција на основу стопе инциденције у три клиничке студије фазе ИИИ и две фазе ИИ, коришћена је следећа конвенција (видети табелу 1): врло честе (≥ 1/10), честе (≥ 1/100,
Табела 1: Нежељене реакције пријављене код пацијената са узнапредовалим карциномом који укључује карцином кости или гигантоцелуларни карцином костију
¹ Погледајте одељак Опис одабраних нежељених реакција
² Види одељак Остале посебне популације
Опис одабраних нежељених реакција
Хипокалцемија
У три активно контролисана клиничка испитивања фазе ИИИ код пацијената са узнапредовалим карциномом костију, хипокалцемија је пријављена код 9,6% пацијената лечених КСГЕВА-ом и 5,0% пацијената који су лечени золедронском киселином.
Смањење нивоа калцијума у серуму 3 детектовано је код 2,5% пацијената лечених КСГЕВА -ом и код 1,2% пацијената који су лечени золедронском киселином. пацијената лечених золедронском киселином (видети одељак 4.4).
У два клиничка испитивања фазе ИИ са једном руком код пацијената са гигантоцелуларним тумором костију, хипокалцемија је пријављена код 5,7% пацијената. Ниједан од нежељених догађаја није сматран озбиљним.
Током примене након стављања лека у промет, пријављивана је тешка симптоматска хипокалцемија (укључујући и фаталне случајеве), при чему се већина случајева јавила у првих неколико недеља након почетка терапије. Примери клиничких манифестација тешке симптоматске хипокалцемије укључивали су продужење КТ интервала, тетанију, нападе и измењени ментални статус (укључујући кому) (видети одељак 4.4). Симптоми хипокалцемије у клиничким испитивањима укључивали су парестезију или укоченост мишића, трзање, грчеве мишића и грчеве.
Остеонекроза вилице (ОЊ)
У клиничким испитивањима, инциденција ОЊ била је већа са дужим трајањем изложености; ОЊ је такође дијагностикован након завршетка лечења КСГЕВА -ом, при чему се већина случајева јавила у року од 5 месеци након последње дозе. Пацијенти са анамнезом ОЊ -а или остеомијелитиса мандибуле / максиле, са активном стоматолошком или мандибуларном / максиларном упалом која захтева операцију, исход нерешене стоматолошке / оралне хирургије или пацијенти за које су планирани инвазивни стоматолошки захвати били су искључени из клиничких испитивања.
У примарним фазама лечења три активна контролисана клиничка испитивања фазе ИИИ код пацијената са узнапредовалим карциномом кости, ОЊ је потврђен код 1,8% пацијената лечених КСГЕВА -ом (средња изложеност 12, 0 месеци; распон 0,1 - 40,5) и 1,3 % пацијената лечених золедронском киселином. Клиничке карактеристике ових случајева биле су сличне међу групама лечења. Међу пацијентима са потврђеним ОЊ -ом, већина (81% у обе групе лечења) имала је историју вађења зуба, лошу оралну хигијену и / или употребу протеза Већина испитаника је примала или примала хемотерапију.
Клиничке студије код пацијената са раком дојке или простате укључивале су продужену фазу лечења КСГЕВА -ом (средња укупна изложеност 14,9 месеци; распон 0,1 - 67,2). ОЊ је потврђен код 6,9% пацијената са раком дојке и раком простате током продужене фазе лечења.
Укупна потврђена инциденција ОЊ-а, прилагођена за годину пацијента, износила је 1,1% током прве године лечења, 3,7% током друге године и 4,6% у наредним годинама. Средње време до почетка „ОЊ-а“ било је 20,6 месеци (распон: 4 - 53).
У два клиничка испитивања фазе ИИ са једном руком код пацијената са гигантоцелуларним тумором костију, ОЊ се јавио код 2,3% (12 од 523) пацијената лечених КСГЕВА-ом (средња укупна изложеност 20,3 месеца; опсег: 0-83,4). Инциденција ОЊ, прилагођена за годину пацијента, била је 0,2% током прве године лечења и 1,7% током друге године. Средње време до почетка ОЊ-а било је 19,4 месеца (распон: 11-40). На основу трајања изложености, нема довољно података за пацијенте са ГЦТБ-ом за процену ризика од ОЊ-а након 2 године.
