Активни састојци: Бевацизумаб
Авастин 25 мг / мл концентрат за раствор за инфузију
Зашто се Авастин користи? За шта је то?
Авастин садржи активну супстанцу бевацизумаб, хуманизовано моноклонско антитело (генерално, антитела су врста протеина које нормално производи имунолошки систем како би помогла телу да се одбрани од инфекција и рака).
Бевацизумаб се селективно веже за протеин назван „људски васкуларни ендотелни фактор раста“ (ВЕГФ), који је присутан на слузници крвних и лимфних судова тела. Протеин ВЕГФ одређује раст крвних судова у тумору; ти крвни судови снабдевају тумор хранљивим материјама и кисеоником. Када се бевацизумаб веже за ВЕГФ, раст тумора се спречава блокирањем развоја крвних судова који снабдевају тумор храњивим материјама и кисеоником у тумору Авастин је лек који се користи за лечење одраслих пацијената са узнапредовалим раком дебелог црева, односно дебелог црева или ректума. Авастин ће се давати у комбинацији са хемотерапијом која садржи лекове на бази флуоропиримидина.
Авастин се такође користи за лечење одраслих пацијената са метастатским раком дојке. Код пацијената са овом врстом рака, Авастин ће се давати са хемотерапијом на бази паклитаксела или капецитабина.
Авастин се такође користи за лечење одраслих пацијената са узнапредовалим карциномом плућа без малих ћелија. Авастин ће се давати заједно са хемотерапијом на бази платине.
Авастин се такође користи за лечење одраслих пацијената са узнапредовалим раком бубрега. Код пацијената са овом врстом рака, Авастин ће се давати са другом врстом лека која се зове интерферон.
Авастин се такође користи за лечење одраслих пацијената са епителним карциномом јајника, раком јајовода или узнапредовалим примарним раком перитонеума. Код пацијената са овом врстом рака, Авастин ће се давати у комбинацији са карбоплатином и паклитакселом.
Авастин ће се давати у комбинацији са карбоплатином и гемцитабином када се користи код одраслих пацијената са епителним карциномом јајника, раком јајовода или узнапредовалим примарним раком перитонеума чија се болест поново манифестовала најмање 6 месеци након последњег третмана хемотерапијом која је садржавала агенс на бази платине.
Авастин ће се давати у комбинацији са паклитакселом, топотеканом или пегилираним липосомским доксорубицином када се користи код одраслих пацијената са епителним карциномом јајника, раком јајовода или узнапредовалим примарним раком перитонеума чија се болест поново појавила мање од 6 месеци након последњег. лечи се режимом хемотерапије који садржи средство на бази платине.
Авастин се такође користи за лечење одраслих пацијената са упорним, понављајућим или метастатским раком грлића материце.Авастин ће се давати у комбинацији са паклитакселом и цисплатином или алтернативно паклитакселом и топотеканом код пацијената који се не могу лечити платином.
Контраиндикације Када Авастин не треба користити
Немојте користити Авастин:
- ако сте алергични (преосетљиви) на бевацизумаб или било који други састојак овог лека
- ако сте алергични (преосетљиви) на производе добијене из ћелија јајника кинеског хрчка (ЦХО) или на друга људска или хуманизована рекомбинантна антитела.
- ако сте трудни.
Мере опреза при употреби Шта треба да знате пре него што узмете Авастин
Пре употребе Авастина разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром
- Могуће је да Авастин може повећати ризик од развоја перфорација у цревном зиду. Ако имате стања која изазивају упалу у абдомену (нпр. Дивертикулитис, чир на желуцу, колитис повезан са хемотерапијом), разговарајте о томе са својим лекаром.
- Авастин може повећати ризик од развоја абнормалне везе или пролаза између два органа или крвне жиле. Присутност упорног, понављајућег или метастатског рака грлића материце може довести до повећаног ризика од развоја везе између вагине и било ког дела гастроинтестиналног тракта.
- Овај лијек може повећати ризик од крварења или повећати ризик од проблема са зацјељивањем рана након операције. Ако ћете ићи на операцију, ако сте имали велику операцију у последњих 28 дана или ако имате хируршку рану која још није зарасла, не бисте требали узимати овај лек.
- Авастин може повећати ризик од развоја тешких инфекција коже или дубљих слојева испод коже, посебно ако имате перфорације у цревном зиду или имате проблема са зарастањем рана.
- Авастин може повећати учесталост повишеног крвног притиска. Ако имате висок крвни притисак који није добро контролисан лековима за крвни притисак, молимо вас да о томе разговарате са својим лекаром. Важно је да пре почетка лечења проверите да ли је ваш крвни притисак под контролом Авастин.
- Овај лек повећава ризик од протеина у урину, посебно ако већ имате висок крвни притисак.
- Ризик од развоја крвних угрушака у артеријама (врста крвних судова) може се повећати ако сте старији од 65 година, имате дијабетес и раније сте имали крвне угрушке у артеријама. Разговарајте са својим лекаром јер крвни угрушци могу довести до срчаног и можданог удара.
- Авастин такође може повећати ризик од стварања крвних угрушака у венама (врста крвних судова).
- Овај лек може изазвати крварење, посебно крварење повезано са тумором. Посаветујте се са лекаром ако ви или други чланови породице имате проблема са згрушавањем крви или ако из било ког разлога узимате лекове за разређивање крви.
- Могуће је да Авастин може изазвати крварење у и око мозга. Посаветујте се са лекаром ако имате метастатску болест која погађа мозак.
- Могуће је да Авастин може повећати ризик од крварења у плућима, укључујући крв у кашљу или слини. Поразговарајте са својим лекаром ако сте раније приметили ове догађаје.
- Авастин може повећати ризик од развоја "срчане инсуфицијенције. Важно је да ваш лекар зна да ли сте раније примали антрациклине (нпр. Доксорубицин, посебну врсту хемотерапије која се користи за лечење неких врста рака) или радиотерапију грудног коша. Или ако имате срце болест.
- Овај лек може изазвати инфекције и смањење броја неутрофила (врста крвних зрнаца важних за заштиту од бактерија).
- Могуће је да Авастин може изазвати реакције преосетљивости и / или инфузије (реакције повезане са ињекцијом лека). Реците свом лекару, фармацеуту или медицинској сестри ако сте већ имали било каквих проблема након ињекција, као што су вртоглавица / несвестица, недостатак дисање, отицање или осип.
- Ретки неуролошки нежељени ефекат који се назива синдром задње реверзибилне енцефалопатије повезан је са лечењем Авастином. Ако имате главобољу, поремећен вид, конфузију или нападе са или без повишеног крвног притиска, обратите се свом лекару.
Разговарајте са својим лекаром чак и ако се горе наведено догодило само у прошлости.
Пре почетка лечења Авастином или током лечења Авастином:
- ако сте имали или имате болове у устима, зубима и / или вилици, или отицање или упалу у устима, или утрнулост или тежину у вилици или губитак зуба, пријавите то одмах свом лекару и стоматологу;
- ако треба да се подвргнете инвазивном стоматолошком лечењу или зубној операцији, реците свом стоматологу да се лечите Авастином, посебно ако сте примили или примате „ињекцију бисфосфоната“. Ваш лекар или стоматолог могу вам предложити преглед код зубара -пре пре него што почнете са лечењем Авастином.
Интеракције Који лекови или храна могу променити дејство Авастина
Обавестите свог лекара, фармацеута или медицинску сестру ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек.
Комбинација Авастина са другим леком који се назива сунитиниб малат (прописан за рак бубрега и гастроинтестиналног тракта) може изазвати озбиљне нуспојаве. Разговарајте са својим лекаром како бисте били сигурни да не комбинујете ове лекове.
Реците свом лекару ако користите терапије засноване на платини или таксану за метастатски рак плућа или дојке. Ове терапије у комбинацији са Авастином могу повећати ризик од озбиљних нежељених ефеката.
Реците свом лекару ако сте недавно примали или тренутно примате терапију зрачењем.
Упозорења Важно је знати да:
Деца и адолесценти
Терапија Авастином се не препоручује код деце и адолесцената млађих од 18 година јер у овој популацији пацијената нису утврђене безбедност нити користи.
Немојте давати Авастин деци узраста од 3 до 18 година са малигним туморима мозга и кичмене мождине који брзо расту и развијају се кроз мождано ткиво након неуспеха лечења (рецидив или прогресивни глиом високог степена) јер су две ограничене студије показале неефикасност код ових типова тумори.
Трудноћа, дојење и плодност
Ако сте трудни, не бисте требали користити Авастин. Авастин може нашкодити нерођеном детету јер може зауставити стварање нових крвних судова. Ваш лекар ће вам саветовати да користите одговарајуће мере контрацепције током терапије Авастином и најмање 6 месеци након узимања последње дозе Авастина.
Ако сте трудни, сумњате да сте трудни током узимања овог лека или планирате трудноћу у блиској будућности, одмах се обратите лекару.
Не би требало да дојите своју бебу док узимате Авастин и најмање 6 месеци након узимања последње дозе Авастина, јер Авастин може ометати раст и развој ваше бебе.
Авастин може смањити плодност жена. За додатне информације обратите се свом лекару.
Питајте свог лекара, фармацеута или медицинску сестру за савет пре него што узмете било који лек.
Вожња и управљање машинама
Није показано да Авастин смањује способност управљања возилима или рада са алатима или машинама. Међутим, при употреби Авастина пријављени су поспаност и синкопа.
Доза, начин и време примене Како се користи Авастин: Дозирање
Дозирање и учесталост примене
Доза Авастина која вам је потребна зависи од ваше телесне тежине и врсте рака који се лечи. Препоручена доза је 5 мг, 7,5 мг, 10 мг или 15 мг по килограму телесне тежине. Ваш лекар ће вам прописати Авастин у одговарајућој дози. Третман Авастином ће вам се давати једном у 2 до 3 недеље. Број инфузија које ћете примити зависиће од вашег одговора на лечење; међутим, морате наставити лечење све док Авастин више не може да заустави раст вашег тумора. Ваш лекар неће разговарати са вама.
Начин и пут примене
Авастин је концентрат за раствор за инфузију. У зависности од дозе која вам је прописана, део садржаја бочице Авастина или целе бочице ће се пре употребе разблажити раствором натријум хлорида. Ваш разређени раствор Авастина лекар или медицинска сестра ће вам дати као интравенозну инфузију (капање у вену). Прва инфузија ће се давати током 90 минута, а ако се ово добро подноси, друга инфузија се може дати током 60 минута. Накнадне инфузије се могу дати током 30 минута.
Давање Авастина треба привремено прекинути
- ако развијете озбиљне проблеме са високим крвним притиском, који захтевају лечење лековима за контролу крвног притиска,
- ако имате проблема са зарастањем рана након операције,
- ако ћете на "операцију".
Давање Авастина мора се трајно прекинути ако се појави било који од следећих проблема
- озбиљан висок крвни притисак који се не може контролисати одговарајућим лековима или нагло и озбиљно повећање крвног притиска,
- присуство протеина у урину повезано са едемом (отицање тела),
- перфорација цревног зида,
- абнормална веза или пролаз између душника и једњака, унутрашњих органа и коже, вагине и било ког дела гастроинтестиналног тракта или између других ткива која нису нормално повезана (фистула), а за које лекар оцени да су озбиљни,
- тешке инфекције коже или дубљих слојева испод коже,
- крвни угрушци у артеријама,
- крвни угрушци у крвним судовима плућа,
- тешко крварење било које врсте.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише Авастина
Ако се даје превише Авастина
- Можда ћете доживети јаку главобољу. У том случају, одмах се обратите свом лекару, фармацеуту или медицинској сестри.
Ако сте заборавили да узмете дозу Авастина
- Ваш лекар ће одлучити када је најбоље да узмете следећу дозу Авастина. Разговарајте о томе са својим лекаром.
Ако престанете да узимате Авастин
Престанак лечења Авастином може зауставити акцију ограничавања раста тумора. Немојте престати са узимањем Авастина док не разговарате са својим лекаром.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, питајте свог лекара, фармацеута или медицинску сестру.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Авастина
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Ако добијете било које нежељено дејство, разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству.
Доле наведени нежељени ефекти примећени су код пацијената лечених Авастином у комбинацији са хемотерапијом. То не значи да је ове нежељене ефекте нужно изазвао Авастин.
Алергијске реакције
Ако имате алергијску реакцију, одмах обавестите свог лекара или члана медицинског особља. Знаци могу укључивати: отежано дисање или бол у грудима. Такође могу постојати црвенило коже или црвенило или осип, зимица и дрхтавица, мучнина (мучнина) или повраћање.
Ако доживите неки од доле наведених нежељених ефеката, одмах потражите помоћ.
Тешки нежељени ефекти, који могу бити врло чести (јављају се код више од 1 на 10 пацијената), укључују:
- висок крвни притисак,
- осећај утрнулости или пецкања у рукама или стопалима,
- смањење броја крвних зрнаца, укључујући бела крвна зрнца, која делују против инфекција (ово може бити праћено грозницом), и у ћелијама које доприносе згрушавању крви,
- осећај слабости и недостатак енергије,
- умор,
- пролив, мучнина, повраћање и бол у стомаку.
Тешки нежељени ефекти, који могу бити чести (јављају се код 1 до 10 корисника на 100), укључују:
- перфорација црева,
- крварење, укључујући крварење у плућа код пацијената са недробноћелијским карциномом плућа,
- артерије блокиране крвним угрушком,
- вене блокиране угрушком крви,
- плућни крвни судови блокирани угрушком крви,
- вене ногу блокиране крвним угрушком,
- отказивање срца,
- проблеми са зарастањем рана након операције,
- црвенило, љуштење, бол, бол или стварање пликова на прстима или стопалима,
- смањење броја црвених крвних зрнаца,
- мањак енергије,
- стомачни и цревни поремећаји,
- болови у мишићима и зглобовима, слабост мишића,
- сува уста повезана са жеђу и / или смањеним или тамним урином,
- упала оралне слузнице, црева, плућа и дисајних путева, репродуктивног и уринарног тракта,
- чиреви у устима и једњаку који могу узроковати бол и отежано гутање,
- бол, укључујући главобољу, бол у леђима и бол око карлице и ануса,
- локализовани апсцеси,
- инфекција, а посебно инфекција крви или бешике,
- смањено доток крви у мозак или мождани удар,
- поспаност,
- крварење из носа,
- повећан број откуцаја срца (пулс),
- блокада црева,
- абнормални тестови урина (присуство протеина у урину),
- отежано дисање или смањени ниво кисеоника у крви,
- инфекције коже или дубљих слојева коже,
- фистуле: абнормална тубуларна веза између унутрашњих органа и коже или других ткива која нормално нису међусобно повезана, укључујући везе између вагине и гастроинтестиналног тракта код пацијената са раком грлића материце.
Тешки нежељени ефекти непознате учесталости (учесталост се не може проценити из доступних података) укључују:
- тешке инфекције коже или дубљих слојева испод коже, посебно ако сте имали перфорације у цревном зиду или проблеме са зарастањем рана,
- алергијске реакције (знаци могу укључивати отежано дисање, црвенило лица, осип, низак или висок крвни притисак, низак кисеоник у крви, бол у грудима или мучнину / повраћање),
- неповољан утицај на способност жена да рађају децу (за даље препоруке погледајте следеће одломке на листи нежељених ефеката),
- стање мозга са симптомима као што су напади (напади), главобоља, конфузија и промене вида (синдром задње реверзибилне енцефалопатије (ПРЕС)),
- симптоми који указују на промене у нормалној функцији мозга (главобоља, сметње вида, конфузија или напади) и висок крвни притисак,
- опструкција малих крвних судова у бубрегу,
- "абнормално висок крвни притисак у плућним судовима због чега десна страна срца ради теже него нормално,
- перфорација зида хрскавице која одваја ноздрве,
- перфорација желуца или црева,
- отворена рана или перфорација слузнице желуца или танког црева (знаци могу укључивати бол у стомаку, надутост, црну катранасту столицу, крв у столици или крв у повраћању),
- крварење из доњег дела дебелог црева,
- повреда десни, са излагањем кости која није зарастала, која може бити повезана са болом и упалом околног ткива (додатне препоруке потражите у следећим пасусима у листи нежељених ефеката),
- перфорација жучне кесе (симптоми и знаци могу укључивати бол у стомаку, грозницу и мучнину / повраћање).
Ако доживите неки од доле наведених нежељених ефеката, потражите помоћ што је пре могуће
Веома чести нежељени ефекти (јављају се код више од 1 на 10 пацијената), који нису били тешки, укључују:
- затвор,
- губитак апетита,
- грозница,
- проблеми са очима (укључујући повећано сузење),
- промене говора,
- промењен осећај укуса,
- цурење носа,
- сува кожа, љуштење и упала коже, промена боје коже,
- губитак телесне тежине.
Уобичајени нежељени ефекти (јављају се код 1 до 10 на 100 пацијената), који нису били озбиљни, укључују:
- гласовне промене и промуклост.
Пацијенти старији од 65 година имају повећан ризик од следећих нежељених ефеката:
- крвни угрушци у артеријама, што може довести до можданог удара или срчаног удара
- смањење броја белих крвних зрнаца и ћелија које доприносе згрушавању крви,
- дијареја,
- осећај слабости,
- главобоља,
- осећај умора,
- висок крвни притисак.
