Активни састојци: емтрицитабин, рилпивирин, тенофовирдизопроксил
Евиплера 200 мг / 25 мг / 245 мг филмом обложене таблете
Зашто се користи лек Евиплера? За шта је то?
Евиплера садржи три активне супстанце које се користе за лечење инфекције вирусом хумане имунодефицијенције (ХИВ):
- емтрицитабин, инхибитор нуклеозидне реверзне транскриптазе (НРТИ).
- рилпивирин, не-нуклеозидни инхибитор реверзне транскриптазе (ННРТИ).
- тенофовирдизопроксил, нуклеотидни инхибитор реверзне транскриптазе (НтРТИ).
Свака од ових активних супстанци, познатих и као антиретровирусни лекови, делује тако што омета ензим (протеин назван „реверзна транскриптаза“) који је неопходан за репродукцију вируса.
Евиплера смањује количину ХИВ-а у организму, на овај начин побољшава имунолошки систем и смањује ризик од развоја болести повезаних са ХИВ-ом.
Евиплера је лек за лечење инфекције вирусом хумане имунодефицијенције (ХИВ) код одраслих старијих од 18 година.
Контраиндикације Када се лек Евиплера не сме користити
Немојте узимати Евиплеру
- Ако сте алергични на емтрицитабин, рилпивирин, тенофовирдизопроксил или било који други састојак овог лека (наведен у одељку 6).
Ако се ово односи на вас, одмах обавестите свог лекара.
- Ако тренутно узимате неки од ових лекова:
- карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и фенитоин (лекови који се користе за лечење епилепсије и спречавање напада)
- рифампин и рифапентин (користе се за лечење неких бактеријских инфекција, попут туберкулозе)
- омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол и есомепразол (инхибитори протонске пумпе који се користе за спречавање и лечење чира на желуцу, горушице и рефлукса киселине)
- дексаметазон (кортикостероид који се користи за лечење упале и сузбијање имунолошког система) који се узима уста или ињектира (осим за лечење једном дозом)
- производи који садрже кантарион (Хиперицум перфоратум) (биљни лек који се користи за депресију и анксиозност)
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Евиплера
Доктор Евиплера мора да вас прати доктор.
- Још увек можете пренети ХИВ док узимате овај лек, иако је ризик смањен дејством антиретровирусне терапије. Разговарајте са својим лекаром о неопходним мерама предострожности како бисте избегли пренос инфекције на друге људе.Овај лек није лек за ХИВ инфекцију. Можда ћете и даље развити инфекције или друге болести повезане са ХИВ инфекцијом док узимате лек Евиплера.
- Реците свом лекару ако сте имали бубрежну болест или ако су тестови показали бубрежне проблеме. Евиплера може утицати на бубреге. Пре почетка лечења и током лечења, лекар ће вам можда наредити крвне претраге за мерење функције бубрега. Евиплера се не препоручује ако имате умерену до тешку бубрежну болест.
Евиплера се не сме узимати са другим лековима који могу оштетити бубреге (погледајте Остали лекови и Евиплера). Ако је то неизбежно, ваш лекар ће једном недељно пратити функцију бубрега.
- Реците свом лекару ако имате историју обољења јетре, укључујући хепатитис. Пацијенти заражени ХИВ-ом са болестима јетре (укључујући хронични хепатитис Б или Ц) који се лече антиретровирусима имају већи ризик од озбиљних компликација и потенцијално фатални за јетру. Ако имате хепатитис Б, ваш лекар ће пажљиво размотрити који режим лечења је најбољи за вас. Две активне супстанце у леку Евиплера (тенофовирдизопроксил и емтрицитабин) показују одређену активност против вируса хепатитиса Б. јетре или хроничне инфекције хепатитисом Б. лекар може одредити крвне претраге за праћење функције јетре.
Ако имате хепатитис Б, проблеми са јетром могу се погоршати након престанка узимања лека Евиплера. Важно је да не престанете са узимањем лека Евиплера без разговора са лекаром: погледајте одељак 3, Немојте престати са узимањем лека Евиплера.