У клиничкој студији фазе ИИИ, код пацијената са неметастатским раком простате (популација пацијената за које КСГЕВА није индикована), са „дужом изложеношћу лечењу (до 7 година), потврђена је инциденција ОЊ, коригована по пацијенту- године било 1,1% у првој години лечења, 3,0% у другој години, и 7,1% у наредним годинама.
Реакције преосетљивости на лек
Догађаји преосетљивости, укључујући ретке анафилактичке реакције, забележени су код пацијената који су примали КСГЕВА током постмаркетиншке употребе.
Атипични преломи бутне кости
У програму клиничког развоја ретко су пријављивани атипични преломи бутне кости код пацијената лечених деносумабом (видети одељак 4.4).
Мишићно -коштани бол
У пост-маркетиншком окружењу, мишићно-коштани бол, укључујући тешке случајеве, забележен је код пацијената лечених КСГЕВА-ом. У клиничким студијама, мишићно-коштани бол био је врло чест и у групама лечених деносумабом и у терапији золедронске киселине. Болови у мишићно-коштаном систему који су довели до прекида лечења били су ретки.
Педијатријска популација
КСГЕВА је проучавана у отвореној клиничкој студији која је обухватила 18 коштано зрелих адолесцената са гигантоцелуларним тумором костију.На основу ових ограничених података, изгледа да је профил нежељених догађаја сличан оном код одраслих.
Друге посебне популације
Оштећење бубрега
У клиничкој студији код пацијената са тешким оштећењем бубрега (додатак калцијума клиренса креатинина. Ризик од развоја хипокалцемије током лечења КСГЕВА-ом је све већи са повећањем степена оштећења бубрега. У клиничкој студији код пацијената без карцинома. У узнапредовалој фази, 19 % пацијената са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина
Касније повишење нивоа паратироидних хормона такође је примећено код пацијената са тешким оштећењем бубрега или на дијализи лечених КСГЕВА -ом. Надгледање нивоа калцијума и одговарајућа надокнада калцијума и витамина Д посебно су важни код пацијената са оштећењем бубрега (видети одељак 4.4).
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање (Италијанска агенција за лекове - Веб локација: хттп // ввв.агензиафармацо.гов.ит / ит / менаџери).
04.9 Предозирање -
У клиничким студијама нису забележени случајеви предозирања. У клиничким испитивањима, КСГЕВА је давана у дозама до 180 мг сваке 4 недеље и 120 мг недељно током 3 недеље.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА -
05.1 "Фармакодинамичка својства -
Фармакотерапијска група: Лекови за лечење болести костију - Други лекови који утичу на структуру и минерализацију костију, АТЦ ознака: М05БКС04
Механизам дејства
РАНКЛ је протеин и долази у трансмембранском или растворљивом облику. РАНКЛ је од суштинског значаја за формирање, функцију и опстанак остеокласта, јединог типа ћелија одговорног за ресорпцију костију.Повећана остеокластична активност, стимулисана РАНКЛ -ом, кључни је посредник уништавања кости у метастатској болести костију и у мултиплом мијелому. Деносумаб је хумано моноклонско антитело (ИгГ2) које циља и везује РАНКЛ са високим афинитетом и специфичношћу, спречавајући појаву РАНКЛ / РАНК интеракције, чиме се смањује број и функција остеокласта, што резултира смањеном ресорпцијом костију и уништавањем костију изазваним раком .
Огромне ћелијске туморе кости карактеришу неопластичне стромалне ћелије које изражавају РАНК лиганд и гигантске ћелије сличне остеокластима које изражавају РАНК. Код пацијената са гигантоцелуларним карциномом костију, деносумаб се веже за РАНК лиганд, значајно се смањујући или елиминишући сличне остеокластима џиновске ћелије. Сходно томе, остеолиза је смањена, а пролиферативна строма тумора замењена новом кости са густом, непролиферативном, диференцираном структуром.