Авастин такође може изазвати промене у резултатима лабораторијских тестова које је прописао ваш лекар. То укључује: смањење броја белих крвних зрнаца, посебно неутрофила (врста белих крвних зрнаца која помаже у заштити од инфекције) у крви, присуство протеина у урину, смањење калијума, натријума или фосфора (а минерал) у крви, повишен шећер у крви, повећана алкална фосфатаза (ензим) у крви, смањени хемоглобин (налази се у црвеним крвним зрнцима и преноси кисеоник), што може бити озбиљно.
Бол у устима, зубима и / или вилици, отицање или стварање пликова у устима, утрнутост или осећај тежине у вилици или олабављење зуба. То могу бити знаци и симптоми оштећења костију вилице (остеонекроза).Одмах обавестите свог лекара и стоматолога ако се појави било који од ових ефеката.
Жене у предменопаузи (жене које имају менструални циклус) могу приметити неправилан менструални циклус, изостанак менструације и имати негативне последице по плодност. Ако размишљате о рођењу деце, пре почетка лечења о томе разговарајте са својим лекаром.
Авастин је развијен и произведен за лечење рака интравенозном ињекцијом.
Није развијен нити произведен за администрацију ињекцијом у око.
Због тога употреба овог начина примене није дозвољена. Када се Авастин убризга директно у око (употреба није одобрена), могу се појавити следећи нежељени ефекти:
- инфекција или упала очне јабучице,
- црвенило ока, појава честица или плутајућих тачака у видном пољу („летеће мушице“), бол у оку,
- светлосни бљескови и „летеће мушице“ које напредују до губитка дела видног поља,
- повећан притисак у оку,
- крварење из ока.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако добијете било које нежељено дејство, разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром.Ово укључује и све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нуспојаве директно путем националног система пријављивања наведених у Додатку В.
Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока употребе назначеног на спољној картонској кутији и налепници бочице иза скраћенице ЕКСП. Датум истека се односи на последњи дан у месецу.
Чувати у фрижидеру (2 ° Ц-8 ° Ц).
Немојте замрзавати
Бочицу чувајте у спољном паковању ради заштите лека од светлости.
Раствор за инфузију треба користити одмах након разблаживања. Немојте користити Авастин ако приметите било какве честице или промену боје пре примене.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Садржај паковања и друге информације
Шта Авастин садржи
- Активни састојак је бевацизумаб.
Сваки мЛ концентрата садржи 25 мг бевацизумаба, што одговара 1,4-16,5 мг / мЛ када се разблажи према препоруци.
Свака бочица од 4 мл садржи 100 мг бевацизумаба, што одговара 1,4 мг / мл када се разблажи према препоруци.
Свака бочица од 16 мл садржи 400 мг бевацизумаба, што одговара 16,5 мг / мл када се разблажи према препоруци.
- Помоћни састојци су трехалоза дихидрат, натријум фосфат, полисорбат 20 и вода за ињекције.
Како Авастин изгледа и садржај паковања
Авастин је концентрат за раствор за инфузију. Концентрат је бистра, безбојна до светло смеђа течност у стакленој бочици затвореној гуменим чепом. Свака бочица садржи 100 мг бевацизумаба у 4 мл раствора или 400 мг бевацизумаба у 16 мл раствора. Свако паковање Авастина садржи једну бочицу.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је приступити веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
АВАСТИН 25 мг / мл концентрат за раствор за инфузију
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Сваки мл концентрата садржи 25 мг бевацизумаба *.
Свака бочица од 4 мл садржи 100 мг бевацизумаба.
Свака бочица од 16 мл садржи 400 мг бевацизумаба.
За разблаживање и друге препоруке за руковање, погледајте одељак 6.6.
* Бевацизумаб је хуманизовано моноклонско антитело произведено техником рекомбинантне ДНК у ћелијама јајника кинеског хрчка.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Концентрат за раствор за инфузију.
Бистра до благо опалесцентна и безбојна до светло браон течност.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Бевацизумаб у комбинацији са хемотерапијом на бази флуоропиримидина је индикован за лечење одраслих пацијената са метастатским раком дебелог црева и ректума.
Бевацизумаб у комбинацији са паклитакселом је индикован за прву линију лечења одраслих пацијената са метастатским раком дојке. За додатне информације о статусу рецептора 2 хуманог епидермалног фактора раста (ХЕР2), погледајте одељак 5.1.
Бевацизумаб у комбинацији са капецитабином је индикован за прву линију лечења одраслих пацијената са метастатским раком дојке, за које се терапија другим режимима хемотерапије, укључујући таксане или антрациклине, не сматра одговарајућом. Пацијенти који су примали адјувантни третман таксаном или антрациклином у претходних 12 месеци не би требало да се лече Авастином у комбинацији са капецитабином. За више информација о статусу ХЕР2, погледајте одељак 5.1.
Бевацизумаб, као додатак хемотерапији на бази платине, индикован је за прву линију лечења одраслих пацијената са нересектабилним, узнапредовалим, метастатским или рекурентним недробноћелијским карциномом плућа са претежно хистологијом без плочастих ћелија.
Бевацизумаб у комбинацији са интерфероном алфа-2а је индикован за прву линију лечења одраслих пацијената са узнапредовалим и / или метастатским карциномом бубрежних ћелија.
Бевацизумаб је у комбинацији са карбоплатином и паклитакселом индикован за прву линију лечења епителног карцинома јајника, рака јајовода или узнапредовалог примарног перитонеалног карцинома (стадијум ИИИ Б, ИИИ Ц и ИВ, према Међународној федерацији гинекологије и акушерства (ФИГО) )) код одраслих пацијената.
Бевацизумаб, у комбинацији са карбоплатином и гемцитабином, индикован је за лечење одраслих пацијената са првим релапсом епителног карцинома јајника, карцинома јајовода или примарног перитонеалног карцинома осетљивог на платину који нису претходно били третирани бевацизумабом или другим инхибиторима фактора. Раст васкуларног ендотела фактор (ВЕГФ) или други агенси који циљају на ВЕГФ рецептор.
Бевацизумаб у комбинацији са паклитакселом, топотеканом или пегилираним липосомским доксорубицином је индикован за лечење одраслих пацијената са поновљеним епителним карциномом јајника, раком јајовода или примарно перитонеалним карциномом резистентним на платину који нису примили више од два режима хемотерапије и који нису примили претходна терапија бевацизумабом или другим инхибиторима васкуларног ендотелног фактора раста (ВЕГФ) или другим средствима за циљање рецептора ВЕГФ (видети одељак 5.1).
Бевацизумаб, у комбинацији са паклитакселом и цисплатином или, пак, паклитакселом и топотеканом код жена које се не могу лечити платином, индикован је за лечење одраслих пацијената са упорним, рекурентним или метастатским раком грлића материце (видети одељак 5.1).
04.2 Дозирање и начин примене
Авастин се мора давати под надзором лекара са искуством у употреби антинеопластичних лекова.
Дозирање
Метастатски рак дебелог црева и ректума (мЦРЦ)
Препоручена доза Авастина, која се даје интравенозном инфузијом, је 5 мг / кг или 10 мг / кг телесне тежине једном сваке 2 недељеили 7,5 мг / кг или 15 мг / кг телесне тежине једном сваке 3 недеље.
Препоручује се наставак лечења до прогресије болести или док се не појави неприхватљива токсичност.
Метастатски рак дојке (мБЦ)
Препоручена доза Авастина је 10 мг / кг телесне тежине која се даје једном у 2 недеље или 15 мг / кг телесне тежине једном у 3 недеље у облику интравенозне инфузије.
Препоручује се наставак лечења до прогресије болести или док се не појави неприхватљива токсичност.
Рак плућа малих ћелија (НСЦЛЦ)
Авастин се даје као додатак хемотерапији на бази платине до 6 циклуса лечења, након чега следи само Авастин до прогресије болести.
Препоручена доза Авастина је 7,5 мг / кг или 15 мг / кг телесне тежине која се даје једном у 3 недеље интравенском инфузијом.
Клиничка корист је доказана код пацијената са НСЦЛЦ и код 7,5 мг / кг и 15 мг / кг (видети одељак 5.1).
Препоручује се наставак лечења до прогресије болести или док се не појави неприхватљива токсичност.
Напредни и / или метастатски карцином бубрежних ћелија (мРЦЦ)
Препоручена доза Авастина је 10 мг / кг телесне тежине која се примењује једном у 2 недеље интравенском инфузијом.
Препоручује се наставак лечења до прогресије болести или док се не појави неприхватљива токсичност.
Епителни карцином јајника, рак јајовода и примарни перитонеални рак
Предњи третман: Авастин се даје уз карбоплатин и паклитаксел током највише 6 циклуса лечења, након чега следи само примена Авастина која се наставља до прогресије болести или до 15 месеци или док се не појави неприхватљива токсичност, шта год се пре догоди.
Препоручена доза Авастина је 15 мг / кг телесне тежине, која се примењује једном у 3 недеље интравенском инфузијом.
Лечење рецидива болести осетљиве на платину: Авастин се даје у комбинацији са карбоплатином и гемцитабином током 6 циклуса до највише 10 циклуса, након чега следи само лечење Авастином до прогресије болести. Препоручена доза Авастина је 15 мг / кг телесне тежине, која се примењује једном у 3 недеље интравенском инфузијом.
Лечење релапса болести отпорних на платину Авастин се даје у комбинацији са једним од следећих лекова: паклитаксел, топотекан (даје се сваке недеље) или пегиловани липосомални доксорубицин. Препоручена доза Авастина је 10 мг / кг телесне тежине, која се примењује једном у 2 недеље интравенском инфузијом. Ако се Авастин даје у комбинацији са топотеканом (даје се 1. до 5. дана, сваке 3 недеље), препоручена доза Авастина је 15 мг / кг телесне тежине, која се даје сваке 3 недеље као интравенозна инфузија. Препоручује се наставак лечења до прогресије болести или развоја неприхватљиве токсичности (видети одељак 5.1, студија МО22224).
Карцином грлића материце
Авастин се даје у комбинацији са једним од следећих режима хемотерапије: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.
Препоручена доза Авастина је 15 мг / кг телесне тежине, која се примењује једном у 3 недеље интравенском инфузијом.
Препоручује се наставак лечења до прогресије основне болести или појаве неприхватљиве токсичности (видети одељак 5.1).
Посебне популације пацијената
Старији пацијенти: Није потребно прилагођавање дозе Авастина код старијих пацијената.
Пацијенти са бубрежном инсуфицијенцијом: безбедност и ефикасност код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом нису проучавани (видети одељак 5.2).
Пацијенти са инсуфицијенцијом јетре: безбедност и ефикасност код пацијената са инсуфицијенцијом јетре нису проучавани (видети одељак 5.2).
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност бевацизумаба код деце и адолесцената нису утврђени. Нема релевантне употребе бевацизумаба у педијатријској популацији у оквиру дозвољених индикација. Тренутно доступни подаци описани су у одељцима 5.1, 5.2 и 5.3. Али нема препорука о дозирању бити.
Авастин се не сме користити код деце од 3 до 18 година са релапсом или прогресијом глиома високог степена због забринутости за ефикасност (видети одељак 5.1 за резултате студија на педијатријским пацијентима).
Не препоручује се смањење дозе повезано са нежељеним реакцијама. Ако је назначено, терапију треба трајно прекинути или привремено обуставити како је описано у одељку 4.4.
Начин примене
Почетну дозу треба применити у облику 90 -минутне интравенске инфузије. Ако се прва инфузија добро подноси, друга се може дати током 60 минута. Ако се инфузија од 60 минута добро подноси, све наредне инфузије могу се дати током 30 минута.
Не сме се примењивати брзом интравенском инфузијом или интравенозним болусом.
Мере предострожности које треба предузети пре руковања или примене лека
За упутства о разблаживању лека пре примене видети одељак 6.6. Инфузије Авастина не треба давати или мешати са растворима глукозе. Овај медицински производ се не сме мешати са другим лековима осим оних који су поменути у одељку 6.6.
04.3 Контраиндикације
• Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
• Преосетљивост на производе ћелија јајника кинеског хрчка (ЦХО) или друга хумана или хуманизована рекомбинантна антитела.
• Трудноћа (видети одељак 4.6).
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Да би се побољшала следљивост биолошких лекова, трговачки назив примењеног лека треба јасно да се забележи (или наведе) у медицинском картону пацијента.
Гастроинтестиналне (ГИ) перфорације и фистуле (види одељак 4.8)
Пацијенти могу имати повећан ризик од развоја гастроинтестиналне перфорације и перфорације жучне кесе током лечења Авастином. Код пацијената са метастатским карциномом дебелог црева или ректума, интраабдоминални инфламаторни процес може бити фактор ризика за гастроинтестиналну перфорацију, стога је потребан опрез у лечењу ових пацијената. Претходна радиотерапија је фактор ризика за гастроинтестиналну перфорацију код пацијената који су лечени Авастином за упорни, рекурентни или метастатски рак грлића материце, а сви пацијенти са перфорацијама гастроинтестиналног тракта претходно су подвргнути зрачењу. Код пацијената код којих се развије перфорација гастроинтестиналног тракта, терапију треба трајно прекинути.
Вагино-гастроинтестиналне фистуле у студији ГОГ-0240
Пацијенти лечени Авастином због упорног, понављајућег или метастатског рака грлића материце могу имати повећан ризик од развоја фистула између вагине и било ког дела гастроинтестиналног тракта (вагино-гастроинтестиналне фистуле). Претходна радиотерапија један је од главних фактора ризика за развој вагино-гастроинтестиналних фистула и сви пацијенти са вагино-гастроинтестиналним фистулама су претходно били подвргнути зрачењу. Понављање карцинома у претходно озраченим подручјима важан је додатни фактор ризика за развој вагино-гастроинтестиналних фистула.
Фистуле које нису ГИ (види одељак 4.8)
Пацијенти могу имати повећан ризик од развоја фистула током лечења Авастином.
Код пацијената код којих се развије трахеоезофагеална (ТЕ) фистула или било која фистула 4. степена [према Заједничким терминолошким критеријумима за нежељене догађаје Националног института за рак САД (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3)], дефинитивно треба прекинути терапију Авастином. Доступни су ограничени подаци о наставку употребе Авастина код пацијената са другим фистулама.У случајевима унутрашњих фистула које се не развију у гастроинтестиналном тракту, треба размотрити прекид примене Авастина.
Компликације у процесу зарастања (види одељак 4.8)
Авастин може негативно утицати на процес зарастања. Озбиљне компликације, укључујући анастомотске компликације, пријављене су у процесу зарастања са фаталним исходом. Терапију не треба започињати најмање 28 дана након велике операције или док хируршка рана потпуно не зацијели.Код пацијената који доживе компликације у процесу зарастања током лечења, терапија се мора обуставити све док ожиљак потпуно не зацели. Терапија се мора прекинути у случају изборне операције.
Ретко су пријављени случајеви некротизујућег фасциитиса, неки са смртним исходом код пацијената лечених Авастином. Ово стање је обично узроковано компликацијама зацјељивања рана, гастроинтестиналним перфорацијама или стварањем фистуле. Код пацијената код којих се развије некротизирајући фасциитис, лечење Авастином треба прекинути и одмах започети одговарајућу терапију.
Хипертензија (види одељак 4.8)
Већа учесталост хипертензије је примећена код пацијената лечених Авастином. Клинички подаци о безбедности указују на то да ће инциденција хипертензије вероватно зависити од дозе.Пре постојеће хипертензије треба адекватно контролисати пре започињања лечења Авастином. Нема података о ефекту Авастина код пацијената који имају неконтролисану хипертензију у време почетка терапије. У току терапије се генерално препоручује праћење крвног притиска.
У већини случајева, хипертензија је адекватно контролисана стандардним антихипертензивним третманом који одговара индивидуалној ситуацији оболелог пацијента. Употреба диуретика за лечење хипертензије се не препоручује код пацијената на хемотерапији на бази цисплатина. Авастин треба трајно прекинути ако је клинички значајна хипертензија се не може адекватно контролисати антихипертензивном терапијом или ако пацијент доживи хипертензивну кризу или хипертензивну енцефалопатију.
Синдром задње реверзибилне енцефалопатије (ПРЕС) (види одељак 4.8)
Било је ретких извештаја о пацијентима леченим Авастином који су доживели знаке и симптоме повезане са ПРЕС -ом, ретким неуролошким поремећајем који се може појавити, између осталог, са следећим знацима и симптомима: напади, главобоља, промењени ментални статус, поремећај вида или кортикални слепило, било повезано са хипертензијом или не. Дијагноза ПРЕС -а захтева потврду радиологије мозга, пожељно магнетне резонанце (МРИ). Код пацијената са ПРЕС -ом препоручује се лечење специфичних симптома, укључујући контролу хипертензије и прекид примене Авастина. Сигурност повезана са наставком терапије Авастином код пацијената који су претходно имали ПРЕС није позната.