- Одмах обавестите свог лекара и престаните са узимањем лека Евиплера ако добијете осип са следећим симптомима: грозница, жуљеви, црвене очи и отицање лица, уста или тела. Ова реакција може постати озбиљна или потенцијално опасна по живот. Обавестите свог лекара ако су старији од 65 година. Евиплера није проучавана код довољно пацијената старијих од 65 година. Ако сте старији од 65 година и прописана вам је Евиплера, ваш лекар ће вас помно пратити.
Док узимате Евиплеру
Када почнете да узимате Евиплеру, водите рачуна о:
- било који знак упале или инфекције
- проблеми са костима
Ако приметите било који од ових симптома, одмах обавестите свог лекара.
Деца и адолесценти
Немојте давати овај лек деци и адолесцентима млађим од 18 година.
Интеракције Који лекови или храна могу променити дејство лека Евиплера
Реците свом лекару или фармацеуту ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли узети било које друге лекове, укључујући лекове и лекове на биљној основи који се набављају без рецепта.
Обавестите свог лекара ако узимате неки од следећих лекова:
- Било који други лек који садржи:
- емтрицитабин
- рилпивирин
- тенофовирдизопроксил
- тенофовир алафенамид
- било који други антивирусни лек који садржи ламивудин или адефовир дипивоксил
Евиплера може да ступи у интеракцију са другим лековима. Због тога се количина Евиплере или других лекова у крви може променити. Ово може спречити правилно деловање лекова или погоршати нуспојаве. У неким случајевима, ваш лекар ће можда морати да прилагоди дозу или провери нивое у крви.
- Лекови који могу оштетити бубреге, као што су:
- аминогликозиди (као што су стрептомицин, неомицин и гентамицин), ванкомицин (за бактеријске инфекције)
- фоскарнет, ганцикловир, цидофовир (за вирусне инфекције)
- амфотерицин Б, пентамидин (за гљивичне инфекције)
- интерлеукин-2, такође назван алдеслеукин (за лечење рака)
- нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИД, који се користе за ублажавање болова у костима или мишићима)
- Лекови који садрже диданозин (за ХИВ инфекцију): Узимање лека Евиплера са другим антивирусним лековима који садрже диданозин може повећати ниво диданозина у крви и смањити број ћелија ЦД4. Када су лекови који садрже тенофовирдизопроксил фумарат и диданозин узети заједно ретки извештаји о упали панкреаса и лактацидози (вишак млечне киселине у крви), који су понекад доводили до смрти. Ваш лекар ће морати са изузетним опрезом размотрити да ли ће вас лечити другим лековима који се користе за лечење инфекције ХИВ -ом (погледајте Остало лекови који се користе за ХИВ инфекцију).
- Други лекови који се користе за ХИВ инфекцију: не-нуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе (ННРТИ). Евиплера садржи ННРТИ (рилпивирин) и стога се не сме комбиновати са другим лековима ове врсте. Ваш лекар ће проценити употребу другог лека., Ако неопходно.
- Рифабутин, лек који се користи за лечење неких бактеријских инфекција. Овај лек може смањити количину рилпивирина (компоненте Евиплере) у крви. Ваш лекар ће можда морати да вам да додатну дозу рилпивирина за лечење ХИВ инфекције (погледајте одељак 3 Како узимати Евиплеру)
- Антибиотици који се користе за лечење бактеријских инфекција, укључујући туберкулозу, садрже:
- кларитромицин
- еритромицин Ови лекови могу повећати количину рилпивирина (компоненте Евиплере) у крви. Ваш лекар ће можда морати да промени дозу антибиотика или да вам да други антибиотик.
- Лекови за чир на желуцу, горушицу или рефлукс киселине, као што су:
- антациди (алуминијум / магнезијум хидроксид или калцијум карбонат)
- Х2 антагонисти (фамотидин, циметидин, низатидин или ранитидин) Ови лекови могу смањити количину рилпивирина (компоненте Евиплере) у крви. Ако узимате било који од ових лекова, лекар ће вам дати другачији лек за чир на желуцу, жгаравицу или рефлукс киселине или ће вас посаветовати како и када да узимате тај лек.
