Активни састојци: Метотрексат
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор за ињекције
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор за ињекције
Зашто се користи метотрексат - генерички лек? За шта је то?
ФАРМАКОТЕРАПЕУТСКА КАТЕГОРИЈА
Антинеопластика, антиметаболит.
ТЕРАПИЈСКЕ ИНДИЦИЈЕ
Метотрексат Тева је индикован за лечење хориокарцинома, деструктивног корионаденома и везикуларних или хидатиформних мола. Употреба метотрексата теве, самостално и у поликемотерапији, изазива ремисије на главним солидним туморима (саркоми, лимфоми, карциноми грлића материце, карцином дојке, плућа и грлића материце) који успевају да одрже ове ремисије чак и дуже време. Метотрексат Тева је такође индикован код акутне леукемије. Недавне студије су истакле одличан терапеутски одговор изазван метотрексатом код лимфобластне леукемије код детета.Метотрексат је такође показао терапијску ваљаност и код лимфосаркома код детета у ИИИ и ИВ стадијуму.
Контраиндикације Када се Метотрексат не сме користити - Генерички лек
- Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку Састав
- Тешка инсуфицијенција јетре (погледајте "Доза, начин и време примене")
- Тешка бубрежна инсуфицијенција (клиренс креатинина)
- Тешки поремећаји крви (код пацијената са већ постојећим крвним дискразијама, као што су: хипоплазија коштане сржи, тромбоцитопенија, тешка анемија.)
- Алкохолизам
- Инфективна болест је у току
- Докази о синдрому имунодефицијенције
- Трудноћа и дојење (погледајте "Посебна упозорења")
- Улцерација усне шупљине и констатовани чир на гастроинтестиналном тракту у активној фази
- Истовремена вакцинација живим вакцинама
Мере опреза при употреби Шта треба да знате пре него што узмете Метотрексат - генерички лек
Као и други цитотоксични лекови, метотрексат може изазвати „синдром лизе тумора“ код пацијената са туморима који брзо расту. Одговарајуће подржавајуће и фармаколошке мере могу спречити или ублажити ово стање.
Озбиљне, понекад фаталне, кожне реакције, попут Стевенс-Јохнсоновог синдрома, токсичне епидермалне некролизе (Лиелл-ов синдром) и мултиформног еритема пријављене су у року од неколико дана од примене једне или више доза метотрексата.
Опортунистичке инфекције опасне по живот, укључујући упалу плућа Пнеумоцистис царинии, могу се јавити током терапије метотрексатом. Ако пацијент доживи плућне симптоме, треба размотрити могућност пнеумоније Пнеумоцистис царинии.
Плућни знаци и симптоми, нпр. суви непродуктивни кашаљ, грозница, кашаљ, бол у грудима, диспнеја, хипоксемија и инфилтрат рендгенских снимака грудног коша или неспецифична пнеумонија могу указивати на потенцијално опасну повреду и захтевају прекид лечења и пажљиво испитивање. Повреда плућа може настати у било којој дози. Плућна болест изазвана метотрексатом може се појавити у било које време током терапије и пријављена је у дозама од 7,5 мг недељно. Није увек потпуно реверзибилно. Треба искључити инфекцију (укључујући упалу плућа).
Метотрексат треба да користе само лекари који су упознати са различитим карактеристикама лека и начином његовог деловања. Пре почетка терапије метотрексатом препоручује се рендген грудног коша, процена функције бубрега и јетре и тестови крви.
Пацијенте који су на терапији треба подвргнути одговарајућем праћењу како би се знаци и симптоми могућих токсичних ефеката или нежељених реакција могли одмах открити и проценити.
Због честе појаве хематопоетске депресије, која може бити рана и појавити се чак и при наизглед сигурним дозама, претретман и периодичне хематолошке провере неопходни су за употребу метотрексата теве у хемотерапији.
Свако приметно смањење броја крвних зрнаца указује на потребу „хитног престанка терапије и одговарајућих мера“.
Метотрексат може узроковати оштећење бубрега што може довести до акутног затајења бубрега. Препоручује се да се изузетна пажња посвети бубрежној функцији, укључујући алкализацију урина, мерење нивоа метотрексата у серуму и процену бубрежне функције.
Терапију метотрексатом код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом треба предузети са изузетним опрезом јер бубрежна инсуфицијенција смањује елиминацију метотрексата. Пацијентово стање бубрега треба утврдити пре и током терапије метотрексатом.
Дозу лека треба смањити или суспендовати примену док се функције бубрега не побољшају или обнове. У случају примене високих доза метотрексата потребно је одржавати висок ниво хидратације и изазвати алкалну диурезу. Ово је мера за спречавање таложења метотрексата или његових метаболита у бубрежним тубулима.
Алкализација урина до пХ 6,5 - 7 оралном или интравенозном применом натријум бикарбоната (5 к 625 мг таблете свака 3 сата) или ацетазоламида (500 мг орално 4 пута дневно) препоручује се као превентивна мера.
Неопходно је редовно укључивати следеће лабораторијске тестове као део праћења пацијената који примају метотрексат: комплетне анализе крви, анализу урина, тестове функције бубрега и јетре и, у случају примене великих доза, одређивање нивоа метотрексата у плазми. Може бити корисно и важно извршити биопсију јетре или аспирацију коштане сржи када се користе високе дозе или у случају дуготрајне терапије.
Метотрексат треба примењивати са изузетним опрезом код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом, инфекцијама, пептичким улкусом, улцерозним колитисом, улцерозним стоматитисом, дијарејом, исцрпљеношћу и код врло младих или старијих особа. Ако се током терапије јави леукопенија, то повећава ризик од развоја бактеријских инфекција.
У тим случајевима препоручљиво је прекинути давање лека и предузети одговарајућу антибиотску терапију.У случају тешке депресије коштане сржи, можда ће бити потребна трансфузија крви или тромбоцита.
Имунолошки одговор на истовремену примену вакцине може бити смањен, јер метотрексат има одређену имуносупресивну активност.
Живе вакцине
Озбиљна реакција могла би бити резултат истовремене употребе живе вакцине, па је истовремена примена живих вакцина са метотрексатом контраиндикована (видети „Контраиндикације“). Било је извештаја о дисеминованој инфекцији вакцином након имунизације вирусом великих богиња код пацијената на терапији метотрексатом.
У свим случајевима у којима се Метотрексат Тева користи у хемотерапији, лекар треба да процени потребу или корисност лека у односу на ризик од токсичних ефеката и секундарних реакција. Често су ове реакције реверзибилне ако се открију рано. Када се примете токсични ефекти. Или секундарне реакције , треба смањити дозу или обуставити примену и предузети одговарајуће корективне мере према клиничком мишљењу лекара. Наставак терапије метотрексатом тева мора се изводити са опрезом, узимајући у обзир нову потребу за леком и надгледајући, колико је то могуће, поновно појављивање феномена токсичности.
Интеракције Који лекови или храна могу да промене учинак метотрексата - генеричког лека
Лекови са високим везивањем за протеине плазме
Лекови са високим везањем за протеине плазме (као што су: салицилати, сулфонамиди, дифенилхидантоини, тетрациклин, хлорамфеникол и п-аминобензоева киселина) могу истиснути метотрексат који се увелико везује за протеине, повећавајући његов потенцијал токсичности када се дају истовремено.
Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИД)
Ако се метотрексат примењује пре или истовремено са нестероидним антиинфламаторним лековима, укључујући салицилате, треба бити крајње опрезан, јер су забележени случајеви тешке токсичности метотрексата, па чак и смрти услед смањеног излучивања метотрексата. Забележено је да ови лекови смањују тубуларну секрецију метотрексата на животињском моделу и да стога могу повећати токсичност метотрексата.Препоручује се да се доза метотрексата помно прати током лечења НСАИЛ.
Слично, треба узети у обзир могућност да слабе органске киселине, укључујући салицилате, могу одложити бубрежно излучивање метотрексата и повећати акумулацију.
Лекови сличне фармаколошке активности
Пацијентима који узимају метотрексат не треба давати лекове сличне фармаколошке активности, попут пириметамина.
Фолна киселина
Витамински препарати који садрже фолну киселину или њене деривате, узети истовремено са метотрексатом, могу променити одговор на метотрексат. Високе дозе калцијум фолината могу смањити ефикасност интратекално примењеног метотрексата.
Други потенцијални хепатотоксични агенси
Потенцијално повећање хепатотоксичности повезано са истовременом применом метотрексата са другим хепатотоксичним лековима није процењено. У таквим случајевима, међутим, пријављена је хепатотоксичност. Због тога пацијенте који примају метотрексат са другим потенцијално хепатотоксичним лековима (нпр. Лефлуномид, азатиоприн, ретиноиди, сулфасалазин) треба пажљиво пратити због могућег ризика од хепатотоксичности. Из истог разлога треба избегавати истовремену употребу алкохола.