Протеинурија (види одељак 4.8)
Пацијенти са историјом хипертензије могу имати повећан ризик од развоја протеинурије када се лече Авастином. Неки подаци указују на то да протеинурија свих степена (према Заједничким терминолошким критеријумима за нежељене догађаје Националног института за рак САД-а [НЦИ-ЦТЦАЕ в.3]) може бити повезана с дозом. Пре почетка терапије и током ње препоручује се праћење протеинурије анализом урина са тест тракама. Код пацијената код којих се развије протеинурија 4. степена (нефротски синдром) (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3), терапију треба трајно прекинути.
Артеријска тромбоемболија (види одељак 4.8)
У клиничким испитивањима, учесталост артеријских тромбоемболијских реакција, укључујући случајеве церебралног удара (ЦВА), пролазних исхемијских напада (ТИА) и инфаркта миокарда (МИ), била је већа код пацијената лечених Авастином плус хемотерапијом него код пацијената на хемотерапији. сам.
Пацијенти лечени хемотерапијом заједно са Авастином, са историјом артеријске тромбоемболије, дијабетесом или старијим од 65 година имају повећан ризик од развоја артеријских тромбоемболијских реакција током терапије. Треба бити опрезан у лечењу ових пацијената Авастином.
Код пацијената који имају артеријске тромбоемболијске реакције, терапију треба трајно прекинути.
Венска тромбоемболија (види одељак 4.8)
Пацијенти лечени Авастином могу бити у ризику од венских тромбоемболијских догађаја, укључујући плућну емболију.
Пацијенти који се лече Авастином у комбинацији са паклитакселом и цисплатином за упорни, понављајући или метастатски рак грлића материце могу имати повећан ризик од венских тромбоемболијских догађаја.
Лечење Авастином треба прекинути код пацијената са тромбоемболијским реакцијама опасним по живот (степен 4), укључујући плућну емболију (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3). Пацијенте са тромбоемболијским реакцијама степена ≤ 3 треба пажљиво пратити (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3).
Хеморрхаге
Пацијенти лечени Авастином имају повећан ризик од крварења, посебно повезаног са раком. Терапију Авастином треба трајно прекинути код пацијената који доживе крварење степена 3 или 4 током терапије Авастином (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3) (видети одељак 4.8).
Пацијенти са нелеченим метастазама у централном нервном систему (ЦНС) били су рутински искључени из клиничких испитивања са Авастином на основу радиолошких прегледа или знакова и симптома. Сходно томе, ризик од крварења ЦНС -а у овој категорији пацијената није проспективно процијењен у рандомизираним клиничким испитивањима (видјети дио 4.8). Пацијенте треба пратити због знакова и симптома крварења из централног нервног система, а лечење Авастином треба прекинути у случају интракранијалног крварења.
Нема података о безбедносном профилу Авастина код пацијената са конгениталном хеморагичном дијатезом, стеченом коагулопатијом или код пацијената који су пре почетка терапије Авастином били лечени антикоагулансима у пуној дози, јер су ти пацијенти искључени из клиничких испитивања. Стога је потребан опрез уочено пре започињања терапије код ових пацијената.Међутим, чини се да пацијенти код којих се током терапије развије венска тромбоза немају повећан ризик од крварења степена 3 или већег ако се истовремено лече пуном дозом варфарина и Авастина (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3).
Плућно крварење / хемоптиза
Пацијенти са недробноћелијским карциномом плућа лечени Авастином могу бити изложени ризику од тешког, ау неким случајевима и фаталног, плућног крварења / хемоптизе. Пацијенте са недавно започетим плућним крварењем / хемоптизом (> 2,5 мл јарко црвене крви) не треба лечити Авастином.
Конгестивна срчана инсуфицијенција (ИЦЦ) (види одељак 4.8)
У клиничким студијама забележене су реакције у складу са дијагнозом ЦХФ. Симптоми су се кретали од асимптоматског смањења фракције избацивања леве коморе до симптоматске ЦХФ која захтева лечење или хоспитализацију. Потребан је опрез приликом лечења Авастином пацијената са клинички значајним кардиоваскуларним обољењима, као што су већ постојећа коронарна болест срца или ЦХФ.
Већина пацијената који су доживели ЦХФ имали су метастатски рак дојке и претходно су примали антрациклине, радијациону терапију левог зида груди или су имали друге факторе ризика за ЦХФ.
Код пацијената из студије АВФ3694г, који су примали антрациклин и који раније нису примали антрациклине, није било повећања учесталости ЦХФ свих степена у групи бевацизумаба + антрациклина у поређењу само са антрациклинима. чешће код пацијената лечених бевацизумабом плус хемотерапијом него код пацијената који примају само хемотерапију. Ово запажање је у складу са резултатима који су примећени код пацијената из других метастатских студија рака дојке који нису примили истовремени третман антрациклином (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3) (видети одељак 4.8).
Неутропенија и инфекције (види одељак 4.8)
Код пацијената лечених мијелотоксичним режимима хемотерапије заједно са Авастином, примећене су веће стопе тешке неутропеније, фебрилне неутропеније или инфекције са или без тешке неутропеније (укључујући и неке са фаталним исходом) у поређењу са само хемотерапијом. Ово се углавном примећивало у комбинацији са терапијама на бази платине или таксана у лечењу НСЦЛЦ, мБЦ и у комбинацији са паклитакселом и топотеканом код упорног, рекурентног или метастатског рака грлића материце.
Реакције преосетљивости / реакције на инфузију (види одељак 4.8)
Пацијенти могу бити у ризику од развоја инфузије / реакције преосетљивости.Препоручује се помно посматрање пацијента током и након примене бевацизумаба, како се очекује за сваку инфузију хуманизованих моноклонских антитела. Ако дође до реакције, инфузију треба прекинути и применити одговарајућу медицинску терапију. Систематска премедикација није оправдана.
Остеонекроза вилице (ОНМ) (види одељак 4.8)
Пријављени су случајеви ОНМ -а код пацијената оболелих од рака лечених Авастином, од којих је већина претходно или истовремено примала интравенозну терапију бисфосфонатима, за коју је ОНМ познат ризик.
Потребан је опрез при истовременој или узастопној примени Авастина и интравенозних бисфосфоната.
Инвазивни стоматолошки захвати такође су идентификовани као фактор ризика. Пре лечења Авастином треба размотрити стоматолошку процену и одговарајућу стоматолошку превенцију, а ако је могуће, треба избегавати инвазивне стоматолошке захвате код пацијената који су претходно примали или су на интравенозном третману бисфосфоната.
Интравитреална употреба
Авастин није формулисан за интравитреалну употребу
Поремећаји ока
Озбиљне очне нежељене реакције код појединаца и код пацијената пријављене су након неодобрене интравитреалне употребе Авастина, која се састоји од бочица одобрених за интравенозну примену код пацијената са раком. Ове реакције укључују инфективни ендофталмитис, интраокуларну упалу, попут стерилног ендофталмитиса, увеитиса, витреитиса, мрежњаче одвајање, кидање пигментног епитела ретине, повећан интраокуларни притисак, интраокуларна крварења као што су интравитреална крварења или ретинална крварења и крварења у коњуктиви. Неке од ових реакција довеле су до различитих степена губитка вида, укључујући трајно слепило.
Системски ефекти након интравитреалне употребе
Доказано је смањење концентрације циркулишућег ВЕГФ-а након интравитреалне анти-ВЕГФ терапије. Системске нежељене реакције, попут неокуларних крварења и артеријских тромбоемболијских реакција, пријављене су након интравитреалне ињекције инхибитора ВЕГФ.
Отказивање јајника / плодност
Авастин може умањити плодност жена (видети одељке 4.6 и 4.8). Стога, пре почетка лечења Авастином треба разговарати о терапијским стратегијама за очување плодности са пацијентима у репродуктивној доби.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Ефекат антинеопластичних агенаса на фармакокинетику бевацизумаба
На основу резултата добијених популационом фармакокинетичком анализом, нису примећене клинички значајне фармакокинетичке интеракције истовремене хемотерапије на фармакокинетику Авастина.Није било статистички значајних или клинички релевантних разлика у клиренсу Авастина код пацијената који су примали Авастин. Монотерапија у односу на пацијенте који су примали Авастин у комбинацији са интерфероном алфа-2а или другим хемотерапијама (ИФЛ, 5-ФУ / ЛВ, карбоплатин / паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин / гемцитабин).
Ефекат бевацизумаба на фармакокинетику других антинеопластичних агенаса
Резултати студије интеракције са лековима нису показали значајан утицај бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и његовог активног метаболита СН38.
Резултати студије код пацијената са метастатским колоректалним карциномом нису показали значајан утицај бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина и његових метаболита и на фармакокинетику оксалиплатина, како је утврђено слободном и укупном анализом платине.
Резултати студије код пацијената са карциномом бубрежних ћелија нису показали значајнији утицај бевацизумаба на фармакокинетику интерферона алфа-2а.
Потенцијални ефекат бевацизумаба на фармакокинетику цисплатина и гемцитабина проучаван је код пацијената са несквамозном НСЦЛЦ. Резултати студије су показали да бевацизумаб нема значајан утицај на фармакокинетику цисплатина. С обзиром на велику варијабилност међу пацијентима и ограничен узорак. Ограничен, резултати ове студије не дозвољавају извођење коначних закључака о утицају бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.
Комбинација бевацизумаба и болесног сунитиниба
У две клиничке студије о метастатском карциному бубрежних ћелија, микроангиопатска хемолитичка анемија (МАХА) пријављена је код 7 од 19 пацијената лечених комбинацијом бевацизумаба (10 мг / кг сваке две недеље) и сунитиниб малата (50 мг / дан).
МАХА је хемолитичка болест која се може јавити фрагментацијом црвених крвних зрнаца, анемијом и тромбоцитопенијом. Осим тога, код неких од ових пацијената примећена је хипертензија (укључујући хипертензивне кризе), повишени креатинин и неуролошки симптоми. Све ове манифестације биле су реверзибилне по престанку узимања бевацизумаба и болесног сунитиниба (види Хипертензија, протеинурија и ПРЕС у ставу 4.4).
Повезивање са терапијама на бази платине или таксана (видети одељке 4.4 и 4.8)
Веће стопе тешке неутропеније, фебрилне неутропеније или инфекције са или без тешке неутропеније (укључујући и неке са фаталним исходом) примећене су углавном код пацијената лечених терапијама на бази платине или таксана у лечењу НСЦЛЦ и мБЦ.
Радиотерапија
Безбедност и ефикасност истовремене примене радиотерапије и Авастина нису утврђени.
ЕГФР моноклонска антитела, у комбинацији са хемотерапијским режимима који садрже бевацизумаб
Нису спроведена испитивања интеракција. ЕГФР моноклонска антитела не треба примењивати за лечење мЦРЦ у комбинацији са режимима хемотерапије који садрже бевацизумаб. Резултати рандомизираних испитивања фазе ИИИ, ПАЦЦЕ и ЦАИРО-2, код пацијената са мЦРЦ указују на то да је употреба моноклонских антитела на ЕГФР панитумумаб и цетуксимаб, у комбинацији са бевацизумабом заједно са хемотерапијом, повезана са смањењем преживљавања. без прогресије (ПФС) и / или укупног преживљавања (ОС), и веће токсичности од бевацизумаба заједно са само хемотерапијом.
04.6 Трудноћа и дојење
Жене у репродуктивном периоду
Жене у репродуктивном периоду треба да користе ефикасну контрацепцију током (и до 6 месеци након) лечења.
Трудноћа
Нема података о клиничким студијама о употреби бевацизумаба у трудница, студије на животињама показале су репродуктивну токсичност, укључујући малформације (видети одељак 5.3). Познато је да ИгГ пролази кроз плаценту, а од Авастина се очекује да инхибира феталну ангиогенезу и стога се сматра да изазива тешке урођене абнормалности када се примењује током трудноће. Постмаркетиншки случајеви феталних абнормалности забележени су код жена лечених бевацизумабом као монотерапија или у комбинација са познатим ембриотоксичним хемотерапеутским агенсима (видети одељак 4.8) Авастин је контраиндикован у трудноћи (видети одељак 4.3).
Време храњења
Није познато да ли се бевацизумаб излучује у мајчино млеко. Будући да се мајчин ИгГ излучује у млеко и бевацизумаб може да омете раст и развој бебе (видети одељак 5.3), жене би требало да прекину дојење током терапије и избегавају дојење најмање шест месеци након тога.
Плодност
Студије токсичности при поновљеним дозама на животињама показале су да бевацизумаб може имати штетан утицај на плодност женки (видети одељак 5.3). У студији адјувантног третмана фазе ИИИ спроведеној код пацијената са раком дебелог црева, "паралелна анализа код пацијената у пременопаузи показала је" већу учесталост нових случајева отказивања јајника у групи са бевацизумабом него у контролној групи. Већина пацијената опоравила је функцију јајника након престанка лијечења бевацизумабом. Дугорочни ефекти лечења бевацизумабом на плодност нису познати.
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
Укупни безбедносни профил Авастина заснован је на подацима прикупљеним у клиничким испитивањима на преко 5200 пацијената са различитим врстама карцинома, углавном лечених Авастином у комбинацији са хемотерапијом.
Најозбиљније нежељене реакције биле су следеће:
• гастроинтестинална перфорација (видети одељак 4.4),
• крварење, укључујући плућно крварење / хемоптизу, које је чешће код пацијената са недробноћелијским карциномом плућа (видети одељак 4.4),
• артеријска тромбоемболија (видети одељак 4.4).
Најчешће примећене нежељене реакције у клиничким студијама код пацијената лечених Авастином биле су хипертензија, умор или астенија, дијареја и бол у трбуху.
Анализа клиничких података о безбедности указује на то да ће почетак хипертензије и протеинурије повезане са терапијом Авастином вероватно зависити од дозе.
Листа нежељених реакција у облику табеле
Нежељене реакције наведене у овом одељку спадају у следеће категорије учесталости: Веома честе (≥ 1/10); честа (≥ 1/100 год
У табелама 1 и 2 наведене су нежељене реакције повезане са употребом Авастина у комбинацији са различитим режимима хемотерапије у више индикација.
Табела 1 приказује све нежељене реакције рангиране према учесталости чија је узрочна веза са Авастином утврђена на основу:
• упоредне инциденције идентификоване између група лечења клиничких испитивања (са разликом од најмање 10% у поређењу са контролном групом за реакције степена 1-5 НЦИ-ЦТЦАЕ или разликом од најмање 2% у поређењу са контролом за степен 3-5 реакције према "НЦИ-ЦТЦАЕ),
• студије безбедности након одобрења,
• спонтано извештавање,
• епидемиолошке / неинтервенцијске или опсервацијске студије,
• или кроз процену појединачних случајева.
Табела 2 приказује учесталост тешких нежељених реакција. Тешке реакције су дефинисане као нежељени догађаји са разликом од најмање 2% у односу на контролну групу у клиничким испитивањима за реакције степена 3-5 према НЦИ-ЦТЦАЕ. Табела 2 такође укључује нежељене реакције које се према носиоцима МА сматрају клинички значајне или озбиљне.
Постмаркетиншке нежељене реакције укључене су у Табелу 1 и Табелу 2, ако је примењиво. Детаљне информације о овим постмаркетиншким реакцијама дате су у Табели 3.
Нежељене реакције су сврстане у одговарајућу категорију учесталости из доњих табела на основу највеће учесталости која је примећена у било којој индикацији.
Унутар сваке категорије учесталости, нежељене реакције су приказане према падајућој озбиљности.
Неке од нежељених реакција су реакције које се обично јављају при хемотерапији; међутим, Авастин може погоршати ове реакције у комбинацији са хемотерапеутским агенсима. Примери укључују синдром палмарно-плантарне еритродисестезије са пегилованим липосомским доксорубицином или капецитабином, периферну сензорну неуропатију са паклитакселом или оксалиплатином и поремећај ноктију или алопецију са паклитакселом
Табела 1 Нежељене реакције рангиране према учесталости
Када су у клиничким испитивањима догађаји идентификовани као било које нежељене реакције на лек било степена или степена 3-5, забележена је највећа учесталост примећена код пацијената. Подаци се не прилагођавају за различито трајање лечења.
а За додатне информације погледајте Табелу 3 "Нежељене реакције пријављене након стављања у промет".
б Термини представљају скуп догађаја који описују медицински концепт, а не појединачно стање или жељене термине МедДРА (Медицински речник за регулаторне активности). Ова група медицинских израза може подразумевати исту патофизиологију у основи (нпр. Артеријске тромбоемболијске реакције укључују цереброваскуларну несрећу, инфаркт миокарда, пролазни исхемијски напад и друге артеријске тромбоемболијске реакције).
ц На основу подстудије која укључује 295 пацијената из НСАБП Ц-08.
д За додатне информације погледајте следећи одељак "Додатне информације о специфичним озбиљним нежељеним реакцијама".
е Ректовагиналне фистуле су најчешће ГИ фистуле.
Табела 2 Тешке нежељене реакције рангиране према учесталости
Табела 2 приказује учесталост тешких нежељених реакција. Тешке реакције су дефинисане као нежељени догађаји са разликом од најмање 2% у односу на контролну групу у клиничким испитивањима за реакције степена 3-5 НЦИ-ЦТЦАЕ. Табела 2 такође укључује нежељене реакције које су сматрали МАХ бити клинички значајан или тежак. Ове клинички значајне нежељене реакције пријављене су у клиничким студијама, али реакције степена 3-5 нису достигле праг разлике од најмање 2% у поређењу са контролном групом. Табела 2 такође укључује клиничке податке значајне нежељене реакције уочене само у постмаркетиншком окружењу, па учесталост и степен према НЦИ-ЦТЦАЕ нису познати. Због тога су ове клинички значајне реакције укључене у табелу 2 у колону која носи наслов "Учесталост није позната".