- Ако узимате антацид (као што су лекови који садрже магнезијум или калијум), узмите га најмање 2 сата пре или најмање 4 сата након лека Евиплера (погледајте одељак 3 Како се узима лек Евиплера).
- Ако узимате Х2 антагонист (који се такође користи за лечење желудачне киселине или рефлуксне киселине), узмите га најмање 12 сати пре или најмање 4 сата након Евиплере. Х2 антагонисти се могу узимати само једном дневно заједно са антагонистима Евиплере Х2 не треба узимати два пута дневно. Разговарајте са својим лекаром о алтернативном режиму дозирања (погледајте одељак 3 Како се узима Евиплера).
- Метадон, лек који се користи за лечење зависности од опијата, јер ће ваш лекар можда морати да промени дозу метадона.
- Дабигатран етексилат, лек који се користи за лечење срчаних проблема, јер ће ваш лекар можда морати да прати нивое овог лека у вашој крви.
Реците свом лекару ако узимате неки од ових лекова. Не прекидајте лечење без контактирања лекара.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете било који лек.
- Жене не смеју бити трудне док узимају лек Евиплера.
- Користите ефикасну контрацепцију док узимате лек Евиплера.
- Одмах обавестите свог лекара ако сте трудни. Труднице не би требало да узимају лек Евиплера, осим ако њихов лекар са њима не одлучи да је то апсолутно неопходно. Ваш лекар ће са вама разговарати о могућим користима и ризицима узимања лека Евиплера за вас и ваше дете.
- Ако сте већ узимали Евиплеру током трудноће, ваш лекар може редовно захтевати крвне претраге и друге дијагностичке тестове за праћење развоја бебе. Код деце чије су мајке узимале НРТИ током трудноће, корист од заштите од ХИВ -а надмашила је ризик од нежељених ефеката.
Немојте дојити док узимате Евиплеру:
- Разлог је тај што се активни састојак овог лека излучује у мајчино млеко.
- Ако сте жена заражена ХИВ-ом, препоручује се да не дојите како бисте избегли пренос вируса ХИВ-а на бебу путем млека.
Вожња и управљање машинама
Не возите и не рукујте машинама ако се осећате уморно, поспано или имате вртоглавицу након узимања лека. Евиплера садржи лактозу и жуто-наранџасто алуминијумско језеро (Е110)
- Реците свом лекару ако имате „интолеранцију на лактозу или друге шећере. Евиплера садржи лактозу монохидрат. Ако сте нетолерантни на лактозу или вам је лекар рекао да имате интолеранцију на друге шећере, обратите се свом лекару пре него што узмете овај лек.
- Реците свом лекару ако имате „алергију на жуто наранџасто алуминијумско језеро (Е110). Евиплера садржи жуто наранџасто алуминијумско језеро, такође названо„ Е110 “, које може изазвати алергијске реакције.
Доза, начин и време примене Како се користи Евиплера: Дозирање
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао лекар. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Уобичајена доза је једна таблета дневно, узета на уста. Таблету треба узети са храном. Ово је важно за постизање исправних нивоа активног састојка у телу.
Само нутритивно пиће не замењује храну.
Таблету прогутајте целу са мало воде.
Немојте жвакати, дробити или ломити таблету, у супротном ће утицати на начин на који се лек ослобађа у ваше тело.
Ако ваш лекар одлучи да прекине једну од компоненти лека Евиплера или промени дозу лека Евиплера, може вам се дати емтрицитабин, рилпивирин и / или тенофовирдизопроксил одвојено или са другим лековима за лечење ХИВ инфекције.
Ако узимате антациде, попут лекова који садрже магнезијум или калијум. Узмите га најмање 2 сата пре или најмање 4 сата након лека Евиплера.
Ако узимате Х2 антагонисте као што су фамотидин, циметидин, низатидин или ранитидин. Узмите га најмање 12 сати пре или најмање 4 сата након лека Евиплера. Х2 антагонисти се могу узимати само једном дневно заједно са Евиплером. Х2 антагонисте не треба узимати два пута дневно. Разговарајте са својим лекаром о алтернативном режиму дозирања.