Пробенецид, пеницилини, инхибитори протонске пумпе
Бубрежни тубуларни транспорт смањују пробенецид, пеницилини и инхибитори протонске пумпе, што може довести до потенцијално токсичних нивоа метотрексата. Употребу метотрексата са овим лековима треба помно надзирати. Хематолошке и гастроинтестиналне токсичности су примећене у вези са високим и малим дозама метотрексата.
Потенцијално нефротоксични хемотерапеутски агенси
Повећање нефротоксичности може се приметити када се примењује велика доза метотрексата у комбинацији са потенцијално нефротоксичним хемотерапеутским средством (нпр. Цисплатин).
Фолатни антагонисти
У ретким случајевима забележено је да се истовремена примена метотрексата и антагониста фолата, нпр. триметоприм и ко-тримоксазол могу изазвати супресију коштане сржи.
Орални антибиотици и антибиотици широког спектра који се не апсорбују
Орални антибиотици, као што су тетрациклини, и антибиотици широког спектра који се не апсорбују могу смањити интестиналну апсорпцију метотрексата или ометати ентерохепатичну циркулацију инхибирањем цревне флоре и потискивањем бактеријског метаболизма метотрексата.
Теофилин
Метотрексат може смањити клиренс теофилина, па је потребно пратити ниво теофилина у случају истовременог лечења.
Упозорења Важно је знати да:
Метотрексат Тева треба да користе само лекари са искуством у антиметаболичкој хемотерапији. Потребно је пажљиво праћење пацијената на терапији метотрексатом, јер може изазвати озбиљну токсичност.
Патолошке промене (види "Нежељени ефекти") такође се могу појавити без претходног примећивања знакова гастроинтестиналне или хематолошке токсичности. Због тога је неопходно да се функција јетре провери пре почетка лечења и да се редовно прати током целе терапије. Посебну пажњу треба обратити у присуству већ постојећег оштећења јетре или оштећења функције јетре.
Ако је потребно, пре третмана треба извршити дренажу плеуралних излива или асцитеса. То је зато што метотрексат полако излази из "резерви из трећих простора" (нпр. Плеурални изливи, асцитес). То узрокује "продужени терминални полуживот и неочекивану токсичност" .
Симптоми гастроинтестиналне токсичности, која се у почетку манифестује проливом и улцерозним стоматитисом, захтевају прекид терапије, иначе могу довести до хеморагијског ентеритиса и смрти услед перфорације црева. Због тога је метотрексат контраиндикован у присуству улцерација усне дупље и чира на гастроинтестиналном тракту. активна фаза (види "Контраиндикације"). Дехидрација може појачати токсичност метотрексата. Препоручује се алкализација урина и погодовање високој диурези, посебно у лечењу високим дозама.
Метотрексат, који се даје истовремено са радиотерапијом, може повећати ризик од некрозе меких ткива и остеонекрозе.
Често се откривају акутна повећања јетрених ензима, обично пролазна и асимптоматска, за која се не чини да предвиђају касније обољење јетре. Сталне абнормалности јетре и / или смањени албумин у серуму могу указивати на тешку токсичност јетре.Биопсија јетре након дуже употребе често показује хистолошке промене, а пријављене су и фиброза и цироза.
Лечење не треба започињати или га треба прекинути ако се током терапије открију или развију абнормалности у испитивању функције јетре (видети "Доза, начин и време примене" и "Контраиндикације").
Малигни лимфоми могу се јавити код пацијената лечених ниским дозама метотрексата, у том случају терапију треба прекинути. Ако лимфом не показује знакове спонтане регресије, потребно је увести другу цитотоксичну терапију.
Стање недостатка фолата може повећати токсичност метотрексата.
Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Доказана је тератогеност метотрексата; забележене су конгениталне аномалије и смрт фетуса узроковане метотрексатом. Због тога се лек не сме давати трудницама (видети „Контраиндикације“). Осим тога, метотрексат се не препоручује женама у репродуктивној доби осим ако очекиване користи надмашују разматране ризике. Жене у репродуктивном периоду не би требало да започињу терапију метотрексатом док се не искључи трудноћа. Ако пацијенткиња затрудни током узимања лека, пацијенткињу треба обавестити о потенцијалном ризику по фетус.
Време храњења
Присуство метотрексата је утврђено у мајчином млеку, па је лек контраиндикован током дојења.
Плодност
Метотрексат утиче на сперматогенезу, па пацијенте који се лече метотрексатом и њихове партнере треба адекватно информисати. Зачеће треба избегавати најмање три месеца након престанка лечења метотрексатом.
Вожња и управљање машинама
С обзиром на могућност појаве неуролошких поремећаја, не препоручује се употреба машина током терапије.
Важне информације о неким састојцима
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор за ињекције:
- Бочица од 2 мл: Овај лек садржи мање од 1 ммол (23 мг) натријума у 2 мл, односно у суштини „не садржи натријум“.
- Бочица од 20 мл: Овај лек садржи приближно 4 ммол (92 мг) натријума по 20 мл. То треба узети у обзир код људи са смањеном функцијом бубрега или на дијети са ниским садржајем натријума.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор за ињекције:
- Бочица од 10 мл: Овај лек садржи приближно 4,4 ммол (101,2 мг) натријума на 10 мл. То треба узети у обзир код људи са смањеном функцијом бубрега или на дијети са ниским садржајем натријума.
- Бочица од 50 мл: Овај лек садржи приближно 22 ммол (506 мг) натријума по 50 мл. То треба узети у обзир код људи са смањеном функцијом бубрега или на дијети са ниским садржајем натријума.
Дозирање и начин употребе Како користити Метотрексат - Генерички лек: Дозирање
„Ако се метотрексат користи за лечење рака, дозу треба опрезно прилагођавати према„ површини тела “.
"Након примене погрешно израчунатих доза, забележени су фатални случајеви интоксикације."
Метотрексат Тева се може примењивати интрамускуларно, интравенозно (болусне ињекције или инфузије), интратекално, интра-артеријски и интравентрикуларно. Дозирање се заснива на телесној тежини или површини тела пацијента, осим за интратекалну или интравентрикуларну примену у којој се препоручује максимална доза од 15 мг. Дозе треба смањити у случајевима недостатка крви или дисфункције јетре и бубрега.
Када се метотрексат Тева даје инфузијом, мора се само разблажити нормалном физиолошком отопином.Велике дозе (више од 100 мг) обично се дају као интравенске инфузије у периодима који не прелазе 24 сата. Део дозе се у почетку може дати интравенозном ињекцијом. Метотрексат Тева се користила са позитивним ефектима у широком спектру неопластичних болести, сама или у комбинацији са другим цитотоксичним агенсима, хормонима, имунотерапијом, радиотерапијом или хируршким захватом. након доза следи давање калцијум фолината како би се нормалне ћелије очувале од токсичних ефеката. Режими дозирања калцијум фолината разматрају се на крају овог одељка. Примери доза метотрексата теве који су коришћени за одређене индикације су исцрпљени ортати испод.
ХОРИОКАРЦИНОМА И ДРУГИ ТРОФОБЛАСТИЧНИ ТУМОРИ
Интрамускуларно у дозама од 15-30 мг дневно током 5-дневних циклуса. Ови циклуси се генерално понављају 3-5 пута по потреби, са периодима одмора од једне или више недеља између циклуса, све док се симптоми токсичности не повуку. Ефикасност терапије се уредно процењује током 24 сата квантитативним анализама хорионских гонадотропина (ХЦГ) које би требало да се врате на нормалне вредности или испод 50 ИУ / 24 сата генерално након ИИИ или ИВ циклуса лечења, а такође би требало да следе обично потпуно решавање откривених лезија за 4 или 6 недеља. Обично се препоручују један или два курса метотрексата Тева након нормализације ХЦГ -а. Пажљива клиничка процена је неопходна пре сваког циклуса примене лека. Дозе веће од 60 мг интрамускуларно сваких 48 сати могу се применити 4 пута, након чега следи терапија калцијум фолинатом.
Овај циклус се понавља у интервалима од најмање 7 дана док се ниво ХЦГ у урину не врати у нормалу. Обично су потребна најмање 4 курса лечења.
Пацијенти са компликацијама, као што су опсежне метастазе, могу се лечити метотрексатом Тева у цикличним комбинацијама са другим цитотоксичним лековима.
УНИШТИВА ХОРИОНАДЕНОМА И ИДАТИДНА МОЛ
Пошто хидатидну молу може пратити хориокарцином, препоручује се профилактичка терапија метотрексатом. Деструктивни хорионаденом се сматра инвазивним обликом хидатидне моле. Метотрексат Тева се у таквим случајевима даје у дозама сличним онима препорученим за хориокарцином.