а Термини представљају скуп догађаја који описују медицински концепт, а не појединачно стање или жељене термине МедДРА (Медицински речник за регулаторне активности). Ова група медицинских израза може подразумевати исту патофизиологију у основи (нпр.артеријске тромбоемболијске реакције укључују цереброваскуларну несрећу, инфаркт миокарда, пролазни исхемијски напад и друге артеријске тромбоемболијске реакције).
б За додатне информације погледајте следећи одељак "Додатне информације о специфичним озбиљним нежељеним реакцијама".
ц За додатне информације погледајте Табелу 3 "Нежељене реакције пријављене након стављања у промет"
д Ректовагиналне фистуле су најчешће од ГИ-вагиналних фистула.
Опис специфичних озбиљних нежељених реакција
Гастроинтестиналне (ГИ) перфорације и фистуле (видети одељак 4.4)
Терапија Авастином је повезана са тешким епизодама гастроинтестиналне перфорације.
У клиничким испитивањима забележене су перфорације гастроинтестиналног тракта са „учесталошћу мањом од 1% код пацијената са метастатским раком дојке или са недробноћелијским и не-сквамозним карциномом плућа, до 2,0% код пацијената са метастатским карциномом бубрега или код пацијената са пацијенти са карциномом јајника који су подвргнути лечењу прве линије и до 2,7% (укључујући гастроинтестиналну фистулу и апсцес) код пацијената са метастатским колоректалним карциномом. У клиничкој студији пацијената са упорним, рекурентним или метастатским раком грлића материце (студија ГОГ-0240), перфорације ГИ (свих степена) су пријављене код 3,2% пацијената, од којих су сви претходно били подвргнути зрачењу карлице.
Врста и тежина ових догађаја били су различити: од присутности слободног ваздуха откривеног директном абдоминалном радиографијом, која је нестала без икаквог третмана, до перфорације црева са абдоминалним апсцесом и фаталним исходом. У неким случајевима, постојала је темељна упала абдомена због чира на желуцу, некрозе тумора, дивертикулитиса или колитиса повезаног са хемотерапијом.
Отприлике једна трећина тешких случајева гастроинтестиналне перфорације била је фатална. Ова бројка представља 0,2% -1% свих пацијената лечених Авастином.
Гастроинтестиналне фистуле (било ког степена) пријављене су у клиничким испитивањима са Авастином са „максималном учесталошћу од 2% код пацијената са раком јајника и метастатским колоректалним карциномом. Међутим, такве фистуле су ређе пријављене код пацијената са другим врстама рака.
Вагино-гастроинтестиналне фистуле у студији ГОГ-0240
У студији спроведеној код пацијената са упорним, рекурентним или метастатским раком грлића материце, учесталост ГИ фистула била је 8,3% код пацијената лечених Авастином и 0,9% код пацијената у контролној руци. Сви су претходно били подвргнути зрачењу карлице Учесталост вагино-гастроинтестиналног тракта фистуле у групи са хемотерапијом Авастин + биле су веће код пацијената са релапсом у претходно озраченим подручјима (16,7%) него код пацијената са релапсом у подручјима која нису подвргнута зрачењу. до претходног зрачења (3,6%). Одговарајуће учесталости у контролној групи која је примала само хемотерапију биле су 1,1% наспрам. 0,8% Пацијенти код којих се развију ГИ-вагиналне фистуле такође могу доживети цревну опструкцију и захтевати операцију и паковање стоме.
Фистуле које нису ГИ (видети одељак 4.4)
Терапија Авастином повезана је са тешким епизодама фистула, од којих су неке биле фаталне.
У клиничкој студији код пацијената са упорним, рекурентним или метастатским раком грлића материце (ГОГ-240), не-гастроинтестиналне фистуле које су утицале на женску вагину, бешику или генитални тракт пријављене су код 1,8% пацијената лечених Авастином. И код 1,4% пацијената у управљачкој руци.
Ретке манифестације (≥ 0,1% - билијарне) примећене су код различитих индикација. Фискуле су такође забележене у постмаркетиншком искуству.
Забележене су реакције у различитим временским периодима током терапије, у распону од једне недеље до више од 1 године након почетка лечења Авастином, при чему се већина реакција јавља у првих 6 месеци терапије.
Процес лечења (видети одељак 4.4)
Пошто терапија Авастином може негативно утицати на процес зарастања, пацијенти који су били подвргнути великој операцији у претходних 28 дана били су искључени из студија ИИИ фазе.
У клиничким испитивањима метастатског карцинома дебелог црева или ректума није било доказа о повећаном ризику од постоперативног крварења или компликација у процесу зарастања код пацијената који су били на великој операцији 28 до 60 дана пре почетка терапије Авастином. постоперативно крварење или компликације у процесу зарастања које су се јавиле у року од 60 дана од велике операције уочене су код пацијената лечених Авастином у време операције.Учесталост се кретала између 10% (4/40) и 20% (3/15).
Пријављене су озбиљне компликације зацјељивања рана, укључујући анастомотске компликације, од којих су неке биле фаталне.
У метастатским или локално понављајућим студијама рака дојке, компликације зарастања 3-5 степена примећене су код до 1,1% пацијената лечених Авастином у поређењу са до 0,9% пацијената контролне групе (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3).
У клиничким испитивањима рака јајника, компликације зарастања рана 3-5 степена примећене су код до 1,2% пацијената у руци са бевацизумабом у односу на. 0,1% контролног крака (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3).
Хипертензија (видети одељак 4.4)
Већа учесталост хипертензије (свих степена) до 42,1% је примећена код пацијената лечених Авастином у клиничким студијама у поређењу са 14% код оних који су лечени контролом. Хипертензија степена 3 и 4 (која захтева оралне антихипертензивне лекове) је примећена код 0,4% -17,9% пацијената лечених Авастином. Хипертензија 4. степена (хипертензивна криза) се јавила код 1,0% пацијената лечених Авастином и хемотерапијом у поређењу са 0,2% пацијената лечених само истом хемотерапијом (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3).
Генерално, хипертензија је адекватно контролисана оралним антихипертензивима, као што су инхибитори ангиотензин конвертујућег ензима, диуретици и блокатори калцијумових канала. Овај догађај је ретко довео до прекида терапије Авастином или хоспитализације.
Пријављени су врло ретки случајеви хипертензивне енцефалопатије, од којих су неки били фатални.
Ризик од хипертензије повезан са терапијом Авастином није био повезан са основним карактеристикама пацијената, основном болешћу или истовременом терапијом.
Синдром задње реверзибилне енцефалопатије "." (ПРЕС) (видети одељак 4.4)
У ретким случајевима, током лечења пацијената са Авастином пријављени су знаци и симптоми повезани са ПРЕС -ом, ретким неуролошким поремећајем. Манифестације могу укључивати нападе, главобољу, промењени ментални статус, поремећаје вида или кортикално слепило, са или без придружене хипертензије. Клиничка слика ПРЕС -а је често неспецифична, па дијагноза ПРЕС -а захтева потврду снимањем мозга, пожељно магнетном резонанцом (МРИ).
Код пацијената за које се сумња да имају ПРЕС, препоручује се рано препознавање специфичних симптома и њихово лечење, укључујући контролу хипертензије (ако је повезана са тешком неконтролисаном хипертензијом), уз прекид терапије бевацизумабом. Симптоми се обично повлаче или побољшавају у року од неколико дана од престанка лечења, мада су неки пацијенти доживели неке неуролошке последице. Сигурност повезана са поновним покретањем терапије Авастином код пацијената који су претходно имали ПРЕС није позната.
У свим клиничким испитивањима пријављено је осам случајева ПРЕС -а. Два од осам случајева нису имали радиолошку потврду МРИ.
Протеинурија (видети одељак 4.4)
У клиничким студијама, протеинурија је пронађена између 0,7% и 38% пацијената лечених Авастином.
Протеинурија се манифестовала озбиљношћу која се кретала од клинички асимптоматске, пролазне протеинурије у траговима до нефротског синдрома; у већини случајева то је била протеинурија 1. степена (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3). Протеинурија степена 3 је пријављена код до 8,1% лечених пацијената, а протеинурија степена 4 (нефротски синдром) је примећена код 1,4% лечених пацијената. Протеинурија уочена у клиничким испитивањима са Авастином није била повезана са бубрежном инсуфицијенцијом и ретко је било потребно трајно прекидање терапије. Препоручује се провера протеинурије пре почетка терапије Авастином. У многим клиничким студијама, ниво протеинурије ≥ 2 г / 24 х довео је до прекида терапије Авастин све док ниво не падне испод 2 г / 24 х.
Хеморрхаге (видети одељак 4.4)
У клиничким испитивањима за све индикације, укупна инциденција реакција крварења НЦИ-ЦТЦАЕ в.3 степена 3-5 била је у распону од 0,4% до 6,9% код пацијената лечених Авастином у поређењу са максимално 4,5% пацијената у контролној групи са хемотерапијом.
У клиничкој студији на пацијентима са упорним, рекурентним или метастатским раком грлића материце (студија ГОГ-0240), хеморагијске реакције степена 3-5 пријављене су код до 8,3% пацијената лечених Авастином у комбинацији са паклитакселом. И топотеканом у односу на максимално 4,6% пацијената лечених паклитакселом и топотеканом.
Хеморагијске реакције уочене у клиничким испитивањима биле су претежно повезане са тумором (види доле) и мања мукокутана крварења (нпр. Епистакса).
Крварење повезано са тумором (видети одељак 4.4)
Масивно или велико плућно крварење / хемоптиза примећено је углавном у студијама код пацијената са недробноћелијским карциномом плућа (НСЦЛЦ). Могући фактори ризика укључују: хистологију плочастих ћелија, лечење антиреуматским / антиинфламаторним лековима, лечење антикоагулансима, претходну радиотерапију, терапију Авастином, историју атеросклерозе, централну локацију тумора и кавитацију тумора пре или током терапије. Једине варијабле које су показале статистички значајну корелацију са крварењем биле су терапија Авастином и хистологија плочастих ћелија. Пацијенти са НСЦЛЦ са потврђеном хистологијом плочастих ћелија или мешовитих плочастих ћелија били су искључени из наредних фаза студија ИИИ, док су укључени пацијенти са непознатом хистологијом тумора.
Код пацијената са НСЦЛЦ, искључујући оне са претежно хистологијом плочастих ћелија, откривене су реакције свих степена, са учесталошћу до 9% када се лече Авастином и хемотерапијом, у поређењу са 5% код пацијената лечених само хемотерапијом. 3-5 реакција је примећено код до 2,3% пацијената лечених Авастином и хемотерапијом у поређењу са
Гастроинтестинална крварења, укључујући ректално крварење и мелаену, пријављена су код пацијената са колоректалним карциномом и оцењена су као крварења повезана са тумором.
Ретко је пријављено и крварење повезано са тумором код других врста и локација тумора, укључујући случајеве крварења из централног нервног система (ЦНС) код пацијената са метастазама у ЦНС (видети одељак 4.4).
Учесталост крварења у ЦНС-у код пацијената са нетретираним метастазама у ЦНС-у који су примали бевацизумаб није проспективно процењена у рандомизираним клиничким испитивањима: рак, 3 од 91 (3,3%) пацијената са метастазама у мозгу имало је крварења у ЦНС-у (сви степен 4) када су се лечили бевацизумабом , у поређењу са 1 случајем (степен 5) од 96 пацијената (1%) који нису били изложени бевацизумабу. У две наредне студије на пацијентима са претходно леченим метастазама у мозгу (које су укључивале приближно 800 пацијената), један случај крварења у ЦНС степена 2 догодио се код 83 пацијената лечених бевацизумабом (1,2%) у време анализе. привремени (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3).
У свим клиничким испитивањима са Авастином, "мукокутано крварење је примећено код до 50% пацијената лечених Авастином. Већина њих су били крварења из носа НЦИ-ЦТЦАЕ в.3 степена 1. која трају мање од 5 минута и нестају без медицинске интервенције и без потребно је променити распоред дозирања Авастина. Клинички подаци о безбедности указују на то да учесталост мањег мукокутаног крварења (нпр. Епистакса) може зависити од дозе.
Мање реакције мукокутаног крварења на другим местима су такође забележене ређе; на пример крварење гингиве или вагине.
Тромбоемболија (видети одељак 4.4)
Артеријска тромбоемболија: "Повећана инциденца артеријских тромбоемболијских реакција, укључујући цереброваскуларне несреће, инфаркт миокарда, пролазни исхемијски напади и друге артеријске тромбоемболијске реакције примећена је код свих индикација код пацијената са Авастином.
У клиничким испитивањима, укупна инциденца артеријских тромбоемболијских реакција била је до 3,8% у групама које садрже Авастин у поређењу са до 1,7% у контролним групама за хемотерапију. Фатални догађаји су пријављени код 0,8% пацијената лечених Авастином у поређењу са 0,5% пацијената лечених само хемотерапијом. Цереброваскуларне несреће (укључујући пролазне исхемијске нападе) пријављене су код до 2,3% пацијената лечених Авастином у комбинацији са хемотерапијом у поређењу са 0,5% пацијената лечених само хемотерапијом. Инфаркт миокарда забележен је код 1,4% пацијената лечених Авастином у комбинацији са хемотерапијом у поређењу са 0,7% пацијената лечених само хемотерапијом.
У клиничкој студији која је процењивала Авастин у комбинацији са 5-флуороурацилом / фолинском киселином, АВФ2192г, били су укључени пацијенти са метастатским колоректалним карциномом који нису били кандидати за лечење иринотеканом. У овој студији, артеријске тромбоемболијске реакције су примећене код 11% (11/100) пацијената у поређењу са 5,8% (6/104) у контролној групи са хемотерапијом.
Венска тромбоемболија: У клиничким испитивањима инциденца венских тромбоемболијских реакција била је слична код пацијената лечених Авастином у комбинацији са хемотерапијом у поређењу са онима који су лечени само контролном хемотерапијом.Венске тромбоемболијске реакције укључују дубоку венску тромбозу, плућну емболију и тромбофлебитис.
У клиничким студијама за све индикације, укупна учесталост венских тромбоемболијских реакција кретала се од 2,8% до 17,3% пацијената лечених Авастином у поређењу са 3,2% -15,6% у контролним групама.
Венске тромбоемболијске реакције степена 3-5 (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3) пријављене су код до 7,8% пацијената лечених хемотерапијом плус бевацизумабом у поређењу са до 4,9% пацијената лечених само хемотерапијом (према различитим индикацијама, са изузетак упорног, понављајућег или метастатског карцинома грлића материце).
У клиничкој студији код пацијената са упорним, рекурентним или метастатским раком грлића материце (студија ГОГ-0240), венски тромбоемболијски догађаји степена 3-5 пријављени су у до 15,6% пацијената лечених Авастином у комбинацији са паклитакселом и цисплатином у односу на максималних 7,0. % пацијената лечених паклитакселом и цисплатином.
Пацијенти који су доживели венску тромбоемболијску реакцију могу имати већи ризик од рецидива ако примају Авастин у комбинацији са хемотерапијом него само хемотерапијом.
Конгестивна срчана инсуфицијенција (ИЦЦ):
У клиничким испитивањима са Авастином, конгестивна срчана инсуфицијенција (ЦХФ) догодила се у свим до сада проученим индикацијама рака, али се углавном јавила код пацијената са метастатским раком дојке. У четири студије ИИИ фазе (АВФ2119г, Е2100, БО17708 и АВФ3694г) код пацијената са метастазама пријављен је рак дојке 3 степена (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3) или виши са „учесталошћу до 3,5% пацијената лечених Авастином у комбинацији са хемотерапијом у поређењу са максимално 0,9% у контролним групама. За пацијенте укључене у студију АВФ3694г лечене антрациклинима истовремено са бевацизумабом, учесталост ЦХФ степена 3 или више за одговарајуће бевацизумаб и контролне групе била је слична оној која је примећена у другим студијама метастатског рака дојке: 2,9% у групи антрациклин + бевацизумаб и 0 %у групи која је примала антрациклин + плацебо. Осим тога, у студији АВФ3694г, примећена инциденција било које ЦХФ степена била је слична за групу антрациклин + Авастин (6,2%) и за групу антрациклин + плацебо (6,0%).
Већина пацијената који су развили ЦХФ током клиничких испитивања мБЦ показала су побољшање симптома и / или функције леве коморе након одговарајуће медицинске терапије.
У већини клиничких испитивања са Авастином, пацијенти са већ постојећом НИХА стадијумом ИИ-ИВ ЦХФ (Нев Иорк Хеарт Ассоциатион) искључени су и стога нема доступних информација о ризику од ЦХФ -а у овој популацији.
Претходна изложеност антрациклинима и / или претходна радиотерапија зидова грудног коша могу представљати факторе ризика за развој ЦХФ.