Фармакодинамички ефекти
У клиничким студијама фазе ИИ код пацијената са узнапредовалим стадијумом рака који укључују кости, поткожна (сц) примена КСГЕВА сваке 4 недеље или сваких 12 недеља резултирала је брзим смањењем маркера коштане ресорпције (уНТк / Цр, серумски ЦТк), са средњим смањењем од приближно 80% за уНТк / Цр у року од једне недеље, без обзира на претходну терапију бисфосфонатом или почетни ниво уНТк / Цр. У клиничким студијама фазе ИИИ, медијана смањења уНТк / Цр од приближно 80% одржана је након 3 месеца лечења код 2.075 пацијената са узнапредовалим раком лечених КСГЕВА -ом и наивно до ИВ бисфосфонатом.
Имуногеност
У клиничким студијама нису примећена неутрализирајућа антитела усмерена на КСГЕВА. На основу резултата осетљивог имунолошког теста, мање од 1% пацијената лечених деносумабом до 3 године било је позитивно на не-неутрализирајућа антитела без доказа о измењеном фармакокинетичком, токсиколошком или клиничком профилу одговора.
Клиничка ефикасност код пацијената са коштаним метастазама из солидних тумора
Ефикасност и безбедност КСГЕВА 120 мг с.ц., дате сваке 4 недеље или 4 мг золедронске киселине и.в. (са прилагођавањем дозе за смањену бубрежну функцију), примењене сваке 4 недеље, упоређене су у три рандомизоване, двоструко слепе, активно контролисане студије код пацијената који нису били на терапији ИВ бисфосфонатом и са узнапредовалим карциномом са захваћеним костима: одрасли пацијенти са раком дојке ( студија 1), други солидни тумори или мултипли мијелом (студија 2) и рак простате отпоран на кастрацију (студија 3). активни зубни или мандибуларни / максиларни хируршки захват, неријешено зубно / орално стање након операције или пацијенти заказани за инвазивне стоматолошке захвате процедуре нису биле подобне за упис на ове студије. Примарне и секундарне крајње тачке процењивале су појаву једног или више догађаја повезаних са скелетом (СРЕ). У студијама које показују супериорност КСГЕВА-е над золедронском киселином, пацијентима је понуђена продужена фаза унапред одређеног третмана, отворена ознака са КСГЕВА-ом 2 године .
КСГЕВА је смањила ризик од развоја СРЕ и развоја више (првих и наредних) СРЕ код пацијената са коштаним метастазама солидних тумора (видети Табелу 2).
Табела 2: Резултати ефикасности код пацијената са узнапредовалим раком који укључује кости
НР = није достигнуто; НА = није доступно; ХЦМ = малигна хиперкалцемија; СМР = стопа обољевања скелета; ХР = однос опасности; РРР = смањење релативног ризика † За студије 1, 2 и 3 приказане су прилагођене п-вредности (крајње тачке: прва СРЕ, прва и наредне СРЕ); * Укључује све скелетне догађаје током времена; узимају се у обзир само догађаји који су се догодили ≥ 21 дан након претходног догађаја.
** Укључујући НСЦЛЦ, рак бубрега, колоректални карцином, рак плућа малих ћелија, рак бешике, рак главе и врата, гастроинтестинални / генитоуринарни карцином и друге врсте рака осим рака дојке и простате
Напредовање болести и општи опстанак
Напредовање болести било је слично између КСГЕВА-е и золедронске киселине у све три студије и у комбинованој унапред специфицираној анализи све три студије.
У све три студије, укупан опстанак између КСГЕВА-е и золедронске киселине био је уравнотежен код пацијената са узнапредовалим карциномом који укључују кости: пацијенти са раком дојке (однос опасности и 95% ЦИ: 0,95 [0,81-1,11]), пацијенти са раком простате (однос ризика и 95 % ЦИ: 1,03 [0,91-1,17]) и пацијенти са другим солидним туморима или мултиплим мијеломом (однос опасности и 95% ЦИ: 0,95 [0,83– 1,08]). У пост-хоц анализи студије 2 (пацијенти са другим солидним туморима или мултиплим мијеломом) испитивано је целокупно преживљавање за три типа тумора који су се користили за стратификацију (рак плућа без малих ћелија, мултипли мијелом и више). Опште преживљавање је било веће за КСГЕВА код недробноћелијског карцинома плућа (однос опасности [95% ЦИ] од 0,79 [0,65-0,95]; н = 702), већи за золедронску киселину у мултиплом мијелому (однос опасности [95% ЦИ] од 2,26 [1,13- 4,50]; н = 180) и слично за КСГЕВА и золедронску киселину у другим врстама тумора (однос опасности [95% ЦИ] од 1,08 [0,90-1,30]; н = 894). Прогностички фактори и антинеопластични третмани нису верификовани у овој студији. У комбинованој унапред специфицираној анализи студија 1, 2 и 3, укупно преживљавање је било слично између КСГЕВА и золедронске киселине (однос опасности и 95% ЦИ: 0,99 [0,91-1,07]).