АКУТНА ЛИМФАТИЧНА (ЛИМФОБЛАСТИЧНА) ЛЕУКЕМИЈА У ДЕЦЕ И МЛАДИХ АДОЛЕСЦЕНАТА
Метотрексат Тева у дозама од 3,3 мг / м2 у комбинацији са Преднизоном 60 мг / м2, примењен генерално, користи се као индуктивна терапија. Чини се да је метотрексат Тева сам или у комбинацији са другим лековима лек избора за осигурање одржавања ремисије изазване лековима. Када је дошло до ремисије и супортивна нега довела до општих клиничких побољшања, терапија одржавања се започиње на следећи начин: Интрамускуларни метотрексат Тева 30 мг / м2 два пута недељно.
Такође је примењена доза од 2,5 мг / кг у вену сваких 14 дана. Ако се уочи рецидив болести, поновна индукција или ремисија могу се постићи понављањем почетне индуктивне терапије.
МЕНИНГЕАЛНА ЛЕУКЕМИЈА
Цереброспиналну течност (ЦСФ) треба прегледати код свих леукемичних пацијената како би се дијагностиковала могућа леукемична инвазија централног нервног система.
Пошто је прелаз метотрексата из плазме у цереброспиналну течност у одговарајућој терапији минималан, Метотрексат Тева се примењује у интратекалним дозама од 12 мг / м2 или у максималним дозама од 15 мг у интервалима од 2-5 дана, ова терапија се обично понавља све док када се број ћелија цереброспиналне течности врати у нормалу (обично 2-3 недеље). У овом тренутку се препоручује додатна доза. Други уобичајени начин примене састоји се од метотрексата Тева 12 мг / м2 једном недељно током две недеље, а затим једном месечно.
Сада је уобичајена пракса, због честих случајева менингеалне леукемије, давање метотрексата Тева интратекално у једнаким дозама, као профилакса у свим случајевима лимфоцитне леукемије. Иако интравенозне дозе додатних 50 мг метотрексата не би требале значајно продрети у цереброспиналну течност, веће дозе, реда величине 500 мг / м2, производе цитотоксичне нивое метотрексата у цереброспиналној течности. Ова врста терапије је коришћена кратко време, затим након чега следи давање калцијум фолината као почетне терапије одржавања ради спречавања леукемијске инвазије централног нервног система код деце са лошом прогнозом лимфоцитне леукемије.
ЛИМФОМА
Не-Ходгкинови лимфоми, на пример инфантилни лимфосарком, недавно су лечени са 3-30 мг / кг (приближно 9-900 мг / м2) Метотрексата Тева интравенозном ињекцијом и инфузијом, а затим калцијум фолинатом у највећим дозама.
Неки случајеви Буркиттовог лимфома, када су се лечили у првој фази курсевима од 15 мг / м2 дневно током 5 дана, показали су продужену ремисију. Комбинована хемотерапија се такође користи у свим стадијумима болести, а курс од 15 мг / дан метотрексата Тева интратекално током 4 дана показао се као користан у контроли епизода инвазије на централни нервни систем.
КАРЦИНОМ ДОЈКЕ
Метотрексат Тева у интравенозним дозама од 10-60 мг / м2, обично је укључен у режиме цикличних комбинација са другим цитотоксичним лековима у лечењу узнапредовалог рака дојке.
Сличан режим је такође коришћен као помоћна терапија у примарним случајевима праћен мастектомијом и / или радиотерапијом.
ОСТЕГЕНСКИ САРКОМ
Употреба метотрексата сама или у цикличним комбинованим режимима уведена је као помоћна терапија примарном лечењу остегеног саркома. То је укључивало употребу интравенских инфузија од 20-300 мг / кг (приближно 600-9000 мг / м2.) метотрексата Тева, затим калцијум фолинат за подршку. Метотрексат Тева се такође може користити као једини третман у случајевима метастаза остегеног саркома.
БРОНХОГЕНИ КАРЦИНОМ
Интравенске инфузије од 20-100 мг / м2 метотрексата теве укључене су у цикличне комбиноване режиме у лечењу узнапредовалог рака. Високе дозе метотрексата Тева заједно са калцијум фолинатом као потпорна терапија такође се могу користити као појединачни третман.
ТУМОР ГЛАВЕ И ВРАТА
Интравенске инфузије од 240-1080 мг / м2 Метотрексата Тева са калцијум фолинатом могу се користити као помоћна преоперативна терапија у лечењу узнапредовалог рака. Интраартеријске инфузије метотрексата теве су индиковане за одређене карциноме главе и врата, иако се овај облик примене сада користи ређе.
КАРЦИНОМА МЕСЕЧЕ
Интравенозне ињекције или инфузије метотрексата теве у дозама изнад 100 мг сваке 1 до 2 недеље могу се користити у лечењу рака бешике. Диуретици и овлаживачи се користе додатно за смањење прекомерне токсичности лека која се може јавити у случајевима бубрежних поремећаја.
Подржите терапију калцијум фолинатом
Доза калцијум фолината је променљива и зависи од дозе метотрексата. Генерално, количине веће од 120 мг се дају у подељеним дозама током 14-24 сата интрамускуларном ињекцијом, интравенозним болусом или интравенозном инфузијом у физиолошком раствору, након чега следи 12-15 мг и.м. или 15 мг орално, сваких 6 сати у наредних 48 сати. Супортивна терапија обично почиње 25 сати након почетка инфузије метотрексата Тева. Дозирање од 15 мг орално сваких 6 сати током 48 до 72 сата може бити довољно када се користе мање дозе метотрексата Тева (мање од 100 мг). Клиничка употреба високих доза метотрексата у комбинацији са калцијум фолинатом као потпорна терапија у лечењу многих претходно резистентних карцинома је ризична и остаје предмет многих истраживања.
Пацијенти који показују кашњење у раној фази елиминације метотрексата имају већу вероватноћу да ће развити иреверзибилну „олигуријску бубрежну инсуфицијенцију.
Поред одговарајуће терапије калцијум-фолинатом, овим пацијентима је потребна стална хидратација и алкализација урина и пажљиво праћење статуса течности и електролита све док нивои метотрексата у серуму не падну испод 0,55 микромола / лел. Ако је потребно, "повремена хемодијализа са дијализатором високог протока може бити од помоћи овим пацијентима."
Старији грађани
Због ослабљене функције јетре и бубрега и смањене резерве фолата, метотрексат треба користити са изузетним опрезом код старијих пацијената. Треба размотрити смањење дозе и пажљиво пратити ове пацијенте ради откривања било каквих раних знакова токсичности.
Пацијенти са инсуфицијенцијом јетре
Метотрексат треба давати са великим опрезом, ако се не избегава, код пацијената са претходном или тренутном значајном болешћу јетре, посебно ако је изазвана злоупотребом алкохола.Метотрексат је контраиндикован у присуству вредности билирубина> 5 мг / дл (85,5 µмол / л).
Пацијенти са бубрежном инсуфицијенцијом
Метотрексат треба користити опрезно код пацијената са оштећеном бубрежном функцијом. Дозу треба кориговати на следећи начин:
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише Метотрексата - генеричког лека
У постмаркетиншком искуству, предозирање се углавном дешавало са оралном и интратекалном применом метотрексата, мада је пријављено и предозирање са интравенозном и интрамускуларном применом.
Симптоми предозирања интратекалном примјеном обично су симптоми ЦНС -а, укључујући главобољу, мучнину и повраћање, нападаје или конвулзије и акутну токсичну енцефалопатију. У неким случајевима нису забележени симптоми. Пријављени су смртни случајеви као резултат интратекалног предозирања. У овим случајевима пријављене су церебеларне киле повезане са повећањем интракранијалног притиска и акутном токсичном енцефалопатијом.
Пријављени су случајеви предозирања, понекад смртоносни, због неправилног дневног, а не недељног оралног уноса метотрексата. У овим случајевима симптоми који су се најчешће пријављивали су хематолошке и гастроинтестиналне реакције.
Калцијум фолинат је противотров за неутралисање непосредних токсичних ефеката метотрексата на хематопоетски систем. Може се примењивати орално, интрамускуларно, интравенски болус или инфузија. Што је дужи временски интервал између примене метотрексата и почетка терапије калцијум фолинатом, мања је ефикасност калцијум фолината у сузбијању токсичности. Праћење серумске концентрације метотрексата је неопходно за одређивање оптималне дозе и трајања третмана калцијум фолинатом.
Можда ће бити потребна и друга помоћна нега, попут трансфузије крви и дијализе бубрега.
У случајевима великог предозирања, може бити потребна хидратација и алкализација урина како би се спречило таложење метотрексата и / или његових метаболита у бубрежним тубулима.
Није показано да ни хемодијализа, ни перитонеална дијализа побољшавају елиминацију метотрексата. Међутим, пријављен је ефикасан клиренс метотрексата при акутној интермитентној хемодијализи изведеној дијализатором високог флукса.
Након интратекалног предозирања, можда ће бити потребно системски примијенити високе дозе калцијум фолината или изазвати алкалну диурезу.