Повећана инциденција ЦХФ -а је примећена у клиничкој студији код пацијената са дифузним лимфомом великих Б ћелија када су лечени бевацизумабом у комбинацији са кумулативном дозом доксорубицина већом од 300 мг / м2.Ова студија ИИИ фазе имала је за циљ упоређивање ритуксимаба / циклофосфамида / доксорубицина / винкристина / преднизона (Р-ЦХОП) у комбинацији са бевацизумабом са Р-ЦХОП без бевацизумаба. Студија је била већа од оне која је раније примећена у доксорубину, проценат је био већи у руци која је лечена са Р-ЦХОП-ом и бевацизумабом. Ови резултати сугеришу да би требало размотрити пажљиво клиничко посматрање са одговарајућом кардиолошком проценом код пацијената изложених кумулативним дозама доксорубицина већим од 300 мг / м2 у комбинацији са бевацизумабом.
Реакције преосетљивости / реакције на инфузију (видети одељак 4.4 и Постмаркетиншко искуство под)
У неким клиничким испитивањима пријављене су чешће реакције анафилактичког или анафилактоидног типа код пацијената који су примали Авастин у комбинацији са хемотерапијом него код оних који су примали само хемотерапију. Учесталост ових реакција у неким клиничким испитивањима са Авастином је уобичајена (до 5% пацијената лечених бевацизумабом).
Инфекције
У клиничкој студији код пацијената са упорним, рекурентним или метастатским раком грлића материце (студија ГОГ-0240), инфекције степена 3-5 су пријављене код до 24% пацијената лечених Авастином у комбинацији са паклитакселом и топотеканом у односу на максималних 13% пацијенти лечени паклитакселом и топотеканом.
Отказивање јајника / плодност (видети одељке 4.4 и 4.6)
У ИИИ фази студије НСАБП Ц-08 са Авастином у адјувантном третману код пацијената са раком дебелог црева, учесталост нових случајева отказивања јајника, дефинисаних као аменореја која траје 3 месеца или дуже, са нивоом ФСХ у крви ≥ 30 мИУ / мл и негативним за серумски тест трудноће β-ХЦГ, анализиран је код 295 жена у пременопаузи.Нови случајеви отказивања јајника забележени су код 2,6% пацијената лечених мФОЛФОКС-6 у поређењу са 39% у групи пацијената лечених мФОЛФОКС-6 + бевацизумабом. до краја терапије бевацизумабом, функција јајника се опоравила код 86,2% испитаних пацијената. Дугорочни ефекти бевацизумаба на плодност нису познати.
Промене лабораторијских параметара
Лечење Авастином може бити повезано са смањењем броја неутрофила и белих крвних зрнаца и присуством протеина у урину.
У свим клиничким студијама дошло је до следећих промена степена 3 и 4 (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3) у лабораторијским параметрима код пацијената лечених Авастином са најмање 2% разлике у односу на одговарајуће контролне групе: хипергликемија, снижен хемоглобин, хипокалемија, хипонатријемија , смањен број белих крвних зрнаца, повећан међународни нормализовани однос (ИНР).
Друге посебне популације
Старији пацијенти
У рандомизираним клиничким испитивањима, старост> 65 година била је повезана са повећаним ризиком од развоја артеријских тромбоемболијских реакција, укључујући цереброваскуларне несреће (АЦВ), пролазне исхемијске нападе (ТИА) и инфаркт миокарда (МИ). пацијенти старији од 65 година били су леукопеније и тромбоцитопеније 3-4 степена (НЦИ-ЦТЦАЕ в.3), неутропеније, дијареје, мучнине, главобоље и умора било које степене у поређењу са леченим пацијентима старости ≤ 65 година са Авастином (видети одељке 4.4 и 4.8 под насловом Тромбоемболија). У једној клиничкој студији, учесталост хипертензије степена ≥ 3 била је двоструко већа код пацијената старијих од 65 година него у млађој старосној групи (
Код старијих пацијената (> 65 година) лечених Авастином није било веће учесталости других реакција, укључујући гастроинтестиналну перфорацију, компликације у процесу зарастања, ЦХФ и крварење у поређењу са пацијентима старијим од 65 година који су лечени Авастином.
Педијатријска популација
Безбедност Авастина код деце и адолесцената није утврђена.
Постмаркетиншко искуство
Табела 3 Нежељене реакције пријављене након стављања лека у промет
* ако је наведено, учесталост је изведена из података клиничких испитивања
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. "Адреса хттп: //ввв.агензиафармацо.гов.ит/ит/респонсабили.
04.9 Предозирање
Највећа доза процењена код људи (20 мг / кг телесне тежине, интравенозно сваке 2 недеље) повезана је са тешком мигреном код многих пацијената.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: антинеопластични и имуномодулаторни агенси, антинеопластични агенси, други антинеопластични агенси, моноклонска антитела, АТЦ ознака: Л01КСЦ07.
Механизам дејства
Бевацизумаб, везивањем за фактор раста васкуларних ендотелних ћелија (ВЕГФ), кључни промотер васкулогенезе и „ангиогенезе, спречава везу овог потоњег за његове рецепторе, Флт-1 (ВЕГФР-1) и КДР (ВЕГФР-2). површину ендотелних ћелија. Блокирање биолошке активности ВЕГФ -а регресира васкуларизацију тумора, нормализује преосталу васкуларизацију тумора и инхибира стварање нове васкуларизације, спречавајући тако раст тумора.
Фармакодинамички ефекти
Примена бевацизумаба или његовог одговарајућег мишјег антитела у моделима ксенографта тумора код голих мишева показала је „опсежну антитуморску активност код карцинома људи, укључујући карцином дебелог црева, дојке, панкреаса и простате. Напредовање метастатске болести је блокирано и смањена микроваскуларна пропустљивост.
Клиничка ефикасност
Метастатски рак дебелог црева или ректума (мЦРЦ)
Сигурност и ефикасност препоручене дозе (5 мг / кг телесне тежине сваке две недеље) у метастатском карциному дебелог црева или ректума проучавана је у три рандомизована, активно контролисана клиничка испитивања, у комбинацији са хемотерапијом прве линије на бази флуоропиримидина Авастин комбинован је са два режима хемотерапије:
• Студија АВФ2107г: Недељна примена иринотекана / болуса 5-флуороурацила / фолинске киселине (ИФЛ) током укупно 4 недеље сваког шестонедељног циклуса (Салц режим).
• Испитивање АВФ0780г: у комбинацији са болус 5-флуороурацил / фолном киселином (5-ФУ / ФА) током укупно 6 недеља сваког 8-недељног циклуса (режим Росвелл Парка).
• Студија АВФ2192г: у комбинацији са болус 5-ФУ / ФА за укупно 6 недеља сваког 8-недељног циклуса (режим Росвелл Парка) код пацијената за које се сматра да нису оптимални кандидати за лечење првом линијом иринотекана.
Три додатне студије су спроведене са бевацизумабом код пацијената са мЦРЦ: прва линија (НО16966), друга линија код пацијената који нису претходно били лечени бевацизумабом (Е3200) и друга линија код пацијената који су претходно лечени бевацизумабом прве линије који су је напредовао (МЛ18147). У овим студијама, бевацизумаб је даван у комбинацији са ФОЛФОКС-4 (5ФУ / ЛВ / оксалиплатин), КСЕЛОКС (капецитабин / оксалиплатин) и флуоропиримидин / иринотекан или флуоропиримидин / оксалиплатин, према следећим режимима дозирања:
• НО16966: Авастин 7,5 мг / кг телесне тежине сваке 3 недеље у комбинацији са оралним капецитабином и интравенозним оксалиплатином (КСЕЛОКС) или Авастин 5 мг / кг сваке 2 недеље у комбинацији са леуковорином плус болус 5 -флуороурацил, након чега следи 5 -флуороурацил као инфузија, са интравенозним оксалиплатином (ФОЛФОКС-4).
• Е3200: Авастин 10 мг / кг телесне тежине сваке 2 недеље у комбинацији са леуковорином и болус 5-флуороурацилом, након чега следи инфузија 5-флуороурацила, са интравенозним оксалиплатином (ФОЛФОКС-4) код пацијената који претходно нису лечени бевацизумабом.
МЛ18147: Авастин 5,0 мг / кг телесне тежине сваке 2 недеље или Авастин 7,5 мг / кг телесне тежине сваке 3 недеље у комбинацији са флуоропиримидином / иринотеканом или флуоропиримидином / оксалиплатином код пацијената са прогресијом болести након лечења првом линијом са бевацизумабом. Употреба режима који садржи иринотекан или оксалиплатин промењена је у зависности од прве употребе оксалиплатина или иринотекана.
АВФ2107г
Ово рандомизовано, двоструко слепо, фаза ИИИ, двоструко слепо, активно контролисано клиничко испитивање проценило је комбинацију Авастина са ИФЛ-ом у првој линији лечења метастатског карцинома дебелог црева или ректума. (група 1) или ИФЛ + Авастин (5 мг / кг сваке 2 недеље, група 2). Трећа група од 110 пацијената примила је болус 5-ФУ / ФА + Авастин (рука 3). Упис у групу 3 је прекинут, како се очекивало , након што је сигурност Авастина у комбинацији са ИФЛ режимом успостављена и сматрана прихватљивом. Сви третмани су настављени до прогресије болести. Укупна просечна старост била је 59,4 године; 56,6% пацијената имало је а статус перформанси ЕЦОГ од 0, 43% је имао ниво 1, а 0,4% ниво 2. 15,5% је претходно било на радиотерапији, а 28,4% на хемотерапији.
Свеукупно преживљавање је био примарни циљ за процену ефикасности у студији. Додавање Авастина режиму ИФЛ-а резултирало је статистички значајним повећањем укупног преживљавања, преживљавања без прогресије и укупне стопе одговора (видети табелу 4). Клиничка корист, мерена укупним преживљавањем, примећена је у свим подгрупама унапред одређених пацијената , укључујући оне дефинисане према старости, полу, статус перформанси, локацију примарног тумора, број захваћених органа и трајање метастатске болести.
Резултати ефикасности Авастина у комбинацији са ИФЛ хемотерапијом приказани су у Табели 4.
Табела 4 Резултати ефикасности из студије АВФ2107г
до 5 мг / кг сваке 2 недеље
б У односу на контролни крак
Међу 110 пацијената рандомизованих у Арм 3 (5-ФУ / ФА + Авастин) пре престанка примене ове руке, просечно трајање укупног преживљавања било је 18,3 месеца, а средње преживљавање без прогресије 8,8 месеци.
АВФ2192г
Ова рандомизирана, фаза ИИ, двоструко слијепа, активно контролисана клиничка студија процјењивала је ефикасност и сигурност Авастина у комбинацији са 5-ФУ / фолинском киселином у лијечењу прве линије метастатског колоректалног карцинома код пацијената који нису пацијенти. Сматра се оптималним кандидатима за иринотекана прве линије терапије. Сто и пет пацијената је рандомизовано у групу са 5-ФУ / ФА + плацебом, а 104 пацијента у групу 5-ФУ / ФА + Авастин (5 мг / кг сваке 2 недеље). Сви третмани су настављени Додавање Авастина 5 мг / кг сваке две недеље 5-ФУ / ФА резултирало је већом стопом објективног одговора, значајно дужим преживљавањем без прогресије и тенденцијом дужег преживљавања него само хемотерапија 5-ФУ / ФА.
АВФ0780г
Ово рандомизовано, отворено клиничко испитивање фазе ИИ, активно контролисано, оценило је Авастин у комбинацији са 5-ФУ / ФА у првој линији лечења метастатског колоректалног карцинома. Просечна старост је била 64 године. 19% пацијената је претходно примало хемотерапију, а 14% радиотерапију. Седамдесет један пацијент је рандомизиран да прима или 5-ФУ / ФА у болусу или комбинацију 5-ФУ / ФА. + Авастин (5 мг / кг сваке 2 недеље). Трећа група од 33 пацијента примала је болус 5-ФУ / ФА + Авастин (10 мг / кг сваке 2 недеље). Пацијенти су били лечени до прогресије болести. крајња тачка примарни фокус студије били су објективна стопа одговора и преживљавање без прогресије. Додавање Авастина 5 мг / кг сваке две недеље у 5-ФУ / ФА резултирало је већом стопом објективног одговора, дужим преживљавањем без прогресије и трендом ка дужем преживљавању у поређењу само са хемотерапијом 5-ФУ / ФА (видети Табелу 5) Ова ефикасност подаци су у складу са налазима студије АВФ2107г.
Подаци о ефикасности из студија АВФ0780г и АВФ2192г, који су оцењивали употребу Авастина у комбинацији са 5-ФУ / ФА хемотерапијом, сумирани су у Табели 5.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Авастин нема или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама. Међутим, примећени су сомноленција и синкопа при употреби Авастина (видети табелу 1, одељак 4.8). Пацијенте који имају симптоме који утичу на њихов вид или концентрацију, или на њихову способност реаговања, треба саветовати да не возе и не користе машине док симптоми нестају.
Табела 5 Подаци о ефикасности из студија АВФ0780г и АВФ2192г
НО16966
Ово је била фаза ИИИ, рандомизована, двоструко слепа (за бевацизумаб) студија која је процењивала Авастин 7,5 мг / кг у комбинацији са оралним капецитабином и и.в. оксалиплатином. (КСЕЛОКС), који се даје у 3-недељним циклусима, или Авастин 5 мг / кг у комбинацији са леуковорином и болус 5-флуороурацилом, након чега следи инфузијски 5-флуороурацил, са оксалиплатином и.в. (ФОЛФОКС-4) дати у 2-недељним циклусима. Студија се састојала од две фазе: почетног дела са 2 крака (део И) где су пацијенти рандомизовани у две различите групе за лечење (КСЕЛОКС и ФОЛФОКС-4), и следећег дела са 4 крака 2 к 2 факторијала (део ИИ) где пацијенти су рандомизирани у четири групе лечења (КСЕЛОКС + плацебо, ФОЛФОКС-4 + плацебо, КСЕЛОКС + Авастин, ФОЛФОКС-4 + Авастин). У другом делу, додељивање лечења је двоструко слепо у односу на администрацију Авастина.
Отприлике 350 пацијената је рандомизирано у сваку од 4 групе студија у ИИ дијелу студије.
Табела 6 Режими лечења у студији НО16966 (мЦРЦ)
Примарни параметар за процену ефикасности студије било је трајање преживљавања без прогресије болести. У овој студији постојала су два различита примарна циља: показати да КСЕЛОКС није инфериоран у односу на ФОЛФОКС-4 и показати да Авастин у комбинацији са ФОЛФОКС- хемотерапија.4 или КСЕЛОКС био је супериорнији од саме хемотерапије. Остварена су оба примарна циља:
• Неинфериорност група које садрже КСЕЛОКС у поређењу са групама које садрже ФОЛФОКС-4 у укупном поређењу је показана у смислу преживљавања без прогресије и укупног преживљавања у подобној популацији третираној према протоколу.
• Супериорност руку које садрже Авастин над рукама само са хемотерапијом у укупном поређењу показана је у смислу преживљавања без прогресије у популацији ИТТ (Табела 7).
Секундарне анализе ПФС -а, засноване на процени одговора пацијената на лечење, потврдиле су значајно супериорнију клиничку корист за пацијенте лечене Авастином (анализе приказане у Табели 7), у складу са статистички значајном користи уоченом у обједињеној анализи.
Табела 7 Кључни резултати ефикасности за "анализу супериорности (ИТТ популација". "Студија НО16966)
* Анализа укупног преживљавања при прекиду клиничког стања на дан 31. јануара 2007
** Примарна анализа при прекиду клиничког стања на дан 31. јануара 2006
а У односу на контролни крак
У подгрупи леченој ФОЛФОКС-ом, средња вредност ПФС-а била је 8,6 месеци код пацијената који су примали плацебо и 9,4 месеца код пацијената лечених бевацизумабом, ХР = 0,89, 97,5% ЦИ = [0,73; 1.08]; п-вредност = 0,1871, док су одговарајући резултати у подгрупи третираној КСЕЛОКС-ом били 7,4 вс. 9,3 месеца, ХР = 0,77, 97,5% ЦИ = [0,63; 0,94]; п-вредност = 0,0026.
У подгрупи ФОЛФОКС медијан укупног преживљавања износио је 20,3 месеца код пацијената који су примали плацебо и 21,2 месеца код пацијената лечених бевацизумабом, ХР = 0,94, 97,5% ЦИ = [0,75; 1.16]; п-вредност = 0,4937, док су одговарајући резултати у подгрупи третираној КСЕЛОКС-ом били 19,2 вс. 21,4 месеца, ХР = 0,84, 97,5% ЦИ = [0,68; 1.04]; п-вредност = 0,0698.
ЕЦОГ Е3200
Ово је било рандомизовано, отворено контролисано испитивање фазе ИИИ које је оцењивало Авастин 10 мг / кг у комбинацији са леуковорином и болус 5-флуороурацилом, након чега је уследио инфузијски 5-флуороурацил са и.в. оксалиплатином. (ФОЛФОКС-4), који се даје у двонедељним циклусима код претходно лечених пацијената (друга линија) са узнапредовалим колоректалним карциномом. У групама хемотерапије, режим ФОЛФОКС-4 је коришћен у истим дозама и распореду приказаним у Табели 6 за студију НО16966.