Ефекти на бол
Време до побољшања бола (тј. Смањење од 2 поена у односу на почетну вредност, у најгорем скору бола БПИ-СФ) било је слично за деносумаб и золедронску киселину у свакој студији и интегрисаним анализама. У "пост-хоц анализи комбинованог скупа података, средње време до погоршања бола (> 4 поена у резултату бола најгорег интензитета) код пацијената са благим или без бола на почетку одложено је за КСГЕВА у поређењу са" золедронском киселином (198 вс. 143 дана) (п = 0,0002).
Клиничка ефикасност код коштано зрелих одраслих и адолесцената са гигантоцелуларним тумором костију
Безбедност и ефикасност лека КСГЕВА проучавани су у два отворена клиничка испитивања фазе ИИ са једном руком (студије 4 и 5) у којима је било укључено 529 пацијената са неоперабилним или нересектабилним тумором костију гигантских ћелија. морбидитет.
Студија 4 обухватила је 37 одраслих пацијената са хистолошки потврђеним нересектабилним тумором костију џиновских ћелија или рекурентним тумором костију џиновских ћелија. Критеријуми одговора су укључивали елиминацију џиновских ћелија на хистопатолошкој основи или одсуство прогресије на радиографској основи.
Од 35 пацијената укључених у анализу ефикасности, 85,7% (95% ЦИ: 69,7-95,2) имало је одговор на лечење КСГЕВА-ом. Свих 20 пацијената (100%) који су прошли хистолошку процену одговорили су на лечење. У преосталих 15 пацијената, 10 (67%) радиолошких извештаја није показало прогресију циљне лезије.
Студија 5 је обухватила 507 коштано зрелих одраслих особа или адолесцената са гигантоцелуларним тумором костију и доказима мерљиве активне болести.
У кохорти 1 (пацијенти са неоперабилном болешћу) није постигнуто средње време до прогресије болести, 21 од 258 лечених пацијената имало је прогресију болести. У Кохорти 2 (пацијенти са ресектабилном болешћу, али за које је планирана операција била повезана са озбиљним морбидитетом) 209 од 228 пацијената који су могли да се процене лече КСГЕВА -ом нису прошли операцију у 6. месецу. Свеукупно, од 225 пацијената код којих је то била туморска кост гигантских ћелија била је заказана операција (искључујући само метастазе у плућима), 109 није оперисано, а 84 подвргнуто мање инвазивним процедурама него што је планирано на почетку. Средње време до операције било је 261 дан.
Независан ретроспективни преглед података радиолошког снимања извршен је при укључивању 305 пацијената у студије 4 и 5. Сто деведесет је имало процењив одговор најмање једном и укључено је у анализу (Табела 3). Све у свему, КСГЕВА је постигла објективне одговоре код 71,6% пацијената (95% ЦИ: 64,6-77,9) (табела 3) процењених коришћењем различитих методологија, при чему је већина одговора дефинисана као смањење активности флуородеоксиглукозе ПЕТ или повећање густине мерено у ЦТ-у / ХУ, само 25,1% пацијената имало је одговор према РЕЦИСТ-у. Просечно време до одговора било је 3,1 месец (95% ЦИ: 2,89-3, 65) Просечно трајање одговора није било процењиво (четири пацијента су имала прогресију болести након објективног одговора). ) У 190 испитаника за које је било могуће објективно одговорити на тумор, оперирано је 55 испитаника са ГЦТБ -ом, од којих је 40 прошло потпуну ресекцију.