Ако узимате рифабутин. Ваш лекар ће можда морати да вам да додатну дозу рилпивирина. Узимајте таблету рилпивирина у исто време када узимате и лек Евиплера. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Ако сте заборавили да узмете лек Евиплера
Важно је да не пропустите дозу лека Евиплера.
Ако пропустите дозу:
- Ако приметите у року од 12 сати од времена када обично узимате Евиплеру, морате узети таблету што је пре могуће. Увек узмите таблету са храном. Затим узмите следећу дозу као и обично.
- Ако приметите после 12 сати или више од времена када обично узимате Евиплеру, немојте узети пропуштену дозу. Сачекајте и узмите следећу дозу са храном у уобичајено време.
Ако дође до повраћања у року од 4 сата од узимања лека Евиплера, узмите другу таблету са храном. Ако повраћате више од 4 сата након узимања лека Евиплера, не бисте требали узети другу таблету до следеће редовне таблете. Немојте престати узимати Евиплеру.
Немојте престати са узимањем лека Евиплера без разговора са лекаром.
Престанак терапије леком Евиплера може озбиљно утицати на ваш одговор на накнадни третман. Ако вам је лечење из било ког разлога прекинуто, разговарајте са лекаром пре него што поново почнете да узимате таблете лека Евиплера. Ваш лекар ће вам можда дати компоненте лека Евиплера. Ако имате проблема или прилагодити дозу.
Када залихе Евиплере почну да се смањују, узмите више од свог лекара или фармацеута. Ово је веома важно јер количина вируса може почети да се повећава ако се лек прекине чак и на кратко. Вирус може постати тежи за лечење.
Ако имате и ХИВ и хепатитис Б инфекције, посебно је важно да не прекинете лечење леком Евиплера без претходног контактирања лекара. Неки пацијенти су доживели погоршање хепатитиса, на шта указују симптоми или тестови крви након престанка емтрицитабина или тенофовирдизопроксил фумарата (две од три активне супстанце у леку Евиплера). Ако се лек Евиплера прекине, лекар вам може саветовати да наставите са лечењем хепатитиса Б. Можда ће бити потребно да се ураде тестови крви 4 месеца након престанка лечења како би се проверила функција јетре. Код неких пацијената са узнапредовалим обољењем јетре или цирозом, не препоручује се прекид терапије јер може довести до погоршања хепатитиса, који може бити опасан по живот.
Одмах пријавите свом лекару све нове или неуобичајене симптоме који се примете након престанка лечења, посебно симптоме који су обично повезани са инфекцијом хепатитисом Б.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише лека Евиплера
Ако сте случајно узели више од препоручене дозе лека Евиплера, можда ћете имати повећан ризик од појаве могућих нежељених ефеката овог лека (погледајте одељак 4, Могући нежељени ефекти).
Одмах се обратите свом лекару или најближем хитном центру. Понесите бочицу таблета са собом како бисте лако описали шта сте узели.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Евиплера
Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Могући нежељени ефекти: Одмах обавестите свог лекара
- Лактацидоза (вишак млечне киселине у крви) је ретка, али потенцијално опасна по живот нуспојава неких лекова против ХИВ-а. Лактацидоза се чешће јавља код жена, нарочито ако имају вишак килограма, и код људи са обољењем јетре. Следећи могу бити знаци лактацидозе:
- дубоко, брзо дисање
- умор или поспаност
- мучнина повраћање
- бол у стомаку
Ако мислите да имате лактацидозу, одмах обавестите свог лекара.
Знаци упале или инфекције. Код неких пацијената са узнапредовалом ХИВ инфекцијом (АИДС) и историјом опортунистичких инфекција (инфекције које се јављају код људи са слабим имунолошким системом), знаци и симптоми упале од инфекција могу се појавити убрзо након почетка лечења анти-ХИВ-ом. Ови симптоми су сматра се да је то због побољшања имунолошког одговора тела, што му омогућава да се бори против инфекција које могу бити присутне без очигледних симптома.