Примарни параметар ефикасности студије било је укупно преживљавање дефинисано као време од рандомизације до смрти из било ког узрока. .) Додавање Авастина режиму ФОЛФОКС-4 статистички значајно продужава преживљавање. Такође су примећена статистички значајна побољшања у преживљавању без прогресије и објективној стопи одговора (видети Табелу 8).
Табела 8 Резултати ефикасности за студију Е3200
Није било значајне разлике у укупном трајању преживљавања између пацијената који су примали Авастин монотерапију и пацијената лечених ФОЛФОКС-4. Преживљавање без прогресије и објективна стопа одговора били су нижи у групи са монотерапијом Авастином него у групи са ФОЛФОКС-4.
МЛ18147
Ово рандомизовано, контролисано, отворено клиничко испитивање фазе ИИИ процењивало је употребу Авастина 5,0 мг / кг сваке 2 недеље или 7,5 мг / кг сваке 3 недеље у комбинацији са хемотерапијом на бази флуоропиримидина у односу на хемотерапију. Са монотерапијом флуоропиримидином код пацијената са мЦРЦ који су напредовали су након лечења прве линије који садржи бевацизумаб.
Пацијенти са хистолошки потврђеним мЦРЦ-ом и прогресијом болести били су рандомизирани 1: 1 у року од 3 месеца након престанка терапије бевацизумабом прве линије за примање хемотерапије на бази флуоропиримидина / оксалиплатина или флуоропиримидина / иринотекана (хемотерапија промењена на основу примљене хемотерапије прве линије) са или без бевацизумаб. Лечење је настављено до прогресије болести или развоја неприхватљиве токсичности. Примарни крајњи циљ студије био је укупно преживљавање дефинисано као време од рандомизације до смрти из било ког узрока.
Рандомизирано је 820 пацијената. Додавање бевацизумаба хемотерапији на бази флуоропиримидина резултирало је статистички значајним продужењем преживљавања пацијената са мЦРЦ који су напредовали након третмана прве линије који је садржавао бевацизумаб (ИТТ = 819) (видети Табелу 9).
Табела 9 Резултати ефикасности за студију МЛ18147 (ИТТ популација)
5,0 мг / кг сваке 2 недеље или 7,5 мг / кг сваке 3 недеље
Статистички значајна побољшања су такође примећена у преживљавању без прогресије. Објективна стопа одговора била је ниска у обе групе лечења и разлика није била значајна.
Студија Е3200 је користила дозу бевацизумаба од 5 мг / кг / недељно код пацијената који претходно нису лечени бевацизумабом, док је студија МЛ18147 користила дозу бевацизумаба од 2,5 мг / кг / недељно код пацијената који су претходно били лечени бевацизумабом. Поређење међу студијама у погледу ефикасности и безбедности ограничено је разликама између самих студија, посебно у погледу популације пацијената, претходно лечених бевацизумабом и режимима хемотерапије. И дозе бевацизумаба од 5 мг / кг / недељно и 2,5 мг / кг / недељно дале су статистички значајну корист од ОС (ХР 0,751 у студији Е3200; ХР 0,81 у студији МЛ18147) и ПФС (ХР 0,518 у студији Е3200; ХР 0,68 у студији МЛ18147) . Што се тиче сигурности, у студији Е3200 је била већа укупна инциденца АЕ степена 3-5 у поређењу са студијом МЛ18147.
Метастатски рак дојке (мБЦ)
Спроведене су две велике студије ИИИ фазе са циљем да се процени ефекат лечења Авастином у комбинацији са два различита режима хемотерапије у смислу ПФС -а као примарне крајње тачке. У обе студије, примећено је значајно повећање ПФС -а. и статистичко гледиште.
Резултати ПФС -а за појединачна хемотерапеутска средства укључена у индикацију су сумирани у наставку:
• Студија Е2100 (паклитаксел)
• Повећање медијане ПФС за 5,6 месеци, ХР 0,421 (стр
• Студија АВФ3694г (капецитабин)
• 2,9-месечно повећање медијане ПФС-а, ХР 0,69 (п = 0,0002, 95% ЦИ 0,56, 0,84)
Додатни детаљи у вези са сваком студијом дати су у наставку.
ЕЦОГ Е2100
Студија Е2100 је мултицентрично, рандомизирано, рандомизирано, активно контролирано клиничко испитивање отвореног дизајна које оцјењује Авастин у комбинацији с паклитакселом за метастатски или локално понављајући карцином дојке код пацијената који претходно нису примали хемотерапију за метастатску болест и локално се понављају. Пацијенти су рандомизирани само на паклитаксел (90 мг / м2 у облику једночасовне интравенске инфузије једном недељно током три недеље од четири) или у комбинацији са Авастином (10 мг / кг у облику ИВ инфузије сваке две недеље). Претходна хормонска терапија била је дозвољена за лечење метастатске болести. Адјувантна терапија таксаном била је дозвољена само ако је завршена најмање 12 месеци пре укључивања у студију.Међу 722 пацијената у студији, већина пацијената је имала ХЕР2-негативну болест (90%), при чему је мали број пацијената имао или непознат (8%) или потврђен позитиван (2%) ХЕР2 статус који је претходно лечен трастузумабом или се веровало да не испуњава услове за терапију трастузумабом. Осим тога, 65% пацијената је претходно добило адјувантну хемотерапију, засновану на таксану у 19% случајева и антрациклине у 49% случајева. Пацијенти са метастазама у централном нервном систему, укључујући претходно лечене или ресековане лезије мозга, били су искључени.
У студији Е2100, пацијенти су лечени до прогресије болести. У случајевима који захтевају рани прекид хемотерапије, монотерапија Авастином се настављала до прогресије болести. Карактеристике пацијената биле су сличне између два крака студије. Примарни крајњи циљ студије било је преживљавање без прогресије болести (ПФС), засновано на процени прогресије болести од стране истраживача, а спроведена је и независна процена примарне крајње тачке. Резултати ове студије приказани су у Табели 10.
Табела 10 Резултати ефикасности из студије Е2100
* примарна анализа
Клиничка корист Авастина процењена у смислу ПФС-а забележена је у свим унапред дефинисаним подгрупама (укључујући интервал без болести, број метастатских места, претходни унос адјувантне хемотерапије и статус рецептора естрогена (РЕ)).
АВФ3694г
АВФ3694г је фаза ИИИ, мултицентрична, рандомизирана, плацебо контролисана студија осмишљена да процени ефикасност и безбедност Авастина у комбинацији са хемотерапијом у односу на хемотерапију плус плацебо у лечењу прве линије пацијената са метастатским или ХЕР2 негативним раком дојке.
Режим хемотерапије одабран је према нахођењу истраживача пре рандомизације, у односу 2: 1, за примање хемотерапије плус Авастин или хемотерапије плус плацебо. Опције хемотерапије су укључивале капецитабин, таксане (везан за протеине паклитаксел, доцетаксел) и режими који садрже антрациклин (доксорубицин / циклофосфамид, епирубицин / циклофосфамид, 5-флуороурацил / доксорубицин / циклофосфамид, 5-флуороурацил / епирубицин / циклофосфамид) који се примењују сваке 3 недеље. Авастин или плацебо су давани у дози од 15 мг / кг сваке три недеље.
Ова студија је укључивала слепу фазу лечења, изборну отворену фазу након прогресије болести и а пратитида процени преживљавање. Током заслепљене фазе лечења, пацијенти су примали хемотерапију и лекове (Авастин или плацебо) сваке 3 недеље до прогресије болести, токсичности која ограничава лечење или смрти. Након документованог напредовања болести, пацијенти који су стављени у изборну отворену фазу могли су да приме отворени Авастин у комбинацији са широким спектром одобрених лекова друге линије.
Статистичке анализе су спроведене независно за две кохорте пацијената: 1) пацијенти који су примали капецитабин у комбинацији са Авастином или плацебом; 2) пацијенти који се подвргавају режимима на бази таксана или антрациклина у комбинацији са Авастином или плацебом. Л "крајња тачка примарна студија је била ПФС према процени истраживача. Осим тога, "крајња тачка примарну је такође оценила Независна комисија за ревизију (ИРЦ).
Резултати ове студије из коначне анализе дефинисане у протоколу и спроведене у статистички независној кохорти потенцијала пацијената лечених капецитабином из студије АВФ3694г за преживљавање без прогресије и стопе одговора приказани су у Табели 11. Резултати "истраживачког укупног преживљавања" анализа која укључује додатних 7 месеци пратити (приближно 46% пацијената је умрло) такође је назначено. Проценат пацијената који су примали Авастин у отвореној фази био је 62,1% у групи која је примала капецитабин + плацебо и 49,9% у групи која је примала капецитабин + Авастин.
Табела 11 Резултати ефикасности за студију АВФ3694г: "." Цапецитабинаае Авастин / Плацебо (Цап + Авастин / Пл)
1000 мг / м2 орално два пута дневно током 14 дана, даване сваке 3 недеље
б Стратификована анализа која укључује све прогресије и догађаје смрти, искључујући оне код којих је протоколарни третман (НПТ) започет пре документованог прогресије; подаци ових пацијената су цензурирани при последњој процени тумора пре почетка НПТ -а.
"Стратификована анализа ПФС-а (процењена од стране истраживача) спроведена је без цензуре пацијената код којих је протоколарни третман (НПТ) започет пре прогресије болести. Резултати ових анализа били су врло слични резултатима примарне анализе ПФС -а.
Рак плућа малих ћелија (НСЦЛЦ)
Сигурност и ефикасност Авастина као додатка хемотерапији на бази платине у првој линији лечења пацијената са не-сквамозним карциномом малих ћелија плућа (НСЦЛЦ) испитивана је у студијама Е4599 и БО17704. Студија Е4599 показала је укупну корист за преживљавање са дозом бевацизумаба од 15 мг / кг једном у 3 недеље Студија БО17704 показала је да обе дозе бевацизумаба од 7,5 мг / кг и 15 мг / кг једном у 3 недеље повећавају преживљавање и прогресију без прогресије.
Е4599
Студија Е4599 је била мултицентрично, отворено, рандомизирано клиничко испитивање контролисано активним лековима које је оцењивало Авастин као прву линију лечења пацијената са локално узнапредовалим НСЦЛЦ (стадијум ИИИб са малигним плеуралним изливом) метастатским или рекурентним са нехистологијом. мобилни.
Пацијенти су рандомизирани на лечење хемотерапијом на бази платине (паклитаксел 200 мг / м2 и АУЦ карбоплатина = 6,0, оба путем ИВ инфузије (ПЦ) првог дана сваког циклуса од 3 недеље до 6 циклуса или ПЦ у комбинацији са Авастином на дан доза од 15 мг / кг ИВ инфузије првог дана инфузије сваког тронедељног циклуса. По завршетку 6 циклуса хемотерапије карбоплатин-паклитаксел или раном прекиду хемиотерапије, пацијенти у групи Авастин + карбоплатин-паклитаксел наставили су да примају Авастин као монотерапију сваке 3 недеље до прогресије болести 878 пацијената је рандомизовано у две руке.
Током студије, 32,2% (136/422) пацијената је примило 7-12 давања Авастина, а 21,1% (89/422) 13 или више давања Авастина.
Примарни крајњи циљ био је трајање преживљавања, а резултати су приказани у Табели 12.
Табела 12 Резултати ефикасности из студије Е4599
У истраживачкој анализи, укупна корист од преживљавања Авастина била је мање значајна у подгрупи пацијената који нису имали хистологију аденокарцинома.
БО17704
Студија БО17704 је била рандомизована, двоструко слепа, фаза ИИИ испитивања Авастина поред цисплатина и гемцитабина у односу на плацебо, цисплатин и гемцитабин код пацијената са локално узнапредовалим несквамозним НСЦЛЦ (стадијум ИИИ б са супраклавикуларним метастазама лимфних чворова или малигним изливом у плеури или перикардијалне), метастатске или рекурентне, које раније нису примале хемотерапију. Л "крајња тачка примарно је било преживљавање без прогресије; међу крајња тачка Секундарне студије су укључивале укупно трајање преживљавања.
Пацијенти су рандомизирани на хемотерапију на бази платине, цисплатин 80 мг / м2 интравенозну инфузију 1. дана и гемцитабин 1250 мг / м2 интравенску инфузију 1. и 8. дана сваког тронедељног циклуса до 6 циклуса (ЦГ) са плацебом или ЦГ са Авастин у дози од 7,5 или 15 мг / кг ИВ инфузијом првог дана сваког тронедељног циклуса. У рукама Авастина, пацијенти су могли примати Авастин као монотерапију сваке 3 недеље до прогресије болести или неподношљиве токсичности. Резултати студије су показали да је 94% (277/296) подобних пацијената наставило да прима бевацизумаб као монотерапију у циклусу 7.Велики проценат пацијената (приближно 62%) подвргнут је бројним, неодређеним терапијама против рака, што је могло имати утицаја на укупну анализу преживљавања.
Резултати ефикасности приказани су у Табели 13.
Табела 13 Резултати ефикасности из студије БО17704
пацијенти са мерљивом болешћу на почетку
Напредни и / или метастатски карцином бубрежних ћелија (мРЦЦ)
Авастин у комбинацији са интерфероном алфа-2а за лечење прве линије узнапредовалог и / или метастатског карцинома бубрежних ћелија (БО17705)
Ово је било двоструко слепо, рандомизовано испитивање фазе ИИИ за процену ефикасности и безбедности Авастина у комбинацији са интерфероном (ИФН) алфа-2а наспрам интерферона (ИФН) алфа-2а само у лечењу прве линије. 649 рандомизованих пацијената (641 лечени) имали Карнофски Перформанце Статус (КПС) ≥ 70%, без метастаза у ЦНС -у и "одговарајућу функцију органа." Пацијенти су нефректомирани због примарног карцинома бубрежних ћелија. Авастин је даван у дози од 10 мг / кг сваке 2 недеље до болести ИФН алфа-2а је даван до 52 недеље или до прогресије болести са препорученом почетном дозом од 9 МИУ три пута недељно, омогућавајући смањење дозе до 3 МИУ три пута недељно у 2 фазе. Пацијенти су били стратификовани према земљи и критеријумима Мотзера и групама лечења били су добро избалансирани за прогностичке факторе тхе.
Крајња тачка примарна студија била је општи опстанак, са крајња тачка секундарно, укључујући преживљавање без прогресије. Додавање Авастина ИФН-алфа-2а значајно је повећало ПФС и објективну стопу одговора. Ови резултати су потврђени независним радиолошким прегледом. Међутим, двомесечно повећањекрајња тачка примарно укупно преживљавање није било значајно (ХР = 0,91). Велики део пацијената (приближно 63% ИФН / плацебо; 55% Авастин / ИФН) примало је низ неодређених терапија против рака, укључујући антинеопластична средства која су могла утицати на укупну процену преживљавања, након изласка из студије.
Резултати ефикасности приказани су у Табели 14.
Табела 14 Резултати ефикасности из студије БО17705
"Мултиваријантна експлоративна анализа према Цоковом регресионом моделу користећи унапред дефинисане параметре, показала је да су следећи прогностички фактори процењени на почетку блиско повезани са преживљавањем, без обзира на лечење: пол, број белих крвних зрнаца и тромбоцита, смањење телесне тежине у 6. месеци пре уписа, број метастатских места, збир главних пречника циљних лезија, Мотзерови критеријуми. Прилагођавање ових фактора резултирало је омјером опасности од 0,78 (95% ЦИ [0,63; 0,96], п = 0,0219), што указује на 22% смањење ризика од смрти за пацијенте у групи која је примала Авастин + ИФН алфа-2а у односу на оне у руци ИФН алфа-2а.
Деведесет седам пацијената у групи са ИФН алфа-2а и 131 пацијент у групи која је примала Авастин смањили су дозу ИФН алфа 2а са 9 МИУ на 6 или 3 МИУ три пута недељно како је наведено у протоколу. Чини се да смањење дозе ИФН алфа-2а није утицало на ефикасност комбинације Авастина и ИФН алфа-2а у смислу ПФС-а, што је показано анализом подгрупе. 131 пацијент у групи лечења Авастин + ИФН алфа- 2а који је током студије смањио и одржао дозу ИФН алфа-2а на 6 или 3 МИУ имао је 6, 12 и 18-месечну стопу преживљавања без болести од 73, 52 и 21%, респективно, у поређењу са 61, 43 и 17% у глобалној популацији пацијената лечених Авастином и ИФН алфа-2а.
АВФ2938
Ово је било рандомизовано, двоструко слепо, клиничко испитивање фазе ИИ за испитивање Авастина 10 мг / кг у двонедељном распореду у односу на Авастин у истој дози у комбинацији са 150 мг ерлотиниба дневно, код пацијената са карциномом бубрежних ћелија. . У овој студији, укупно 104 пацијента је рандомизовано на лечење, 53 са Авастином 10 мг / кг сваке 2 недеље плус плацебо и 51 са Авастином 10 мг / кг сваке 2 недеље плус ерлотиниб 150 мг дневно. "Анализа"крајња тачка примарни се није разликовао између групе која је примала Авастин + плацебо и групе која је примала Авастин + ерлотиниб (средња вредност ПФС 8,5 у односу на 9,9 месеци). Седам пацијената у свакој руци имало је објективан одговор. Додавање ерлотиниба бевацизумабу није резултирало побољшањем ОС (ХР 1.764; п = 0.1789), трајањем објективног одговора (6.7 наспрам 9.1 месеци) или временом до прогресије симптома (ХР = 1.172; п = 0.5076).