Ако имате питања о употреби овог лека, питајте свог лекара или фармацеута.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти метотрексата - генеричког лека
Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Генерално, учесталост и озбиљност акутних нежељених реакција су повезане са дозом, учесталошћу примене и трајањем изложености циљних органа значајним нивоима метотрексата у крви.
Најважнији нежељени ефекти су супресија хематопоетског система и гастроинтестинални поремећаји.
Најчешће пријављене нежељене реакције укључују улцерозни стоматитис, леукопенију, мучнину и бол у трбуху. Други често пријављени нежељени догађаји су малаксалост, необјашњиви умор, зимица и грозница, вртоглавица и смањена отпорност на инфекције.
Листа нежељених реакција
Учесталости нежељених реакција су класификоване на следећи начин: врло честе (≥ 1/10), честе (≥ 1/100,
Инфекције и инфестације
- Често: пнеумонија, херпес зостер
- Мање често: опортунистичка инфекција (понекад фатална), циститис, вагинитис, повећана подложност инфекцијама
- Ретко: сепса, фарингитис
- Веома ретко: пнеумоцистис царинии пнеумонија, нокардиоза, хистоплазмоза, криптококоза, херпес симплекс хепатитис, дисеминирани херпес симплекс и фурункулоза
Бенигне, малигне и неозначене неоплазме (укључујући цисте и полипе)
- Мање често: лимфом
- Веома ретко: синдром лизе тумора, лимфопролиферативни поремећај
Поремећаји крви и лимфног система
- Врло често: тромбоцитопенија, леукопенија
- Често: депресија коштане сржи, анемија, панцитопенија
- Ретко: мегалобластна анемија
- Веома ретко: апластична анемија, неутропенија и лимфаденопатија
Поремећаји имунолошког система
- Мање често: анафилактичка реакција
- Веома ретко: хипогамаглобулинемија
Поремећаји метаболизма и исхране
- Мање често: преципитирани дијабетес мелитус
Психијатријски поремећаји
- Ретко: промене расположења
- Веома ретко: губитак либида
Поремећаји нервног система
- Често: главобоља
- Мање често: вртоглавица, хемипареза, конвулзије, леукоенцефалопатија (након интравенозне примене великих доза, интратекалне примене или ниске дозе метотрексата након краниоспиналног зрачења)
- Ретко: (привремено) когнитивно оштећење, пареза, језички поремећаји који нису другачије наведени, укључујући дизартрију и афазију
- Веома ретко: сензорни поремећаји (неуобичајени осећаји главе)
Поремећаји ока
- Ретко: иритација ока, сметње вида, замагљен вид
- Веома ретко: коњунктивитис, пролазно слепило, губитак вида
Срчане патологије
- Веома ретко: перикардитис, перикардни излив
Васкуларне патологије
- Ретко: тромбоемболијски догађај (укључујући артеријску тромбозу, церебралну тромбозу, тромбофлебитис, дубоку венску тромбозу и плућну емболију)
- Мање често: васкулитис
Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума
- Често: интерстицијска пнеумонија (понекад фатална)
- Мање често: плућна фиброза
- Веома ретко: хронична интерстицијска болест плућа
Гастроинтестинални поремећаји
- Врло често: бол у трбуху, стоматитис, мучнина, анорексија, повраћање
- Мање често: чир на цревима, гастроинтестинално крварење, дијареја
- Ретко: гингивитис, ентеритис, мелаена
- Веома ретко: хематемеза
Хепатобилиарни поремећаји
- Мање често: масна трансформација јетре, фиброза јетре, цироза јетре
- Ретко: хепатотоксичност, акутни хепатитис
- Веома ретко: атрофија јетре, некроза јетре
Поремећаји коже и поткожног ткива
- Често: еритематозни осип, пруритус
- Мање често: Стевенс-Јохнсонов синдром; токсична епидермална некролиза (Лиелл -ов синдром), уртикарија, фотосензитивност, абнормалности пигментације, алопеција
- Ретко: нодулоза, екхимоза, акне, мултиформни еритем, чиреви на кожи, егзацербација псоријазе *
- Веома ретко: телангиектазија
* Лезије псоријазе могу се погоршати истовременом изложеношћу ултраљубичастим зрацима. Појава опозива пријављена је и код пацијената који су на радиотерапији и код оних са кожом оштећеном сунчевим зрацима.
Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива
- Мање често: артралгија, мијалгија, остеопороза
Бубрега и уринарног поремећаји
- Мање често: бубрежна инсуфицијенција, дисурија, нефропатија
- Веома ретко: азотемија, хематурија
Трудноћа, порођај и перинатална стања
- Ретко: побачај
Болести репродуктивног система и дојке
- Мање често: вагинални чиреви
- Веома ретко: импотенција, неплодност, олигоспермија, менструални поремећаји, вагинални исцједак
Урођени, породични и генетски поремећаји
- Мање често: феталне малформације
Општи поремећаји и стања на месту примене
- Врло често: мукозитис
- Често: малаксалост, астенија
- Мање често: грозница
- Веома ретко: смрт
Дијагностички тестови
- Веома често: повећање ензима јетре
- Мање често: смањење серумског албумина
Повреде, тровања и процедуралне компликације
- Ретко: стресни прелом
Опис одабраних нежељених реакција након интратекалне примене метотрексата
Акутни облик је „хемијски арахноидитис који се манифестује као главобоља, бол у леђима или раменима, укоченост врата и грозница.
Субакутни облик може укључивати парезу, обично пролазну, парапарезу / параплегију са захваћањем једног или више корена спиналних нерва, парализу и церебеларну дисфункцију.
Хронични облик је леукоенцефалопатија која се манифестује раздражљивошћу, конфузијом, атаксијом, спастичношћу, повременим нападима, деменцијом, сомноленцијом, комом и ретко смрћу.
Ова токсичност за централни нервни систем може бити прогресивна. Показало се да комбинована употреба краниоспиналног зрачења и интратекално примењеног метотрексата повећава учесталост леукоенцефалопатије. Било које знаке неуротоксичности (иритација менинге, пролазна или трајна пареза, енцефалопатија) треба пратити након интратекалне примене метотрексата.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Нежељени ефекти се такође могу пријавити директно преко националног система пријављивања на "адреси ввв.агензиафармацо.ит/ит/респонсабили". Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека. "
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока употребе који је наведен на паковању иза „ЕКСП“. Датум истека рока употребе односи се на последњи дан тог месеца. Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. Ово ће помоћи у заштити животне средине.
ПОСЕБНЕ МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ СКЛАДИШТЕЊА
Производ се мора чувати на температури испод 25 ° Ц, даље од директне сунчеве светлости. Метотрексат Тева треба разблажити само са нормалним физиолошким раствором за инфузију, тако да је разблажен стабилан најмање 24 сата.
Остале информације
САСТАВ
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор за ињекције
Сваки мл раствора садржи:
- Активни састојак 25,0 мг метотрексата (50 мг / 2 мл и 500 мг / 20 мл).
- Помоћне супстанце Натријум хлорид, натријум хидроксид, хлороводонична киселина, вода за ињекције.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор за ињекције
Сваки мл раствора садржи:
- Активни састојак Метотрексат 100,0 мг (1 г / 10 мл и 5 г / 50 мл).
- Помоћне супстанце Натријум хидроксид, 1 Н хлороводонична киселина, 1 Н натријум хидроксид, вода за ињекције.
ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК И САДРЖАЈ
Раствор за ињекције за интравенозну, интратекалну, интрамускуларну и интраартеријску употребу.
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор за ињекције бочице од 2 и 20 мл.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор за ињекције бочице од 10 мл и 50 мл.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
МЕТОТРЕСАТИВНО ТЕВА РЕШЕЊЕ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор за ињекције.
Сваки мл раствора садржи:
Метотрексат 25 мг.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор за ињекције.
Сваки мл раствора садржи:
Метотрексат 100 мг.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Раствор за ињекције за интравенозну, интратекалну, интрамускуларну и интраартеријску употребу.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Метотрексат Тева је индикован за лечење хориокарцинома, деструктивног корионаденома и везикуларних или хидатиформних мола. Употреба метотрексата теве, самостално и у поликемотерапији, изазива ремисије на главним солидним туморима (саркоми, лимфоми, карциноми грлића материце, карцином дојке, плућа и грлића материце) који успевају да одрже ове ремисије чак и дуже време. Метотрексат Тева је такође индикован код акутне леукемије. Недавне студије су истакле одличан терапеутски одговор изазван метотрексатом код лимфобластне леукемије код детета.Метотрексат је такође показао терапијску ваљаност и код лимфосаркома код детета у ИИИ и ИВ стадијуму.
04.2 Дозирање и начин примене
„Ако се метотрексат користи за лечење рака, дозу треба опрезно прилагођавати према„ површини тела “.