Поред опортунистичких инфекција, аутоимуни поремећаји (стање које се јавља када имунолошки систем нападне здраво ткиво тела) могу се јавити и након што почнете да узимате лекове за лечење ХИВ инфекције. Аутоимуни поремећаји се такође могу јавити много месеци након почетка лечења. Ако приметите било какве симптоме инфекције или друге симптоме, као што су слабост мишића, почетна слабост у шакама и стопалима која се креће до трупа, лупање срца, тремор или хиперактивност, одмах обавестите свог лекара да потражи неопходан третман.
Ако приметите симптоме упале или инфекције, одмах обавестите свог лекара.
Веома чести нежељени ефекти (ефекти се јављају код више од 1 на 10 пацијената)
- пролив, повраћање, мучнина
- тешкоће са спавањем (несаница)
- вртоглавица, главобоља
- осип
- осећај слабости
Анализе такође могу показати:
- смањење нивоа фосфата у крви
- повећан ниво креатин киназе у крви, што може довести до болова у мишићима и слабости
- повећан ниво холестерола и / или амилазе панкреаса у крви
- повећан ниво јетрених ензима у крви
- Ако било који од ових нежељених ефеката постане озбиљан, обавестите свог лекара.
Чести нежељени ефекти (ефекти се јављају код мање од 1 на сваких 10 пацијената)
- смањен апетит
- депресија и депресивно расположење
- умор, поспаност
- поспаност
- бол у стомаку, бол или нелагодност, надутост, сува уста
- абнормални снови, поремећаји сна
- пробавни проблеми настали услед лошег здравља после јела, гасови (надутост)
- кожни осип (укључујући црвене мрље или пустуле понекад са пликовима и отицањем коже), које могу бити алергијске реакције, свраб, промена боје коже са појавом тамних мрља
- друге алергијске реакције, као што су пискање, надутост или ошамућеност
Анализе такође могу показати:
- смањен број белих крвних зрнаца (ово вас може учинити склонијим инфекцијама)
- смањен број тромбоцита (врста крвних зрнаца укључених у згрушавање крви)
- смањење хемоглобина у крви (низак број црвених крвних зрнаца)
- повећане масне киселине (триглицериди), билирубин или шећер у крви
- проблеми са панкреасом
Ако било који од ових нежељених ефеката постане озбиљан, обавестите свог лекара.
Мање чести нежељени ефекти (ефекти се јављају код мање од 1 на сваких 100 пацијената)
- анемија (низак број црвених крвних зрнаца)
- болови у трбуху узроковани упалом панкреаса
- слом мишића, бол у мишићима или слабост мишића
- отицање лица, усана, језика или грла
- знаци или симптоми упале или инфекције
- тешке кожне реакције укључујући осип праћен грозницом, отоком и проблемима са јетром
- оштећење тубуларних ћелија бубрега
Анализе такође могу показати:
- смањење калијума у крви
- повећање креатинина у крви
- промене у урину
- Ако било који од ових нежељених ефеката постане озбиљан, обавестите свог лекара.
Ретки нежељени ефекти (ови ефекти се јављају код мање од 1 на 1.000 пацијената)
- лактацидоза (погледајте Могући нежељени ефекти; одмах обавестите лекара)
- болови у леђима узроковани бубрежним проблемима, укључујући отказивање бубрега. Ваш лекар може одредити крвне претраге да види да ли бубрези раде исправно
- масна јетра
- жута кожа и очи, свраб или бол у трбуху узроковани упалом јетре
- упала бубрега, обилан урин и жеђ
- омекшавање костију (са боловима у костима и понекад преломима)
- Слом мишића, омекшавање костију (са боловима у костима, а понекад и преломима), болови у мишићима, мишићна слабост и смањење калијума или фосфата у крви могу настати услед оштећења цевастих ћелија бубрега.
Ако било који од ових нежељених ефеката постане озбиљан, обавестите свог лекара.
Остали ефекти који се могу јавити током лечења ХИВ -ом
Учесталост следећих нежељених ефеката није позната (учесталост се не може проценити из доступних података).