АВФ0890
Ово је била рандомизирана студија ИИ фазе за поређење ефикасности и безбедности бевацизумаба у односу на плацебо. Укупно 116 пацијената је рандомизовано да примају бевацизумаб у дози од 3 мг / кг сваке 2 недеље (н = 39), 10 мг / кг сваке 2 недеље ( н = 37) или плацебо (н = 40) привремени показало је да је дошло до значајног продужења времена до прогресије болести у групи од 10 мг / кг у поређењу са плацебом (однос ризика 2,55; п
Епителни јајник, јајовод и примарни перитонеални рак
Прва линија лечења рака јајника
Безбедност и ефикасност Авастина у лечењу прве линије пацијената са епителним јајницима, јајоводима или примарним перитонеалним карциномом процењени су у два клиничка испитивања фазе ИИИ (ГОГ-0218 и БО17707) који су процењивали ефекте „Додавања Авастина на режим карбоплатина и паклитаксела у односу на само хемотерапију.
ГОГ-0218
Студија ГОГ-0218 била је фаза ИИИ, мултицентрична, рандомизирана, двоструко слепа, плацебом контролисана студија са три руке која је процењивала ефекат додавања Авастина одобреном режиму хемотерапије (карбоплатин и паклитаксел) код пацијената са епителним карциномом јајника, јајоводом рак тубе или узнапредовали примарни перитонеални рак (ФИГО стадијум ИИИБ, ИИИЦ и ИВ).
Пацијенти који су претходно били лечени од рака јајника бевацизумабом или антинеопластичном терапијом (нпр. Хемотерапија, терапија моноклонским антителима, терапија инхибиторима тирозин киназе или хормонска терапија) или пацијенти који су претходно примали радиотерапију абдомена или абдомена били су искључени из студије.
Укупно 1873 пацијената је рандомизовано, у једнаким односима, у следеће три групе:
• Група ЦПП: Пет циклуса плацеба (започето из циклуса 2) у комбинацији са карбоплатином (АУЦ 6) и паклитакселом (175 мг / м2) током 6 циклуса, након чега је следила примена плацеба само до 15 месеци терапије
• Група ЦПБ15: Пет циклуса Авастина (15 мг / кг к3в почело од 2. циклуса) у комбинацији са карбоплатином (АУЦ 6) и паклитакселом (175 мг / м2) током 6 циклуса, након чега је следила примена плацеба до 15 месеци терапије
• ЦПБ15 + крак: Пет циклуса Авастина (15 мг / кг к3в почевши од 2. циклуса) у комбинацији са карбоплатином (АУЦ 6) и паклитакселом (175 мг / м2) током 6 циклуса, након чега је уследила континуирана примена Авастина у монотерапији (15 мг / кг кг к3в) до 15 месеци терапије.
Већина пацијената укључених у студију били су бели (87% преко три руке); средња старост је била 60 година у групи са ЦПП и ЦПБ15 и 59 година у групи са ЦПБ15 +; 29% пацијената у групи са ЦПП и ЦПБ15 и 26% у групи са ЦПБ15 + било је старије од 65 година. Приближно 50% свих пацијената имало је ГОГ ПС 0 на почетку, приближно 43% ГОГ ПС 1 и приближно 7% ГОГ ПС 2. Већина пацијената је имала дијагнозу ЕОЦ (82% у ЦПП и ЦПБ15, 85 % у ЦПБ15 +), ППЦ (16% у ЦПП, 15% у ЦПБ15, 13% у ЦПБ15 +) и ФТЦ (1% у ЦПП, 3% у ЦПБ15, 2% у ЦПБ15 +). Већина пацијената је имала аденокарцином серозног типа (85% у ЦПП и ЦПБ15, 86% у ЦПБ15 +).Приближно 34% свих уписаних пацијената је било у ФИГО стадијуму ИИИ оптимално ресекованом са процењивом резидуалном болешћу, 40% у ФИГО стадијуму ИИИ са субоптималном радикализацијом, а 26% је било у ФИГО стадијуму ИВ.
Примарни крајњи циљ био је ПФС који је проценио истраживач узимајући у обзир напредовање болести на основу радиолошке снимке, нивоа ЦА 125 или погоршања симптома како је дефинисано протоколом. Осим тога, претходно специфицирана анализа података спроведена је цензурисањем за догађаје прогресије дефинисане на основу ЦА 125 вредности, као и независну процену ПФС -а у функцији само радиолошких процена.
Студија је испунила примарни циљ побољшања ПФС-а. У поређењу са пацијентима који су лечени само хемотерапијом (карбоплатин и паклитаксел) у лечењу прве линије, пацијенти који су примали бевацизумаб у дози од 15 мг / кг к3в у комбинацији са хемотерапијом и који су наставили на монотерапију бевацизумабом (ЦПБ15 +), показало је клинички и статистички значајно побољшање ПФС -а.
Код пацијената који су лечени само бевацизумабом у комбинацији са хемотерапијом и који нису наставили са монотерапијом бевацизумабом (ЦПБ15), није примећено клинички значајно побољшање ПФС -а.
Резултати ове студије сажети су у Табели 15.
Табела 15 Резултати ефикасности из студије ГОГ-0218
1 Анализа ПФС-а коју је испитао истраживач заснована на протоколом специфицираним параметрима ГОГ (пацијенти нису цензурисани ни због прогресије болести дефинисане ЦА 125 нити НПТ пре прогресије болести) са пресеком података од 25. фебруара 2010.
2 У поређењу са управљачком руком; стратификовани однос опасности.
3 Једнострани лог-ранк тест, п-вредност
4 Вредност п граница једнако 0,0116.
5 Пацијенти са процењивом болешћу на почетку.
6 Коначна анализа укупног преживљавања извршена је када је 46,9% пацијената умрло.
Спроведене су унапред одређене анализе ПФС-а, а сви имају гранични датум 29. септембар 2009. Резултати ових анализа су следећи:
• ПФС анализа коју је оценио истраживач наведена у протоколу (не цензурише прогресију дефинисану туморским маркером ЦА 125 и НПТ вредност) показала је стратификовани однос опасности од 0,71 (95% ЦИ: 0, 61-0,83; једнострани лог ранг тест , п-вредност
• Примарна анализа ПФС-а коју су проценили истраживачи (цензуришући секунду напредовање дефинисано вредностима ЦА-125 и за НПТ) показала је стратификовани однос опасности од 0,62 (95% ЦИ: 0,52-0,75, једнострани лог ранг тест, п-вредност
• ПФС анализа коју је утврдила независна комисија за преглед (цензурирање за НПТ) показала је стратификовани однос опасности од 0,62 (95% ЦИ: 0,50-0,77, једнострани тест ранга, вредност п
ПФС анализе према подгрупама које се односе на стадијум болести и примарну хирургију приказане су у Табели 16. Ови резултати потврђују робусност ПФС анализе како је приказано у Табели 15.
Табела 16 - Резултати ПФС1 по стадијуму болести и хирургији који су резултат студије ГОГ -0218
1 Анализа ПФС-а коју је испитао истраживач заснована на протоколом специфицираним параметрима ГОГ (пацијенти нису цензурисани ни због прогресије болести дефинисане ЦА 125 нити НПТ пре прогресије болести) са пресеком података од 25. фебруара 2010.
2 Са тешком резидуалном болешћу
3 3,7% свих рандомизираних пацијената било је у фази ИИИБ болести
4 У односу на контролни крак
БО17707 (ИЦОН7)
БО17707 је фаза ИИИ, двокрака, мултицентрична, рандомизирана, контролисана, отворена студија која има за циљ процену ефекта додавања Авастина карбоплатину и паклитакселу након операције код пацијената са епителним карциномом јајника. Карцином јајовода или примарни перитонеални карцином стадија И или ИИА према ФИГО класификацији (Хистолошки подтип степена 3 или чистих ћелија; н = 142), или стадијум ИИБ - ИВ према ФИГО класификацији (сви степени и сви типови хистолошких, н = 1386) (НЦИ -ЦТЦАЕ в.3) .
Пацијенти који су претходно били лечени бевацизумабом или антинеопластичном терапијом за рак јајника (нпр. Хемотерапија, терапија моноклонским антителима, терапија инхибиторима тирозин киназе или хормонска терапија) или пацијенти који су претходно били на зрачној терапији били су искључени из абдомена или карлице.
Укупно 1528 пацијената је рандомизовано, у једнаким односима, у следеће две групе:
• Група ЦП: карбоплатин (АУЦ 6) и паклитаксел (175 мг / м2) током 6 циклуса у трајању од 3 недеље
• ЦПБ7,5 + крак: карбоплатин (АУЦ 6) и паклитаксел (175 мг / м2) током 6 циклуса сваке 3 недеље у комбинацији са Авастином (7,5 мг / кг к3в) до 12 месеци (примена Авастина почиње од 2. циклус хемотерапије ако је лечење започето у року од 4 недеље од операције или од првог циклуса ако је лечење започето више од 4 недеље након операције).
Већина пацијената укључених у студију били су бели белци (96%), средња старост је била 57 година у обе групе лечења, 25% пацијената било је 65 година или више, а приближно 50% пацијената имало је ПС од 1. ЕЦОГ скала и 7%пацијената у свакој групи лечења имало је ЕЦОГ ПС од 2. Већина пацијената је имала дијагнозу ЕОЦ (87,7%), затим ППЦ (6,9%) и ФТЦ (3,7%) или „мешовиту хистологију (1,7%). Већина пацијената била је у стадијуму ИИИ према ФИГО -у (68% у оба случаја), затим у стадијуму ИВ према ФИГО класификацији (13% и 14%), стадијуму ИИ према ФИГО класификацији (10% и 11%) и стадијуму И према ФИГО класификација (9% и 7%). већина пацијената у свакој групи лечења (74% и 71%) имала је почетну дијагнозу слабо диференциране неоплазме (степен 3). Учесталост хистолних подтипова Симптоми ЕОЦ -а били су слични у свим групама лечења; 69% пацијената у свакој руци имало је аденокарцином серозног типа.
Л "крајња тачка примарни је био ПФС, проценио истражитељ користећи РЕЦИСТ.
Студија је постигла свој примарни циљ у смислу побољшања ПФС-а. У поређењу са пацијентима који су лечени само првом линијом хемотерапије (карбоплатин и паклитаксел), пацијенти који су примали бевацизумаб у дози од 7,5 мг / кг к3в у комбинацији са хемотерапијом и који су наставили са узимањем бевацизумаба за до 18 циклуса показало је статистички значајно побољшање ПФС -а.
Резултати ове студије сажети су у Табели 17.
Табела 17 Резултати ефикасности из студије БО17707 (ИЦОН7)
1 Код пацијената са мерљивом болешћу на почетку.
2 Анализа ПФС-а коју је испитао истражитељ са пресеком података од 30. новембра 2010.
3 Коначна анализа укупног преживљавања изведена је са пресецањем података на дан 31. марта 2013. године, када је 46,7% пацијената умрло.
Примарна ПФС анализа коју је проценио истраживач са пресецањем података од 28. фебруара 2010. показала је неограничени однос опасности од 0,79 (95% ЦИ: 0,68-0,91, лог-ранк тест на 2 стране, п-вредност 0,0010) са средњи ПФС од 16,0 месеци у групи са ЦП и 18,3 месеца у групи са ЦПБ7,5 +.
ПФС анализа према подгрупама која се односи на стадијум болести и примарну хирургију приказана је у табели 18. Ови резултати потврђују робусност ПФС анализе како је приказано у табели 17.
Табела 18 - Резултати ПФС1 према стадијуму болести и хирургији из студије БО17707 (ИЦОН7)
1 Анализа ПФС-а коју је испитао истражитељ са пресеком података од 30. новембра 2010.
2 Са или без тешке резидуалне болести
3 5,8% свих пацијената било је у стадијуму ИИИБ болести
4 У односу на контролни крак
Понављајући карцином јајника
Сигурност и ефикасност Авастина у лечењу рекурентног епителног карцинома јајника, рака јајовода или примарног перитонеалног карцинома проучавана је у две студије ИИИ фазе (АВФ4095г и МО22224) са различитим режимима хемотерапије и популацијом пацијената.
• Студија АВФ4095г је процењивала ефикасност и безбедност бевацизумаба у комбинацији са карбоплатином и гемцитабином код пацијената са понављајућим епителним јајницима јајника, јајоводима или примарним перитонеалним карциномом осетљивим на платину.
• Студија МО22224 је процењивала ефикасност и безбедност бевацизумаба у комбинацији са паклитакселом, топотеканом или пегилованим липосомским доксорубицином код пацијената са релапсом епителног јајника, јајовода или платине резистентног примарног карцинома перитонеума.
АВФ4095г
Рандомизована фаза ИИИ, двоструко слепа, плацебом контролисана студија (АВФ4095г) процењивала је безбедност и ефикасност Авастина у лечењу пацијената са рецидивом на платину осетљиву болест епителног карцинома јајника, рака јајовода или рака. Перитонеална болест, који раније нису примали хемотерапију за рецидив или претходни третман бевацизумабом. Студија је упоредила ефекат додавања Авастина хемотерапији карбоплатина и гемцитабина, након чега је уследила даља употреба само Авастина до прогресије болести, у поређењу са хемотерапијом само карбоплатином и гемцитабином.
У студију су укључени само пацијенти са раком јајника, примарним карциномом перитонеума или хистолошки документованим карциномом јајовода који су се вратили најмање 6 месеци након завршетка хемотерапије на бази платине и који нису примили рецидивирану хемотерапију нити претходну терапију. Са бевацизумабом или другим ВЕГФ-ом инхибитори или други агенси за циљање ВЕГФ рецептора.
Укупно 484 пацијената са мерљивом болешћу рандомизовано је 1: 1 на:
• карбоплатин (АУЦ4, дан 1) и гемцитабин (1000 мг / м2 1. и 8. дан) и истовремени плацебо сваке 3 недеље током 6 циклуса и до 10 циклуса, након чега следи само плацебо (сваке 3 недеље) до прогресије болести или неприхватљиве токсичности .
• карбоплатин (АУЦ4, дан 1) и гемцитабин (1000 мг / м2 1. и 8. дан) и истовремени Авастин (15 мг / кг 1. дана) сваке 3 недеље током 6 циклуса и до 10 циклуса, након чега следи Авастин (15 мг / кг сваке 3 недеље) само до прогресије болести или неприхватљиве токсичности.
Л "крајња тачка примарно је било преживљавање без прогресије на основу процене истраживача са измењеним РЕЦИСТ 1.0. Вишекрајња тачка укључивали су објективни одговор, трајање одговора, укупно преживљавање и безбедност. Независна ревизија „ крајња тачка Примарни.
Резултати ове студије сажети су у Табели 19.
Табела 19 Резултати ефикасности из студије АВФ4095
ПФС анализе за подгрупе дефинисане временом до релапса од последње терапије платином сажете су у Табели 20.
Табела 20 Преживљавање без прогресије од последње терапије платином до рецидива
МО22224
Студија МО22224 је процењивала ефикасност и безбедност бевацизумаба у комбинацији са хемотерапијом у лечењу понављајућег епителног карцинома јајника, рака јајовода или примарног перитонеалног карцинома резистентног на платину. Дизајн испитивања је укључивао студију ИИИ фазе. ознаку за процену лечења бевацизумабом у комбинацији са хемотерапијом (ЦТ + БВ) наспрам само хемотерапије (ЦТ).
Студија је обухватила укупно 361 пацијената који су примали само хемотерапију [паклитаксел, топотекан или пегиловани липосомални доксорубицин (ПЛД)] или хемотерапију у комбинацији са бевацизумабом:
• ЦТ рука (само хемотерапија):
• паклитаксел 80 мг / м2 као и.в. инфузија 1 сат 1., 8., 15. и 22. дан сваке 4 недеље.
• топотекан 4 мг / м2 као и.в. 30 минута 1., 8. и 15. дана сваке 4 недеље. Алтернативно, доза од 1,25 мг / м2 може се примењивати 30 минута у данима 1-5 сваке 3 недеље.
• ПЛД 40 мг / м2 као и.в. инфузија 1 мг / мин првог дана само сваке 4 недеље. Након 1. циклуса, лек се може применити у облику инфузије од 1 сата.
• ЦТ + БВ рука (хемотерапија + бевацизумаб):
• Хемотерапија по избору је дата у комбинацији са бевацизумабом 10 мг / кг и.в. сваке 2 недеље (или бевацизумаб 15 мг / кг сваке 3 недеље у комбинацији са топотеканом 1,25 мг / м2 1. дана "." 5 сваке 3 недеље).
Пацијенти који испуњавају услове имали су епителни карцином јајника, рак јајовода или прогресивни примарни рак перитонеума мање од 6 месеци након претходне терапије засноване на платини која се састојала од најмање 4 курса лечења.