„Након примене погрешно израчунатих доза, забележени су фатални случајеви интоксикације.
Метотрексат Тева се може примењивати интрамускуларно, интравенозно (болусне ињекције или инфузије), интратекално, интра-артеријски и интравентрикуларно.
Дозирање се заснива на телесној тежини или површини тела пацијента, осим за интратекалну или интравентрикуларну примену у којој се препоручује максимална доза од 15 мг.
Дозе треба смањити у случајевима недостатка крви или дисфункције јетре и бубрега.
Када се метотрексат Тева даје инфузијом, мора се само разблажити нормалном физиолошком отопином. Велике дозе (више од 100 мг) обично се дају као интравенозне инфузије у периодима који не прелазе 24 сата. Део дозе се у почетку може дати интравенозном ињекцијом. Метотрексат Тева се користила са позитивним ефектима у широком спектру неопластичних болести, сама или у комбинацији са другим цитотоксичним агенсима, хормонима, имунотерапијом, радиотерапијом или хируршким захватом. дозе је праћено давањем калцијум фолината ради очувања нормалних ћелија од токсичних ефеката. Режими дозирања калцијум фолината разматрају се на крају овог одељка.
Примери доза метотрексата теве који су коришћени за одређене индикације дати су у наставку.
Хориокарцином и други трофобластни тумори . Интрамускуларно у дозама од 15-30 мг дневно током 5-дневних циклуса. Ови циклуси се генерално понављају 3-5 пута по потреби, са периодима одмора од једне или више недеља између циклуса, све док се симптоми токсичности не повуку. Ефикасност терапије се уредно процењује током 24 сата квантитативним анализама хорионских гонадотропина (ХЦГ) које би требало да се врате на нормалне вредности или испод 50 ИУ / 24 сата генерално након трећег или четвртог циклуса лечења, а такође би требало да следе потпуно опоравак. откривених лезија за 4 или 6 недеља. Један или два курса метотрексата Тева се генерално препоручују након нормализације ХЦГ -а. Пажљива клиничка процена је неопходна пре сваког циклуса примене лека. Дозе веће од 60 мг интрамускуларно сваких 48 сати могу се применити 4 пута, након чега следи терапија калцијум фолинатом. Овај циклус се понавља у интервалима од најмање 7 дана док се ниво ХЦГ у урину не врати у нормалу. Обично су потребна најмање 4 курса лечења. Пацијенти са компликацијама, као што су опсежне метастазе, могу се лечити метотрексатом Тева у цикличним комбинацијама са другим цитотоксичним лековима.
Деструктивни хорионаденом и хидатидна мола . Пошто хидатидни мадеж може бити праћен хориокарциномом, препоручује се профилактичка терапија МЕТОТРЕССАТЕ ТЕВА. Деструктивни хорионаденом се сматра инвазивним обликом хидатидне моле. Метотрексат Тева се у таквим случајевима даје у дозама сличним онима препорученим за хориокарцином.
Акутна лимфна (лимфобластна) леукемија код деце и младих адолесцената . Метотрексат Тева у дозама од 3,3 мг / м2 у комбинацији са Преднизоном 60 мг / м2, примењен генерално, користи се као индуктивна терапија. Чини се да је метотрексат Тева сам или у комбинацији са другим лековима лек избора за осигурање одржавања ремисије изазване лековима. Када је дошло до ремисије и супортивна нега довела до општих клиничких побољшања, терапија одржавања се започиње на следећи начин: Интрамускуларни метотрексат Тева 30 мг / м2 два пута недељно. Такође је примењена доза од 2,5 мг / кг у вену сваких 14 дана. Ако се уочи рецидив болести, поновна индукција или ремисија могу се постићи понављањем почетне индуктивне терапије.
Менингеална леукемија
Цереброспиналну течност (ЦСФ) треба прегледати код свих леукемичних пацијената како би се дијагностиковала могућа леукемична инвазија централног нервног система.
Пошто је прелаз метотрексата из плазме у цереброспиналну течност у одговарајућој терапији минималан, Метотрексат Тева се примењује у интратекалним дозама од 12 мг / м2 или у максималним дозама од 15 мг у интервалима од 2-5 дана, ова терапија се обично понавља све док када се број ћелија цереброспиналне течности врати у нормалу (обично 2-3 недеље). У овом тренутку се препоручује додатна доза. Други уобичајени начин примене састоји се од метотрексата Тева 12 мг / м2 једном недељно током две недеље, а затим једном месечно. Сада је уобичајена пракса, због честих случајева менингеалне леукемије, давање метотрексата Тева интратекално у једнаким дозама, као профилакса у свим случајевима лимфоцитне леукемије. Иако интравенозне дозе додатних 50 мг метотрексата не би требале значајно продрети у цереброспиналну течност, веће дозе, реда величине 500 мг / м2, производе цитотоксичне нивое метотрексата у цереброспиналној течности. Ова врста терапије је коришћена кратко време, затим након чега следи давање калцијум фолината као почетне терапије одржавања ради спречавања леукемијске инвазије централног нервног система код деце са лошом прогнозом лимфоцитне леукемије.
Лимфом
Не-Ходгкинови лимфоми, на пример инфантилни лимфосарком, недавно су лечени са 3-30 мг / кг (приближно 9-900 мг / м2) Метотрексата Тева интравенозном ињекцијом и инфузијом, а затим калцијум фолинатом у највећим дозама. Неки случајеви Буркиттовог лимфома, када су се лечили у првој фази курсевима од 15 мг / м2 дневно током 5 дана, показали су продужену ремисију. Комбинована хемотерапија се такође користи у свим стадијумима болести, а курс од 15 мг / дан метотрексата Тева интратекално током 4 дана показао се као користан у контроли епизода инвазије на централни нервни систем.
Карцином дојке
Метотрексат Тева у интравенозним дозама од 10-60 мг / м2, обично је укључен у режиме цикличних комбинација са другим цитотоксичним лековима у лечењу узнапредовалог рака дојке. Сличан режим је такође коришћен као помоћна терапија у примарним случајевима праћен мастектомијом и / или радиотерапијом.
Остегени сарком . Употреба метотрексата самог или у цикличним комбинованим режимима уведена је као помоћна терапија примарном лечењу остегеног саркома, што је подразумевало употребу интравенских инфузија од 20-300 мг / кг (приближно 600-9000 мг / м2). Метотрексата Тева праћена калцијум фолинатом за подршку. Метотрексат Тева се такође може користити као једини третман у случајевима метастаза остегеног саркома.
Бронхогени карцином
Интравенске инфузије од 20-100 мг / м2 метотрексата теве укључене су у цикличне комбиноване режиме у лечењу узнапредовалог рака. Високе дозе метотрексата Тева заједно са калцијум фолинатом као потпорна терапија такође се могу користити као појединачни третман.
Рак главе и врата . Интравенске инфузије од 240-1080 мг / м2 Метотрексата Тева са калцијум фолинатом могу се користити као помоћна преоперативна терапија у лечењу узнапредовалог рака. Интраартеријске инфузије метотрексата теве су индиковане за одређене карциноме главе и врата, иако се овај облик примене сада користи ређе.
Рак бешике
Интравенозне ињекције или инфузије метотрексата теве у дозама изнад 100 мг сваке 1 до 2 недеље могу се користити у лечењу рака бешике. Диуретици и овлаживачи се користе додатно за смањење прекомерне токсичности лека која се може јавити у случајевима бубрежних поремећаја.
Подржите терапију калцијум фолинатом
Доза калцијум фолината је променљива и зависи од дозе метотрексата. Генерално, количине веће од 120 мг се дају у подељеним дозама током 14-24 сата интрамускуларном ињекцијом, интравенозним болусом или интравенозном инфузијом у физиолошком раствору, након чега следи 12-15 мг и.м. или 15 мг орално, сваких 6 сати у наредних 48 сати. Супортивна терапија обично почиње 25 сати након почетка инфузије МЕТХОТРЕССАТЕ ТЕВА. Дозирање од 15 мг орално сваких 6 сати током 48 до 72 сата може бити довољно када се користе мање дозе метотрексата Тева (мање од 100 мг). Клиничка употреба високих доза метотрексата у комбинацији са калцијум фолинатом као потпорна терапија у лечењу многих претходно резистентних карцинома је ризична и остаје предмет многих истраживања.
Пацијенти који показују кашњење у раној фази елиминације метотрексата имају већу вероватноћу да ће развити "иреверзибилну олигуријску бубрежну инсуфицијенцију. Поред" одговарајуће терапије калцијум-фолинатом, овим пацијентима је потребна стална хидратација и алкализација урина и помно праћење течности и статус електролита све док нивои метотрексата у серуму не падну испод 0,05 микромол / л и бубрежна инсуфицијенција се не реши. Ако је потребно, повремена хемодијализа може бити од помоћи код ових пацијената са дијализатором високог протока.