- Проблеми са костима. Неки пацијенти који узимају комбиноване антиретровирусне лекове, попут Евиплере, могу развити болест костију која се назива остеонекроза (смрт коштаног ткива узрокована смањеним дотоком крви у кост). Дуготрајно узимање ових врста лекова, узимање кортикостероида, конзумирање алкохола, слаб имунолошки систем и прекомерна тежина могу бити неки од многих фактора ризика за развој ове болести. Знаци остеонекрозе су:
- укоченост зглобова
- болови у зглобовима (посебно у куковима, коленима и раменима)
- потешкоће у кретању
Ако приметите неки од ових симптома, обавестите свог лекара.
Током терапије ХИВ -ом може доћи до повећања телесне тежине и нивоа липида и глукозе у крви, што је делимично повезано са опоравком здравља и начина живота, ау случају липида у крви, понекад истим лековима који су назначени за ХИВ. Ваш лекар ће проверити ове промене.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељена дејства директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока употребе назначеног на бочици и кутији иза {ЕКСП}. Датум истека се односи на последњи дан тог месеца.
Чувати у оригиналном паковању ради заштите од влаге. Бочицу држати добро затворену.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Рок "> Остале информације
Шта Евиплера садржи
- Активне супстанце су емтрицитабин, рилпивирин и тенофовирдизопроксил. Свака филмом обложена таблета Евиплера садржи 200 мг емтрицитабина, 25 мг рилпивирина (у облику хидрохлорида) и 245 мг тенофовирдизопроксила (у облику фумарата).
- Остали састојци су:
- Језгро таблете: микрокристална целулоза, лактоза монохидрат, повидон прежелатинизовани кукурузни скроб, полисорбат 20, натријум кроскармелоза и магнезијум стеарат.
- Филмски премаз: хипромелоза, индиго кармин алуминијумско језеро, лактоза монохидрат, полиетилен гликол, црвени оксид гвожђа, жуто наранџасто алуминијумско језеро (Е110), титанијум диоксид и триацетин.
Како Евиплера изгледа и садржај паковања
Евиплера филмом обложене таблете су љубичасто-ружичасте, у облику капсуле, са отиснутим натписом "ГСИ" на једној страни и обичне на другој страни.
Евиплера се испоручује у бочицама са 30 таблета и у паковањима од 3 бочице, од којих свака садржи 30 таблета.
Свака бочица садржи силика гел као средство за сушење, које се мора држати у бочици ради заштите таблета.
Силика гел се налази у посебној кесици или тегли и не треба га прогутати.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА -
ЕВИПЛЕРА 200 МГ / 25 МГ / 245 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ -
Свака филмом обложена таблета садржи 200 мг емтрицитабина, 25 мг рилпивирина (у облику хидрохлорида) и 245 мг тенофовирдизопроксила (у облику фумарата).
Помоћне супстанце са познатим ефектима
Свака филмом обложена таблета садржи 277 мг лактозе монохидрата и 4 мцг жуто-наранџастог алуминијумског језера (Е110).
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК -
Филмом обложена таблета.
Пурпурно-ружичаста, филмом обложена таблета у облику капсуле, величине 19 мм к 8,5 мм, са утиснутом ознаком "ГСИ" на једној страни и обичном на другој страни.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ -
04.1 Терапијске индикације -
Евиплера је индикована за лечење одраслих заражених вирусом хумане имунодефицијенције типа 1 (ХИВ-1) без познатих мутација резистенције повезаних са класом не-нуклеозидних инхибитора реверзне транскриптазе (ННРТИ), тенофовиром или емтрицитрабином и са вирусним оптерећењем ≤ 100.000 ХИВ-1 РНК копија / мл (видети одељке 4.2, 4.4 и 5.1).
Употребу лека Евиплера треба водити генотипском анализом резистенције и / или историје резистенције (видети одељке 4.4 и 5.1).
04.2 Дозирање и начин примене -
Лечење треба да започне лекар са искуством у области ХИВ инфекције.
Дозирање
Одрасли
Препоручена доза лека Евиплера је једна таблета, узета орално, једном дневно. Евиплера се мора узимати са храном (видети одељак 5.2).