Пацијенти су морали имати очекивани животни век ≥12 недеља и претходно нису имали радиотерапију карлице или абдомена. Већина пацијената је имала ФИГО стадијум ИИИЦ или ИВ болест. Већина пацијената у обе руке имало је ЕЦОГ Перформанце Статус (ПС) 0 (ЦТ: 56,4% у односу на ЦТ + БВ: 61,2%). Проценат пацијената са ЕЦОГ ПС од 1 или ≥ 2 био је 38,7% и 5,0% у групи са ЦТ, а 29,8% и 9,0% у групи са ЦТ + БВ. Подаци о раси доступни су за 29,3% пацијената, а скоро сви пацијенти су били бијелци. Просечна старост пацијената била је 61,0 (распон: 25-84) година. Укупно 16 пацијената (4,4%) било је старије од 75 година. Укупне стопе прекида због нежељених догађаја биле су 8,8% у ЦТ руци и 43,6% у групи ЦТ + БВ (углавном због нежељених догађаја 2-3 степена), а средње време до прекида у групи ЦТ + БВ било је 5,2 месеца у односу на 2,4 месеца у групи ЦТ. Стопе прекида због нежељених догађаја у подгрупа пацијената> 65 година била је 8,8% у ЦТ групи и 50,0% у ЦТ + БВ групи.. ХР за ПФС је био 0,47 (95% ЦИ: 0,35, 0,62) и 0,45 (95% ЦИ: 0,31, 0,67) за старосне подгрупе.
Примарна крајња тачка била је преживљавање без прогресије, док су секундарне крајње тачке укључивале објективну стопу одговора и укупно преживљавање. Резултати су приказани у Табели 21.
Табела 21 Резултати ефикасности из студије МО22224
Све анализе представљене у овој табели су слојевите анализе.
* Датум пресека података са којим је спроведена примарна анализа је 14. новембар 2011.
** Рандомизирани пацијенти са мерљивом болешћу на почетку.
*** Коначна анализа укупног преживљавања проведена је након што је забиљежено 266 смртних случајева, што је 73,7% уписаних пацијената.
Студија је постигла свој примарни циљ побољшања ПФС -а. У поређењу са пацијентима који су лечени само хемотерапијом (паклитаксел, топотекан или ПЛД) у случају релапса отпорног на платину, пацијенти који су примали бевацизумаб у дози од 10 мг / кг сваке 2 недеље (или 15 мг / кг сваке 3 недеље када су се користили у комбинација са топотеканом 1,25 мг / м2 1. дана "." 5 сваке 3 недеље) у комбинацији са хемотерапијом и који су наставили да примају бевацизумаб све док прогресија болести или развој неприхватљиве токсичности нису показали статистички значајно побољшање ПФС -а. Експлоративне анализе ПФС и ОС у кохорти хемотерапије (паклитаксел, топотекан и ПЛД) сажете су у Табели 22.
Табела 22: Истраживачка анализа ПФС -а и ОС -а према кохортама хемотерапије.
Карцином грлића материце
ГОГ-0240
Ефикасност и безбедност Авастина у комбинацији са хемотерапијом (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан) у лечењу пацијената са перзистентним, рекурентним или метастатским раком грлића материце испитивани су у испитивању ГОГ-0240, студија ИИИ. рука, отворена ознака и мултицентрично.
Укупно 452 пацијента је рандомизовано на лечење са:
• паклитаксел 135 мг / м2 и.в. преко 24 сата 1. дана и цисплатина 50 мг / м2 и.в. 2. дана, сваке 3 недеље (к3в); или
Пацлитакел 175 мг / м2 и.в. преко 3 сата првог дана и цисплатина 50 мг / м2 и.в. другог дана (к3в); или
Пацлитакел 175 мг / м2 и.в. преко 3 сата 1. дана и цисплатин 50 мг / м2 и.в. 1. дана (к3в)
• паклитаксел 135 мг / м2 и.в. преко 24 сата 1. дана и цисплатина 50 мг / м2 и.в. 2. дана + бевацизумаб 15 мг / кг и.в. 2. дана (к3в); или
Пацлитакел 175 мг / м2 и.в. преко 3 сата 1. дана и цисплатина 50 мг / м2 и.в. 2. дана + бевацизумаб 15 мг / кг и.в. 2. дана (к3в); или
Пацлитакел 175 мг / м2 и.в. преко 3 сата 1. дана и цисплатин 50 мг / м2 и.в. 1. дана + бевацизумаб 15 мг / кг и.в. 1. дан (к3в)
• паклитаксел 175 мг / м2 и.в. преко 3 сата првог дана и топотекана 0,75 мг / м2 и.в. преко 30 минута 1. до 3. дана (к3в)
• паклитаксел 175 мг / м2 и.в. преко 3 сата првог дана и топотекана 0,75 мг / м2 и.в. преко 30 минута 1. дана + бевацизумаб 15 мг / кг и.в. 1. дана (к3в).
Пацијенти који испуњавају услове имали су упорни, рекурентни или метастатски карцином плочастих ћелија, аденосквамозни карцином или аденокарцином грлића материце који нису били подложни куративној намери операцијом и / или радиотерапијом и нису претходно лечени бевацизумабом или другим инхибиторима ВЕГФ-а или агенсима који циљају на рецепторе ВЕГФ .
Просечна старост је била 46,0 година (распон: 20-83) у групи која је примала само хемотерапију и 48,0 година (распон: 22-85) у групи која је примала хемотерапију + Авастин, са узрастом старијим од 65 година, односно 9,3% у групи која се лечила само са хемотерапијом и 7,5% у групи леченој хемотерапијом + Авастин.
Већина од 452 рандомизована пацијента на почетку била су белаца (80,0% у групи која је примала само хемиотерапију и 75,3% у групи која је примала хемотерапију + Авастин), имала је карцином плочастих ћелија (67,1% у групи која је примала само хемотерапију). И 69,6% у групи хемотерапија + Авастин група), перзистентност / рецидив болести (83,6% у групи која је примала само хемиотерапију и 82,8% у групи која је примала хемотерапију + Авастин), 1-2 метастатска места (72,0% у групи само са хемотерапијом и 76,2% у групи хемотерапија + Авастин група), захваћеност лимфних чворова (50,2% у групи која је примала само хемиотерапију и 56,4% у групи која је примала хемотерапију + Авастин) и интервал без платине ≥ 6 месеци (72,5% у групи само са хемотерапијом и 64,4% у групи хемотерапија + Авастин група).
Примарна крајња тачка ефикасности била је укупно преживљавање. Секундарне крајње тачке ефикасности укључивале су преживљавање без прогресије и објективну стопу одговора. Резултати примарне анализе и накнадне анализе приказани су као функција лечења Авастином. И експерименталног третмана у Табелама 23 и 24, редом.
Табела 23 Резултати ефикасности из студије ГОГ-0240 са третманом на бази Авастина
1 Процене према Каплан-Меиер-у
2 Пацијенти и проценат пацијената са делимичним одговором (ПР) или потпуним одговором (ЦР) потврђени као најбољи укупни одговор; проценат израчунат на пацијентима са мерљивом болешћу на почетку.
3 95% ЦИ за биномски узорак према Пеарсон-Цлоппер методи
4ИЦ приближно 95% за разлику између две стопе према Хауцк-Андерсон методи
5 Лог-ранк тест (слојевито)
Примарна анализа 6Л "изведена је са пресечним датумом 12. децембра 2012. године и сматра се коначном анализом.
7 Накнадна анализа је извршена са пресечним датумом 7. марта 2014.
8П-вредност је приказана само у описне сврхе
Табела 24 Укупни резултати преживљавања из студије ГОГ-0240 са испитиваним третманом
1 Примарна анализа је изведена са граничним датумом 12. децембра 2012. године и сматра се коначном анализом.
2 Накнадна анализа је извршена са граничним датумом 7. марта 2014. Све п-вредности су приказане само у описне сврхе
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са бевацизумабом у свим подгрупама педијатријске популације, код рака дојке, код аденокарцинома дебелог црева и ректума, код карцинома плућа (микроцитом и немалих ћелија), бубрега и бубрежне карлице карцином (искључујући нефробластом, нефробластоматозу, сарком чистих ћелија, меробластични нефром, медуларни карцином бубрега и рабдоидни тумор бубрега), карцином јајника (искључујући рабдомиосарком и туморе заметних ћелија), карцином јајовода (искључујући тумор рабдомиосаркома) (искључујући бластоме и саркоме) и карцином грлића материце и тела материце.
У две студије које су укључивале укупно 30 деце старије од 3 године са рецидивираним или прогресивним глиомом високог степена, када су лечене бевацизумабом и иринотеканом, није примећена никаква активност против рака. Нема довољно података за утврђивање безбедности и ефикасности бевацизумаба код новооткривене деце са глиомом високог степена.
У студији са једном руком (ПБТЦ-022), 18 деце са рецидивом или прогресивним непонтинским глиомом високог степена (укључујући 8 са глиобластомом [СЗО ИВ степен], 9 са анапластичним [степеном ИИИ] астроцитомом и 1 са анапластичним олигодендроглиомом [ Степен ИИИ]) третирани су бевацизумабом (10 мг / кг) у размаку од две недеље, а затим бевацизумабом у комбинацији са ЦПТ-11 (125-350 мг / м2) једном у две недеље до прогресије. Није било објективних (делимичних или потпуних) радиолошких одговора (МацДоналдов критеријум). Токсичност и нежељене реакције укључивале су артеријску хипертензију и умор, као и исхемију ЦНС са акутним неуролошким дефицитом.
У ретроспективној серији изведеној у једној установи, 12 деце са рецидивирајућим или прогресивним глиомом високог степена (3 са степеном ИВ СЗО, 9 са степеном ИИИ) лечено је узастопно (од 2005. до 2008. године) бевацизумабом (10 мг / кг) и иринотеканом (125 мг / м2) сваке 2 недеље. Било је 2 делимична одговора и није било потпуних одговора (МацДоналдов критеријум).
05.2 Фармакокинетичка својства
Доступни су фармакокинетички подаци за бевацизумаб прикупљени у десет клиничких студија изведених код пацијената са солидним малигнитетом. У свим клиничким студијама, бевацизумаб је даван као интравенозна инфузија. Брзина инфузије је зависила од подношљивости, са почетним трајањем инфузије од 90 минута. Фармакокинетички профил бевацизумаба је био линеаран у дозама у распону од 1 до 10 мг / кг.
Дистрибуција
Типична запремина централног одељка (Вц) износила је 2,73 л, односно 3,28 л за жене и мушкарце, вредности у опсегу који је описан за ИгГ и друга моноклонска антитела. Типична запремина периферног одељка (Вп) била је 1,69 л и 2,35 л за жене и мушкарце, када се бевацизумаб примењује са антинеопластичним лековима.После корекције телесне тежине, пацијенти мушког пола имали су већи Вц (+ 20%) од пацијената женског пола.
Биотрансформација
Анализа метаболизма бевацизумаба код зечева третираних једном ив дозом 125И-бевацизумаба открила је метаболички профил сличан оном који се очекује за нативни молекул ИгГ, који се не веже за ВЕГФ. Метаболизам и елиминација бевацизумаба је сличан оном ендогеног ИгГ, дакле првенствено путем протеолитичког катаболизма у свим деловима тела, укључујући и ендотелне ћелије, и не заснива се првенствено на елиминацији путем бубрега и јетре. Везивање ИгГ за рецептор ФцРн одређује заштиту од ћелијског метаболизма и дугу терминалну половину -живот.
Елиминација
Просјечна вриједност клиренса износила је 0,188 и 0,220 л / дан за пацијенте и жене. Након корекције телесне тежине, мушки пацијенти су имали већи клиренс бевацизумаба (+ 17%) од пацијената женског пола. У односу на двокомпонентни модел, полувреме елиминације је 18 дана за типичну пацијенткињу и 20 дана за типичне мушке пацијенте.
Ниске вредности албумина и велико оптерећење тумора генерално су показатељи тежине болести. Клиренс бевацизумаба био је приближно 30% бржи код пацијената са ниским серумским албумином и 7% бржи код субјеката са великим туморским оптерећењем у поређењу са типичним пацијентима са вредностима албумина и просечним оптерећењем тумора.
Фармакокинетика у одређеној популацији пацијената
Анализирана је фармакокинетика становништва ради процене ефеката демографских карактеристика. Резултати ове анализе нису открили значајну разлику у фармакокинетици бевацизумаба на основу старости.
Инсуфицијенција бубрега
Нису спроведена истраживања која би испитивала фармакокинетику бевацизумаба код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом, јер бубрези нису критични орган за метаболизам или излучивање бевацизумаба.
Хепатична инсуфицијенција
Нису спроведена испитивања која би испитивала фармакокинетику бевацизумаба код пацијената са инсуфицијенцијом јетре, јер јетра није критичан орган за метаболизам или излучивање бевацизумаба.
Педијатријска популација
Фармакокинетика бевацизумаба је проучавана код ограниченог броја педијатријских пацијената. Добијени фармакокинетички подаци указују на то да су запремина дистрибуције и клиренс бевацизумаба упоредиви са онима код одраслих са солидним туморима.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
У студијама које су трајале до 26 недеља на мајмунима циномолгус, код млађих животиња са отвореним плочама за раст примећена је епифизна дисплазија при средњој серумској концентрацији бевацизумаба испод средње терапеутске концентрације у серуму очекиване код људи. Код зечева је бевацизумаб инхибирао процес зарастања рана у дозама испод предложене клиничке дозе, али су ефекти на процес зарастања рана били потпуно реверзибилни.
Нису спроведена испитивања за процену мутагеног и канцерогеног потенцијала бевацизумаба.
Нису спроведена посебна истраживања на животињама да би се проценио утицај на плодност. Међутим, разумно је очекивати негативан ефекат на плодност жене, јер су студије спроведене на животињама о токсичности повезане са применом више доза показале „инхибицију сазревања фоликула јајника и смањење / одсуство жутих тела, са последичним смањењем тежине јајника и материце, као и броја менструалних циклуса.
Бевацизумаб је био ембриотоксичан и тератоген код зеца. Уочени ефекти су укључивали смањење тежине мајке и фетуса, повећан број феталних ресорпција и повећану учесталост специфичних тешких малформација и малформација скелета фетуса. Смртоносни исходи који су утицали на фетус примећени су у свим тестираним дозама; најнижа примењена доза резултирала је средњом концентрацијом у серуму приближно 3 пута већом од оне која је нађена код људи након примене 5 мг / кг сваке 2 недеље.Информације о феталним малформацијама уочене након стављања лека у промет дате су у одељку 4.6. Плодност, трудноћа и дојење и 4.8. ефекти.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Трехалоза дихидрат
Натријум фосфат
Полисорбат 20
Вода за ињекције
06.2 Некомпатибилност
Овај медицински производ се не сме мешати са другим лековима осим оних који су поменути у одељку 6.6.
Када се бевацизумаб разблажи растворима глукозе (5%), примећује се профил разградње зависан од концентрације.
06.3 Период важења
Бочица (затворена)
2 године.
Разблажени лек
Хемијска и физичка стабилност током употребе доказана је током 48 сати на 2 ° Ц до 30 ° Ц у раствору натријум хлорида 9 мг / мл (0,9%) за ињекције. Микробиолошки, производ се мора употребити одмах. Ако употреба није Одмах, корисник ће бити одговоран за време и услове складиштења, који обично не би требало да прелазе 24 сата на температури између 2 ° Ц и 8 ° Ц, осим ако се разблаживање одвија у контролисаним и валидираним асептичним условима.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Чувати у фрижидеру (2 ° Ц-8 ° Ц).
Немојте замрзавати.
Бочицу чувајте у спољном паковању ради заштите од светлости.
За услове складиштења након разблаживања лека видети одељак 6.3.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
4 мл раствора у бочици (стакло типа И) са чепом (бутил гума) који садржи 100 мг бевацизумаба.
16 мл раствора у бочици (стакло типа И), са чепом (бутил гума) који садржи 400 мг бевацизумаба.
Паковање од 1 бочице.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Авастин мора припремити здравствени радник асептичном техником како би се осигурала стерилност коначног припремљеног раствора.
Потребну количину бевацизумаба треба повући и разблажити до одговарајуће запремине за примену раствором натријум хлорида 9 мг / мл (0,9%) за ињекције. Концентрација коначног раствора бевацизумаба треба да се одржава у опсегу од 1,4 мг / мЛ до 16,5 мг / мЛ. У већини случајева потребна количина Авастина може се разблажити са 0,9% раствором натријум хлорида за ињекције до укупне запремине од 100 мл.
Лекови намењени за парентералну примену треба да буду подвргнути визуелном прегледу пре примене како би се искључило присуство честица и знаци промене боје.
Нису примећене некомпатибилности између Авастина и врећица или комплета за инфузију са поливинилхлоридом или полиолефином.
Авастин је само за једнократну употребу, јер производ не садржи конзервансе. Неискоришћени лек и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Роцхе Регистратион Лимитед
6 Фалцон Ваи
Схире Парк
Велвин Гарден Цити
АЛ7 1ТВ
УК
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ/1/04/300/001 - бочица од 100 мг/4 мл
036680015
ЕУ/1/04/300/002 - бочица од 400 мг/16 мл
036680027
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 12. јануар 2005
Датум последње обнове: 14. јануар 2015
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Марта 2015