Старији грађани
Због ослабљене функције јетре и бубрега и смањене резерве фолата, метотрексат треба користити са изузетним опрезом код старијих пацијената. Треба размотрити смањење дозе и пажљиво пратити ове пацијенте ради откривања било каквих раних знакова токсичности.
Пацијенти са инсуфицијенцијом јетре
Метотрексат треба давати са великим опрезом, ако се не избегава, код пацијената са претходном или тренутном значајном болешћу јетре, посебно ако је изазвана злоупотребом алкохола.Метотрексат је контраиндикован у присуству вредности билирубина> 5 мг / дл (85,5 мцмол / л).
Пацијенти са бубрежном инсуфицијенцијом
Метотрексат треба користити опрезно код пацијената са оштећеном бубрежном функцијом. Дозу треба кориговати на следећи начин:
04.3 Контраиндикације
- Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1
- Тешка инсуфицијенција јетре (видети такође одељак 4.2)
- Тешка бубрежна инсуфицијенција (клиренс креатинина)
- Тешки поремећаји крви (код пацијената са већ постојећим крвним дискразијама, као што су: хипоплазија коштане сржи, тромбоцитопенија, тешка анемија.)
- Алкохолизам
- Инфективна болест је у току
- Докази о синдрому имунодефицијенције
- Трудноћа и дојење (видети одељак 4.6).
- Улцерација усне шупљине и констатовани чир на гастроинтестиналном тракту у активној фази.
- Истовремена вакцинација живим вакцинама.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Метотрексат Тева треба да користе само лекари са искуством у антиметаболичкој хемотерапији. Потребно је помно праћење пацијената на терапији метотрексатом. Метотрексат може изазвати озбиљну токсичност.
Патолошке промене (видети одељак 4.8) такође се могу појавити без претходног уочавања знакова гастроинтестиналне или хематолошке токсичности. Због тога је неопходно да се функција јетре провери пре почетка лечења и да се редовно прати током целе терапије.
Посебну пажњу треба обратити у присуству већ постојећег оштећења јетре или оштећења функције јетре.
Ако је потребно, пре третмана треба извршити дренажу плеуралних излива или асцитеса. То је зато што метотрексат полако излази из "резерви из трећих простора" (нпр. Плеурални изливи, асцитес). То узрокује "продужени терминални полуживот и неочекивану токсичност" .
Симптоми гастроинтестиналне токсичности, која се у почетку манифестује проливом и улцерозним стоматитисом, захтевају прекид терапије, иначе могу довести до хеморагијског ентеритиса и смрти услед перфорације црева. Због тога је метотрексат контраиндикован у присуству улцерација усне дупље и чира на гастроинтестиналном тракту. активна фаза (видети одељак 4.3).
Дехидрација може појачати токсичност метотрексата. Препоручује се алкализација урина и фаворизовање високе диурезе, посебно у лечењу високим дозама.
Као и други цитотоксични лекови, метотрексат може изазвати „синдром лизе тумора“ код пацијената са туморима који брзо расту. Одговарајуће подржавајуће и фармаколошке мере могу спречити или ублажити ово стање.
Озбиљне, понекад фаталне, кожне реакције, попут Стевенс-Јохнсоновог синдрома, токсичне епидермалне некролизе (Лиелл-ов синдром) и мултиформног еритема пријављене су у року од неколико дана од примене једне или више доза метотрексата.
Опортунистичке инфекције опасне по живот, укључујући упалу плућа Пнеумоцистис царинии, могу се јавити током терапије метотрексатом. Ако пацијент доживи плућне симптоме, треба размотрити могућност пнеумоније Пнеумоцистис царинии.
Плућни знаци и симптоми, нпр. суви непродуктивни кашаљ, грозница, кашаљ, бол у грудима, диспнеја, хипоксемија и инфилтрат рендгенских снимака грудног коша или неспецифична пнеумонија могу указивати на потенцијално опасну повреду и захтевају прекид лечења и пажљиво испитивање. Повреда плућа може настати у било којој дози. Плућна болест изазвана метотрексатом може се појавити у било које време током терапије и пријављена је у дозама од 7,5 мг недељно. Није увек потпуно реверзибилно. Треба искључити инфекцију (укључујући упалу плућа).
Метотрексат треба да користе само лекари који су упознати са различитим карактеристикама лека и начином његовог деловања. Пре почетка терапије метотрексатом препоручује се рендген грудног коша, процена функције бубрега и јетре и тестови крви.
Пацијенте који су на терапији треба подвргнути одговарајућем праћењу како би се знаци и симптоми могућих токсичних ефеката или нежељених реакција могли одмах открити и проценити. Због честе појаве хематопоетске депресије, која може бити рана и може се јавити чак и при наизглед сигурним дозама, претретман и периодичне хематолошке провере неопходни су за употребу метотрексата теве у хемотерапији. Свако значајно смањење броја крвних зрнаца указује на потребу. „тренутни прекид терапије и одговарајуће мере.
Метотрексат може узроковати оштећење бубрега што може довести до акутног затајења бубрега. Препоручује се да се изузетна пажња посвети бубрежној функцији, укључујући алкализацију урина, мерење нивоа метотрексата у серуму и процену бубрежне функције.
Терапију метотрексатом код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом треба предузети са изузетним опрезом јер бубрежна инсуфицијенција смањује елиминацију метотрексата. Пацијентово стање бубрега треба утврдити пре и током терапије метотрексатом.
Дозу лека треба смањити или суспендовати примену док се функције бубрега не побољшају или обнове. У случају примене високих доза метотрексата потребно је одржавати висок ниво хидратације и изазвати алкалну диурезу. Ово је мера за спречавање таложења метотрексата или његових метаболита у бубрежним тубулима.
Алкализација урина до пХ 6,5 - 7 оралном или интравенозном применом натријум бикарбоната (5 к 625 мг таблете свака 3 сата) или ацетазоламида (500 мг орално 4 пута дневно) препоручује се као превентивна мера.
Неопходно је редовно укључивати следеће лабораторијске тестове као део праћења пацијената који примају метотрексат: комплетне анализе крви, анализу урина, тестове бубрега и јетре и, у случају примене великих доза, одређивање нивоа метотрексата у плазми Може бити корисно и важно извршити биопсију јетре или аспирацију коштане сржи када се користе високе дозе или у случају дуготрајне терапије.
Метотрексат треба примењивати са изузетним опрезом код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом, инфекцијама, пептичким улкусом, улцерозним колитисом, улцерозним стоматитисом, дијарејом, исцрпљеношћу и код врло младих или старијих особа. Ако се током терапије јави леукопенија, то повећава ризик од развоја бактеријских инфекција. У тим случајевима препоручљиво је прекинути давање лека и предузети одговарајућу антибиотску терапију.У случају тешке депресије коштане сржи, можда ће бити потребна трансфузија крви или тромбоцита.
Имунолошки одговор на истовремену примену вакцине може бити смањен, јер метотрексат има одређену имуносупресивну активност.
Живе вакцине
Озбиљна реакција могла би бити резултат истовремене употребе живе вакцине, па је истовремена примена живих вакцина са метотрексатом контраиндикована (видети одељак 4.3). Случајеви ширења инфекције вакцином забележени су након имунизације вирусом малих богиња код пацијената лечених метотрексатом.
У свим случајевима у којима се Метотрексат Тева користи у хемотерапији, лекар треба да процени потребу или корисност лека у односу на ризик од токсичних ефеката и секундарних реакција. Често су ове реакције реверзибилне ако се открију рано. Када се примете токсични ефекти. Или секундарне реакције , треба смањити дозу или обуставити примену и предузети одговарајуће корективне мере према клиничком мишљењу лекара. Наставак терапије метотрексатом тева мора се изводити са опрезом, узимајући у обзир нову потребу за леком и надгледајући, колико је то могуће, поновно појављивање феномена токсичности.
Метотрексат, који се даје истовремено са радиотерапијом, може повећати ризик од некрозе меких ткива и остеонекрозе.
Често се откривају акутна повећања јетрених ензима, обично пролазна и асимптоматска, за која се не чини да предвиђају касније обољење јетре. Сталне абнормалности јетре и / или смањени албумин у серуму могу указивати на тешку токсичност јетре.Биопсија јетре након дуже употребе често показује хистолошке промене, а пријављене су и фиброза и цироза.
Лечење не треба започињати или га треба прекинути ако се током терапије открију или развију абнормалности у тесту функције јетре (видети одељке 4.2 и 4.3).
Малигни лимфоми могу се јавити код пацијената лечених ниским дозама метотрексата, у том случају терапију треба прекинути. Ако лимфом не показује знакове спонтане регресије, потребно је увести другу цитотоксичну терапију.
Стање недостатка фолата може повећати токсичност метотрексата.
Помоћне твари
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор за ињекције:
Бочица од 2 мл: Овај медицински производ садржи мање од 1 ммол (23 мг) натријума у 2 мл, односно у суштини је „без натријума“.