Ако је индициран прекид терапије једном од компоненти лека Евиплера или је потребно прилагодити дозу, доступне су одвојене формулације емтрицитабина, рилпивирин хидроклорида и тенофовирдизопроксил фумарата. Молимо погледајте Сажетак описа карактеристика ових лекова.
Ако пацијент пропусти дозу лека Евиплера у року од 12 сати од уобичајеног времена узимања, требало би да узме лек Евиплера што је пре могуће са храном и настави са уобичајеним распоредом дозирања. Ако пацијент пропусти дозу лека Евиплера дуже од 12 сати сата, немојте узети пропуштену дозу и једноставно наставите са уобичајеним распоредом дозирања.
Ако пацијент повраћа у року од 4 сата од узимања лека Евиплера, требало би да узме другу таблету лека Евиплера са храном. Ако пацијент повраћа више од 4 сата након узимања лека Евиплера, не мора да узме другу дозу лека Евиплера до следеће уобичајене дозе.
Прилагођавање дозе
Ако се Евиплера примењује истовремено са рифабутином, препоручује се узимање додатних 25 мг таблете рилпивирина дневно, истовремено са Евиплером, током трајања истовремене примене рифабутина (видети одељак 4.5).
Посебне популације
Старији грађани
Евиплера није проучавана код пацијената старијих од 65 година. Евиплеру треба опрезно давати старијим пацијентима (видети одељке 4.4 и 5.2).
Оштећење бубрега
Терапија леком Евиплера изазвала је рано мало повећање средњих нивоа серумског креатинина, које је током времена остало стабилно и сматрало се клинички ирелевантним (видети одељак 4.8).
Ограничени подаци из клиничких испитивања подржавају дозирање лека Евиплера једном дневно код пацијената са благим оштећењем бубрега (клиренс креатинина 50-80 мл / мин). Међутим, дугорочни подаци о безбедности састојака емтрицитабина и тенофовирдизопроксил фумарата Евиплере код пацијената са благим оштећењем бубрега нису процењени. Због тога се код пацијената са благим оштећењем бубрега Евиплера треба примењивати само ако потенцијалне користи од терапије премашују могуће ризике (видети одељке 4.4 и 5.2).
Евиплера се не препоручује пацијентима са умереним или тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина
Оштећење јетре
Постоје ограничени подаци о употреби лека Евиплера код пацијената са благим или умереним оштећењем јетре (Цхилд-Пугх-Турцотте (ЦПТ) степен А или Б). Није потребно прилагођавање дозе лека Евиплера код пацијената са благим или умереним оштећењем јетре. Евиплера треба Евиплера није испитивана код пацијената са тешким оштећењем јетре (ЦПТ степен Ц). Стога се Евиплера не препоручује код пацијената са тешким оштећењем јетре (видети одељке 4.4 и 5.2).
Ако се терапија Евиплером прекине код пацијената коинфицираних ХИВ-ом и вирусом хепатитиса Б (ХБВ), ове пацијенте треба пажљиво пратити ради погоршања хепатитиса (видети одељак 4.4).
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека Евиплера код деце млађе од 18 година нису утврђене.Тренутно доступни подаци описани су у одељку 5.2, али се не могу дати препоруке о дозирању.
Начин примене
Евиплеру треба узимати орално једном дневно са храном (видети одељак 5.2). Препоручује се да се Евиплера прогута цела са мало воде. Филмско обложене таблете не треба жвакати, дробити или цепати јер то може утицати на апсорпцију лека Евиплера.
04.3 Контраиндикације -
Преосетљивост на активне супстанце или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
Евиплера се не сме примењивати заједно са следећим лековима, јер може доћи до значајног смањења концентрације рилпивирина у плазми (услед индукције ензима ЦИП3А или повећаног желудачног пХ), што може довести до губитка терапијског ефекта лека Евиплера:
• антиконвулзиви карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• антимикобактерије рифампицин, рифапентин;
• инхибитори протонске пумпе, као што су омепразол, есомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
• системски глукокортикоид дексаметазон, осим као третман у једној дози;
• кантарион / хиперицум (Хиперицум перфоратум).