Табела 3: Објективни одговор на лечење код пацијената са гигантским ћелијским карциномом костију
¹ ЦИ = Тачан интервал поверења
² РЕЦИСТ 1.1: модификовани критеријуми за процену одговора код солидних тумора за процену туморске масе помоћу компјутерске аксијалне томографије (ЦТ) или магнетне резонанце (МРИ).
³ ЕОРТЦ: модификовани критеријуми Европске организације за истраживање и лечење рака за процену метаболичког одговора употребом позитронске емисионе томографије са флуоридесоксиглукозом (ФДГ-ПЕТ).
4 Густина / величина: Цхои Инверзни модификовани критеријуми за процену величине и густине тумора користећи Хоунсфиелдове јединице засноване на ЦТ / МРИ.
Утицај на бол
Приликом уписа 282 пацијената, у студији 5 комбинованих кохорти 1 и 2, клинички значајно смањење најгорег бола (нпр. ≥ 2 бода смањења у односу на почетну вредност) пријављено је код 31,4% пацијената у ризику (нпр. Они који су имали најгори бол) скор ≥ 2 на почетку) у року од једне недеље лечења и ≥ 50% у недељи 5. Ова побољшања бола су остала непромењена у наредним проценама. Основна употреба аналгетика пре третмана у кохорти 1 и кохорти 2 процењена је помоћу скале од седам тачака , где је 74,8% пацијената пријавило умерену или неупотребу аналгетика (нпр. аналгетски скор ≤ 2), а 25,2% пацијената користи јаке опиоиде (нпр. аналгетски скор 3 до 7).
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са КСГЕВА-ом у свим подгрупама педијатријске популације ради превенције скелетних догађаја код пацијената са метастазама у костима и у подскупинама педијатријске популације млађе од 12 година за лечење гигантског лечења. ћелијски тумор кости (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).
У студији 5, КСГЕВА је процењивана у подгрупи од 18 адолесцената (од 13 до 17 година) са гигантоцелуларним тумором костију који је достигао зрелост скелета дефинисан као најмање једна зрела дуга кост (нпр. Хумерус са затворено-затвореним растом епифизе) плоча хумеруса) и телесне тежине ≥ 45 кг. Објективан одговор је примећен у четири од шест адолесцената који су се могли проценити у привременој анализи студије 5. Процена једног истраживача је показала да је свих 18 адолесцената имало најбољу стабилну или супериорну вредност. одговор на болест (потпун одговор код 2 пацијента, делимичан одговор код 8 пацијената и стабилност болести код 8 пацијената). Европска агенција за лекове одложила је обавезу достављања коначних резултата ове студије.
05.2 "Фармакокинетичка својства -
Апсорпција
Након поткожне примене, биорасположивост је била 62%.
Биотрансформација
Деносумаб се састоји само од аминокиселина и угљених хидрата као што су нативни имуноглобулини и мало је вероватно да ће се елиминисати хепатичким метаболичким механизмима. Очекује се да ће метаболизам и елиминација лека следити путеве клиренса имуноглобулина, односно разградњу у мале пептиде и појединачне аминокиселине.
Елиминација
Код испитаника са узнапредовалим раком, који су примали више доза од 120 мг сваке 4 недеље, примећена је приближно двострука акумулација у серумским концентрацијама деносумаба и постигнуто је стање равнотеже у року од 6 месеци; ово је у складу са временски независном фармакокинетиком. Код испитаника са гигантоцелуларним тумором костију који су примали 120 мг сваке 4 недеље са оптерећујућом дозом 8. и 15. дана, равнотежни нивои су постигнути у првом месецу лечења. Између 9. и 49. недеље средњи ниво варирао је за мање од 9%. Код испитаника који су престали да узимају 120 мг сваке 4 недеље, просечни полуживот је био 28 дана (распон: 14-55 дана).
Фармакокинетичка анализа популације није открила клинички значајне промене у равнотежној системској изложености деносумабу према старости (18-87 година), раси / етничкој групи (испитивани су црни, латиноамерички, азијски и бели субјекти.), Полу или врсти солидног тумора. . Повећање телесне тежине било је повезано са смањењем системске изложености и обрнуто. Промене се нису сматрале клинички релевантним, јер су фармакодинамички ефекти засновани на маркерима коштане обнове били константни у широком распону телесне тежине.