Бочица од 20 мл: Овај лек садржи приближно 4 ммол (92 мг) натријума по 20 мл. То треба узети у обзир код људи са смањеном функцијом бубрега или на дијети са ниским садржајем натријума.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор за ињекције:
Бочица од 10 мл: Овај медицински производ садржи приближно 4,4 ммол (101,2 мг) натријума у 10 мл. То треба узети у обзир код људи са смањеном функцијом бубрега или на дијети са ниским садржајем натријума.
Бочица од 50 мл: Овај медицински производ садржи приближно 22 ммол (506 мг) натријума у 50 мл. То треба узети у обзир код људи са смањеном функцијом бубрега или на дијети са ниским садржајем натријума.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Лекови са високим везивањем за протеине плазме
Лекови са високим везивањем за протеине плазме (као што су: салицилати, сулфонамиди, дифенилхидантоини, тетрациклин, хлорамфеникол и п-аминобензоева киселина) могу истиснути метотрексат, који се увелико везује за протеине, повећавајући његов потенцијал токсичности када се дају истовремено.
НСАИДс
Ако се метотрексат примењује пре или истовремено са нестероидним антиинфламаторним лековима, укључујући салицилате, треба бити крајње опрезан, јер су забележени случајеви тешке токсичности метотрексата, па чак и смрти услед смањеног излучивања метотрексата. Пријављено је да ови лекови смањују тубуларну секрецију метотрексата на животињском моделу и стога могу повећати токсичност метотрексата. Препоручује се да се доза метотрексата помно прати током терапије НСАИЛ.
Слично, треба узети у обзир могућност да слабе органске киселине, укључујући салицилате, могу одложити бубрежно излучивање метотрексата и повећати акумулацију.
Лекови сличне фармаколошке активности
Пацијентима који узимају метотрексат не треба давати лекове сличне фармаколошке активности, попут пириметамина.
Фолна киселина
Витамински препарати који садрже фолну киселину или њене деривате, узети истовремено са метотрексатом, могу променити одговор на метотрексат. Високе дозе калцијум фолината могу смањити ефикасност интратекално примењеног метотрексата.
Други потенцијални хепатотоксични агенси
Потенцијално повећање хепатотоксичности повезано са истовременом применом метотрексата са другим хепатотоксичним лековима није процењено. У таквим случајевима, међутим, пријављена је хепатотоксичност. Због тога пацијенте који примају метотрексат са другим потенцијално хепатотоксичним лековима (нпр. Лефлуномид, азатиоприн, ретиноиди, сулфасалазин) треба пажљиво пратити због могућег ризика од хепатотоксичности. Из истог разлога треба избегавати истовремену употребу алкохола.
Пробенецид, пеницилини, инхибитори протонске пумпе
Бубрежни тубуларни транспорт смањују пробенецид, пеницилини и инхибитори протонске пумпе, што може довести до потенцијално токсичних нивоа метотрексата. Употребу метотрексата са овим лековима треба помно надзирати. Хематолошке и гастроинтестиналне токсичности су примећене у вези са високим и малим дозама метотрексата.
Потенцијално нефротоксични хемотерапеутски агенси
Повећање нефротоксичности може се приметити када се примењује велика доза метотрексата у комбинацији са потенцијално нефротоксичним хемотерапеутским средством (нпр. Цисплатин).
Фолатни антагонисти
У ретким случајевима забележено је да се истовремена примена метотрексата и антагониста фолата, нпр. триметоприм и ко-тримоксазол могу изазвати супресију коштане сржи.
Орални антибиотици и антибиотици широког спектра који се не апсорбују
Орални антибиотици, као што су тетрациклини, и антибиотици широког спектра који се не апсорбују могу смањити интестиналну апсорпцију метотрексата или ометати ентерохепатичну циркулацију инхибирањем цревне флоре и потискивањем бактеријског метаболизма метотрексата.
Теофилин
Метотрексат може смањити клиренс теофилина, па је потребно пратити ниво теофилина у случају истовременог лечења.
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа
Доказана је тератогеност метотрексата; Пријављене су конгениталне аномалије и фетална смрт узрокована метотрексатом. Због тога се лек не сме давати трудницама (видети одељак 4.3). Штавише, метотрексат се не препоручује женама у репродуктивној доби осим ако очекиване користи надмашују разматране ризике. Жене у репродуктивном периоду не би требало да започињу терапију метотрексатом све док се не искључи трудноћа. Ако пацијенткиња затрудни током узимања лека, пацијенткињу треба обавестити о потенцијалном ризику по фетус.
Време храњења
Присуство метотрексата је утврђено у мајчином млеку, па је лек контраиндикован током лактације.
Плодност
Метотрексат утиче на сперматогенезу, па пацијенте који се лече метотрексатом и њихове партнере треба адекватно информисати. Зачеће треба избегавати најмање три месеца након престанка лечења метотрексатом.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
С обзиром на могућност појаве неуролошких поремећаја, не препоручује се употреба машина током терапије.
04.8 Нежељени ефекти
Генерално, учесталост и озбиљност акутних нежељених реакција су повезане са дозом, учесталошћу примене и трајањем изложености циљних органа значајним нивоима метотрексата у крви.
Најважнији нежељени ефекти су супресија хематопоетског система и гастроинтестинални поремећаји.
Најчешће пријављене нежељене реакције укључују улцерозни стоматитис, леукопенију, мучнину и бол у трбуху. Други често пријављени нежељени догађаји су малаксалост, необјашњиви умор, зимица и грозница, вртоглавица и смањена отпорност на инфекције.
Листа нежељених реакција
Учесталости нежељених реакција су класификоване на следећи начин: врло честе (≥ 1/10), честе (≥ 1/100,
Инфекције и инфестације
Често: пнеумонија, херпес зостер
Мање често: опортунистичка инфекција (понекад фатална), циститис, вагинитис, повећана подложност инфекцијама
Ретко: сепса, фарингитис
Веома ретко: пнеумоцистис царинии пнеумонија, нокардиоза, хистоплазмоза, криптококоза, херпес симплекс хепатитис, дисеминирани херпес симплекс и фурункулоза
Бенигне, малигне и неозначене неоплазме (укључујући цисте и полипе)
Мање често: лимфом
Веома ретко: синдром лизе тумора, лимфопролиферативни поремећај
Поремећаји крви и лимфног система
Врло често: тромбоцитопенија, леукопенија
Често: депресија коштане сржи, анемија, панцитопенија
Ретко: мегалобластна анемија
Веома ретко: апластична анемија, неутропенија и лимфаденопатија
Поремећаји имунолошког система
Мање често: анафилактичка реакција
Веома ретко: хипогамаглобулинемија
Поремећаји метаболизма и исхране
Мање често: преципитирани дијабетес мелитус
Психијатријски поремећаји
Ретко: промене расположења
Веома ретко: губитак либида
Поремећаји нервног система
Често: главобоља
Мање често: вртоглавица, хемипареза, конвулзије, леукоенцефалопатија (након интравенозне примене великих доза, интратекалне примене или ниске дозе метотрексата након краниоспиналног зрачења)
Ретко: (привремено) когнитивно оштећење, пареза, језички поремећаји који нису другачије наведени, укључујући дизартрију и афазију
Веома ретко: сензорни поремећаји (неуобичајени осећаји главе)
Поремећаји ока
Ретко: иритација ока, сметње вида, замагљен вид
Веома ретко: коњунктивитис, пролазно слепило, губитак вида
Срчане патологије
Веома ретко: перикардитис, перикардни излив
Васкуларне патологије
Ретко: тромбоемболијски догађај (укључујући артеријску тромбозу, церебралну тромбозу, тромбофлебитис, дубоку венску тромбозу и плућну емболију)
Мање често: васкулитис
Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума
Често: интерстицијска пнеумонија (понекад фатална)
Мање често: плућна фиброза
Веома ретко: хронична интерстицијска болест плућа
Гастроинтестинални поремећаји
Врло често: бол у трбуху, стоматитис, мучнина, анорексија, повраћање
Мање често: чир на цревима, гастроинтестинално крварење, дијареја
Ретко: гингивитис, ентеритис, мелаена
Веома ретко: хематемеза
Хепатобилиарни поремећаји
Мање често: масна трансформација јетре, фиброза јетре, цироза јетре
Ретко: хепатотоксичност, акутни хепатитис
Веома ретко: атрофија јетре, некроза јетре
Поремећаји коже и поткожног ткива
Често: еритематозни осип, пруритус
Мање често: Стевенс-Јохнсонов синдром; токсична епидермална некролиза (Лиелл -ов синдром), уртикарија, фотосензитивност, абнормалности пигментације, алопеција
Ретко: нодулоза, екхимоза, акне, мултиформни еритем, чиреви на кожи, егзацербација псоријазе *
Веома ретко: телангиектазија
* Лезије псоријазе могу се погоршати истовременом изложеношћу ултраљубичастим зрацима. Феномен "поврат"пријављено је и код пацијената који су на радиотерапији и код оних са кожом оштећеном сунцем.
Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива
Мање често: артралгија, мијалгија, остеопороза
Бубрега и уринарног поремећаји
Мање често: бубрежна инсуфицијенција, дисурија, нефропатија
Веома ретко: азотемија, хематурија
Трудноћа, порођај и перинатална стања
Ретко: побачај
Болести репродуктивног система и дојке
Мање често: вагинални чиреви
Веома ретко: импотенција, неплодност, олигоспермија, менструални поремећаји, вагинални исцједак
Урођени, породични и генетски поремећаји
Мање често: феталне малформације
Општи поремећаји и стања на месту примене
Врло често: мукозитис
Често: малаксалост, астенија
Мање често: грозница
Веома ретко: смрт
Дијагностички тестови
Веома често: повећање ензима јетре
Мање често: смањење серумског албумина
Повреде, тровања и процедуралне компликације
Ретко: стресни прелом
Опис одабраних нежељених реакција након интратекалне примене метотрексата
Акутни облик је „хемијски арахноидитис који се манифестује као главобоља, бол у леђима или раменима, укоченост врата и грозница.
Субакутни облик може укључивати парезу, обично пролазну, парапарезу / параплегију са захваћањем једног или више корена спиналних нерва, парализу и церебеларну дисфункцију.
Хронични облик је леукоенцефалопатија која се манифестује раздражљивошћу, конфузијом, атаксијом, спастичношћу, повременим нападима, деменцијом, сомноленцијом, комом и ретко смрћу.
Ова токсичност за централни нервни систем може бити прогресивна. Показало се да комбинована употреба краниоспиналног зрачења и интратекално примењеног метотрексата повећава учесталост леукоенцефалопатије. Било који знак неуротоксичности (иритација менинге, пролазна или трајна пареза, енцефалопатија) треба пратити након интратекалне примене метотрексата.
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Пријављивање сумњи на нежељене реакције које се јаве након одобрења лека важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем веб странице: ввв. Агензиафармацо.гов. ит/ит/респонсабили.
04.9 Предозирање
У постмаркетиншком искуству, предозирање се углавном дешавало са оралном и интратекалном применом метотрексата, мада је пријављено и предозирање са интравенозном и интрамускуларном применом.
Симптоми предозирања интратекалном примјеном обично су симптоми ЦНС -а, укључујући главобољу, мучнину и повраћање, нападаје или конвулзије и акутну токсичну енцефалопатију. У неким случајевима нису забележени симптоми. Пријављени су смртни случајеви као резултат интратекалног предозирања. У овим случајевима пријављене су церебеларне киле повезане са повећањем интракранијалног притиска и акутном токсичном енцефалопатијом.
Пријављени су случајеви предозирања, понекад смртоносни, због неправилног дневног, а не недељног оралног уноса метотрексата. У овим случајевима симптоми који су се најчешће пријављивали су хематолошке и гастроинтестиналне реакције.
Калцијум фолинат је противотров за неутралисање непосредних токсичних ефеката метотрексата. Може се примењивати орално, интрамускуларно, интравенозно у болусу или инфузији. Што је дужи временски интервал између примене метотрексата и почетка терапије фолинатом. То је нижи ниво калцијума. ефикасност калцијум фолината у сузбијању токсичности. Праћење серумске концентрације метотрексата је неопходно за одређивање оптималне дозе и трајања третмана калцијум фолинатом.
Можда ће бити потребна и друга помоћна нега, попут трансфузије крви и дијализе бубрега.
У случајевима великог предозирања, може бити потребна хидратација и алкализација урина како би се спречило таложење метотрексата и / или његових метаболита у бубрежним тубулима.
Није показано да ни хемодијализа, ни перитонеална дијализа побољшавају елиминацију метотрексата. Међутим, пријављен је ефикасан клиренс метотрексата при акутној интермитентној хемодијализи изведеној дијализатором високог флукса.
Након интратекалног предозирања, можда ће бити потребно системски примијенити високе дозе калцијум фолината или изазвати алкалну диурезу.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: антинеопластика, антиметаболит.
АТЦ ознака: Л01БА01.
Метотрексат (4-амино-Н10-метил-птероил-глутаминска киселина) је дериват фолне киселине и припада класи цитотоксичних агенаса познатих као антиметаболити. Делује углавном током "С" фазе ћелијске деобе као компетитивни инхибитор "ензим дихидрофолат-редуктаза, спречавајући редукцију дихидрофолата у тетрахидрофолат, неопходан корак у процесу синтезе ДНК и умножавања ћелија. Активно размножавајућа ткива као што су малигне ћелије, коштана срж, феталне ћелије, епител коже, слузокоже уста и црева и ћелије мокраћне бешике су генерално осетљивије на овај ефекат од метотрексата теве.
Пролиферација ћелија у малигним ткивима је већа него у нормалним ткивима, па Метхотрекате Тева може успорити раст тумора без неповратног оштећења нормалног ткива.
05.2 Фармакокинетичка својства
Након парентералне ињекције, максимални нивои у плазми се постижу за приближно пола сата до сат времена. Отприлике за пола сата апсорбовани лек се реверзибилно везује за протеине плазме, али се лако размењује са телесним течностима и дифундује у ћелије телесног ткива. % или чак и више у року од 24 сата. Поновљене дневне дозе резултирају већим нивоима у плазми и одређеним задржавањем лека у периоду дужем од 24 сата што може довести до накупљања у ткивима. Чини се да ћелије јетре задржавају неке од лек током дужих периода чак и након појединачне терапијске дозе. Метотрексат Тева се обуставља у случајевима када је бубрежна функција оштећена и под таквим условима може брзо да се повећа број ћелија у серуму и ткиву. Метотрексат Тева не прелази баријеру. цереброспинална крв када се примењује орално или парентерално у терапијским дозама оброци лека, када је потребно, могу се постићи директном интратекалном применом (видети "Дозирање и начин примене").
05.3 Предклинички подаци о безбедности
ЛД50 у мишева је био једнак 94 мг / кг применом ип; уместо тога, резултирало је 180 мг / кг када се даје орално. Код пацова, ЛД50 је био променљив између 6 и 25 мг / кг за и.п. Када се метотрексат даје пацовима од 14. до 18. дана трудноће, може изазвати губитак тежине мајке, ресорпцију, побачај и хипотрофију фетуса. Лек може изазвати прекид трудноће код различитих животињских врста као што су: мишеви, пацови, зечеви. Анорексија, воденаста дијареја и вагинално крварење понекад су примећене код животиња које су примале лек у поновљеним дозама изнад 0,5 мг / кг., Док су у појединачним дозама 1,6 мг / кг такви ефекти нису пронађени. Метотрексат, као и већина антиканцерогених и имуносупресивних лекова, показао је канцерогена својства код животиња у посебним експерименталним условима.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор за ињекције
Сваки мл раствора садржи:
Натријум хлорид, натријум хидроксид, хлороводонична киселина, вода за ињекције.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор за ињекције
Сваки мл раствора садржи:
Натријум хидроксид, натријум хидроксид 1 Н к.б., хлороводонична киселина 1 Н к.б., вода за ињекције 1 мл.
06.2 Некомпатибилност
У недостатку студија компатибилности, овај лек се не сме мешати са другим лековима.
06.3 Период важења
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор за ињекције
Рок употребе производа је 3 године на температури испод 25 ° Ц, када је паковање нетакнуто и правилно ускладиштено.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор за ињекције
Производ важи 2 године на температури испод 25 ° Ц, када је амбалажа нетакнута и правилно ускладиштена.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Производ се мора складиштити на температури испод 25 ° Ц, даље од директне сунчеве светлости. Метотрексат Тева треба разблажити само са нормалним физиолошким раствором за инфузију, тако да је разблажен стабилан најмање 24 сата.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Тева метотрексат је упакован у неутралну стаклену боцу типа И (боросиликат) затворену са заптивком од бутил гуме и алуминијумским поклопцем.
Паковање:
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор за ињекције. Бочица од 2 мл.
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор за ињекције. Бочица од 20 мл.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор за ињекције. Бочица од 10 мл.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор за ињекције. Бочица од 50 мл.
06.6 Упутства за употребу и руковање
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Тева Италиа С.р.л. - Пиаззале Луиги Цадорна, 4 - 20123 Милан
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор за ињекције.
Бочица од 2 мл - А.И.Ц. 026544027
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор за ињекције.
Бочица од 20 мл - А.И.Ц. Бр. 026544039
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор за ињекције.
Бочица од 10 мл - А.И.Ц. 026544041
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор за ињекције.
Бочица од 50 мл - А.И.Ц. 026544054
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 30. јул 1987
Датум последње обнове: 30. мај 2010
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Фебруара 2016