Линеарност / нелинеарност
Деносумаб је показао нелинеарну фармакокинетику у различитим нивоима доза, али за дозе од 60 мг (или 1 мг / кг) и више показао је приближно пропорционално повећању изложености пропорционално дози. Нелинеарност је вероватно последица механизма елиминације. Засићена посредована мета, важно при ниским концентрацијама.
Оштећење бубрега
У студијама са деносумабом (60 мг, н = 55 и 120 мг, н = 32) код пацијената без узнапредовалог карцинома, али са различитим степеном бубрежне функције, укључујући пацијенте на дијализи, степен бубрежног оштећења није утицао на фармакокинетику деносумаба; стога није потребно прилагођавање дозе у случају оштећења бубрега. Надзор бубрега није потребан када примате КСГЕВА.
Оштећење јетре
Нису спроведене посебне студије код пацијената са оштећеном функцијом јетре. Генерално, моноклонска антитела се не елиминишу метаболизмом у јетри. Очекује се да на фармакокинетику деносумаба неће утицати ослабљена функција јетре.
Старији грађани
Све у свему, нису примећене разлике у безбедности и ефикасности између геријатријских пацијената и млађих пацијената. Контролисана клиничка испитивања КСГЕВА -е код пацијената старијих од 65 година са узнапредовалим малигнитетима са захваћеним костима показала су сличну ефикасност и безбедност. Код старијих и млађих испитаника Нема прилагођавања дозе је потребно код старијих пацијената.
Педијатријска популација
Фармакокинетички профил у педијатријској популацији није процењен.
05.3 Предклинички подаци о безбедности -
С обзиром да је биолошка активност деносумаба у животиња специфична за примате који нису људи, процене генетски модификованих (нокаут) мишева или употреба других биолошких инхибитора пута су коришћене за процену фармакодинамичких својстава деносумаба у моделима глодара. РАНК / РАНКЛ , као што су ОПГ-Фц и РАНК-Фц.
У мишјим моделима коштаних метастаза рака дојке код људи, естрогенских рецептора позитивних и негативних, рака простате и рака малих ћелија плућа, ОПГ-Фц је смањио остеолитичке, остеобластичне и остеолитичке / остеобластичне лезије, одложио стварање коштаних метастаза де ново и смањен раст тумора скелетног система.У овим моделима, када се ОПГ-Фц комбиновао са хормонском терапијом (тамоксифен) или хемотерапијом (доцетаксел), „пронађена је даља инхибиција раста тумора коштаног система. код рака дојке и простате односно рак плућа. У мишјем моделу индукције рака дојке, РАНК-Фц је смањио пролиферацију изазвану хормонима у епителу дојке и одложио стварање тумора.
Нису изведени стандардни тестови за испитивање потенцијалне генотоксичности деносумаба, јер ови тестови нису релевантни за овај молекул. Међутим, с обзиром на његове карактеристике, мало је вероватно да деносумаб има генотоксични потенцијал.
Канцерогени потенцијал деносумаба није процијењен у дуготрајним студијама на животињама.
У студијама токсичности при појединачним и поновљеним дозама спроведеним на мајмунима циномолгус, дозе деносумаба које су довеле до „системске изложености 2,7 до 15 пута веће од препоручене људске дозе нису имале утицаја на кардиоваскуларну физиологију, плодност мужјака или производ токсичности за одређене органе.
У студији на вишеструким дозама циномолгус мајмуна деносумаба током периода еквивалентног првом тромесечју трудноће, дозе деносумаба које су имале за последицу деветоструку системску изложеност препоручене људске дозе нису изазвале токсичност за мајку или штету фетусу период еквивалентан првом тромјесечју; међутим, фетални лимфни чворови нису прегледани.
У другом истраживању мајмуна циномолгус који су примали деносумаб током трудноће, при системској изложености 12 пута већој од људске дозе, дошло је до повећања мртворођеног и постнаталног морталитета; абнормалног раста костију што је резултирало смањењем чврстоће костију, смањеном хематопоезом и зубним поремећајем; одсуство периферних лимфних чворова; и смањен раст новорођенчади. Ниво дозе који може бити негативан за репродуктивне ефекте није утврђен. Након тога, 6 месеци након рођења, промене у костима показале су опоравак и није било ефекта на ерупцију зуба. Међутим, ефекти на лимфне чворове и поремећај зуба су се наставили, а примећен је у једној минималној до умереној минерализацији у више ткива (третман корелација неизвесна). Није било доказа о оштећењу мајке пре порођаја. Негативни ефекти на мајку су се ретко јављали током порођаја. Развој млечне жлезде мајке био је нормалан.
У претклиничким студијама квалитета костију које су спроведене на мајмунима који су дуготрајно лечени деносумабом, смањење коштаног обрта праћено је побољшаном снагом костију и нормалном хистологијом.
Код мужјака мишева генетски модификованих за експресију хуманог РАНКЛ-а (кноцк-ин мишеви) и подвргнутих транскортикалном прелому, деносумаб је одложио уклањање хрскавице и ремоделирање калуса у поређењу са контролном групом, али биомеханичка снага није имала негативан утицај.
Одсуство лактације услед инхибиције сазревања млечне жлезде (развој лобуло-алвеоларних структура млечне жлезде током трудноће) примећено је код нокаут мишева који нису изражавали РАНК или РАНКЛ, као и оштећење формирања РАНК / РАНКЛ нокаутираних новорођених мишева губитак тежине, смањен раст костију, измењене плоче раста и недостатак зубне ерупције. Смањени раст костију, измењене плоче раста и оштећена зубна ерупција. такође су примећени у студијама на неонаталним пацовима којима су давани РАНКЛ инхибитори; ове промене су биле делимично реверзибилне након престанка узимања РАНКЛ инхибитора Примат адолесцената третиран са 2,7- и 15-кратним дозама деносумаба (дозе од 10 и 50 мг / кг) показао је аномалије линије раста. Због тога лечење деносумабом може пореметити раст костију код деце са отвореним плочама за раст и инхибирати ницање зуба.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ -
06.1 Помоћне супстанце -
Глацијална сирћетна киселина *
Натријум хидроксид (за подешавање пХ) *
Сорбитол (Е420)
Вода за ињекције
* Ацетатни пуфер се добија мешањем сирћетне киселине и натријум хидроксида
06.2 Некомпатибилност "-
У недостатку студија компатибилности, овај лек се не сме мешати са другим лековима.
06.3 Период важења "-
3 године.
КСГЕВА се може чувати на собној температури (до 25 ° Ц) до 30 дана у оригиналном паковању. Након што га извадите из фрижидера, КСГЕВА се мора користити у року од 30 дана.
06.4 Посебне мере предострожности за складиштење -
Чувати у фрижидеру (2 ° Ц - 8 ° Ц).
Немојте замрзавати.
Бочицу чувајте у спољном паковању ради заштите лека од светлости.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања -
1,7 мл раствора у бочици за једнократну употребу (стакло типа И) са чепом (обложеним еластомерним флуорополимерима) и заптивком (алуминијум) са поклопцем који се отвара.
Величина паковања од једне, три или четири бочице.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање -
Пре примене, раствор КСГЕВА треба визуелно прегледати. Раствор може садржати трагове прозирних до белих протеинских честица.Не убризгавајте раствор ако је замућен или је променио боју. Немојте претерано мућкати. Да бисте избегли проблеме на месту убризгавања, пустите бочицу да достигне собну температуру (до 25 ° Ц) пре убризгавања и убризгавајте полако. Убризгајте цео садржај бочице. Челична игла од 27 мерача се препоручује за примену деносумаба. Немојте поново користити бочицу.
Неискоришћени лек и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ „Овлашћења за промет“ -
Амген Еуропе Б.В.
Минервум 7061
НЛ-4817 ЗК Бреда
Низоземска
08.0 БРОЈ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ -
ЕУ/1/11/703/001
ЕУ/1/11/703/002
ЕУ/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШТЕЊА -
Датум прве ауторизације: 13. јул 2011
Датум последњег обнављања: 4. априла 2016
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА -
Децембра 2016