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби -
Иако се показало да ефикасно сузбијање вируса антиретровирусном терапијом значајно смањује ризик од сексуалног преношења, преостали ризик се не може искључити. Треба предузети мере предострожности како би се спречило преношење у складу са националним смерницама.
Виролошки неуспех и развој резистенције
Евиплера није проучавана код пацијената са претходном виролошком инсуфицијенцијом било које друге антиретровирусне терапије. Нема довољно података који би оправдали његову употребу код пацијената који нису имали претходну терапију ННРТИ -ом.Коришћење Евиплере треба водити анализом резистенције и / или историјом резистенције (видети одељак 5.1).
У обједињеној анализи ефикасности два клиничка испитивања фазе ИИИ (Ц209 [ЕЦХО] и Ц215 [ТХРИВЕ]) на 96 недеља, пацијенти лечени емтрицитабином / тенофовирдизопроксил фумаратом + рилпивирином са основним вирусним оптерећењем> 100.000 копија ХИВ-1 РНК / мЛ је имао већи ризик од виролошког неуспеха (17,6% са рилпивирином наспрам 7,6% са ефавирензом) од пацијената са основним оптерећењем вирусом ≤ 100.000 копија ХИВ-1 РНК / мЛ (5,9% са рилпивирином наспрам 2,4% са ефавирензом). Стопа виролошког неуспеха код пацијената лечених емтрицитабином / тенофовирдизопроксил фумаратом + рилпивирином у 48. недељи и 96. недељи износила је 9,5%, односно 9,5% недеље, док је у групи емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат + ефавиренз била 4,2% и 5,1%, респективно. Разлика између рилпивирина и ефавиренза у учесталости нових виролошких неуспеха виђених у анализама од 48. до 9. недеље није била статистички значајна. Пацијенти са основним вирусним оптерећењем> 100.000 копија ХИВ-1 РНК / мЛ који су доживели виролошки неуспех имали су већу стопу резистентне реакције према класи ННРТИ. Више пацијената који су доживели виролошки неуспех са рилпивирином развило је резистенцију повезану са ламивудином / емтрицитабином него оних који су доживели то са ефавирензом (видети одељак 5.1).
Кардиоваскуларни ефекти
У супратерапеутским дозама (75 мг и 300 мг једном дневно), рилпивирин је био повезан са продужавањем КТц интервала електрокардиограма (ЕКГ) (видети одељке 4.5, 4.8 и 5.2). Рилпивирин у препорученој дози од 25 мг једном дневно није повезан са клинички значајним ефектом на КТц. Евиплеру треба користити опрезно када се примењује са лековима са познатим ризиком од Торсаде де Поинтес.
Истовремена примена са другим лековима
Евиплера се не сме примењивати истовремено са другим лековима који садрже емтрицитабин, тенофовирдизопроксил фумарат, тенофовир алафенамид или друге аналоге цитидина, попут ламивудина (видети одељак 4.5). Евиплера се не сме примењивати истовремено са рилпивирин хидрохлоридом осим ако је то потребно за прилагођавање дозе при дозирању са рифабутином (видети одељке 4.2 и 4.5). Евиплеру не треба примењивати истовремено са адефовирдипивоксилом (видети одељак 4.5).
Не препоручује се истовремена примена лека Евиплера и диданозина јер се изложеност диданозину значајно повећава након истовремене примене са тенофовирдизопроксил фумаратом, повећавајући ризик од нежељених реакција повезаних са диданозином (видети одељак 4.5). Ретко су имали панкреатитис и лактацидозу, понекад фаталну пријављено.
Оштећење бубрега
Евиплера се не препоручује код пацијената са умереним или тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина
Након увођења више или високих доза нестероидних антиинфламаторних лекова (НСАИД), забележени су случајеви акутне бубрежне инсуфицијенције код пацијената лечених тенофовирдизопроксил фумаратом који су имали факторе ризика за бубрежну дисфункцију. НСАИЛ, бубрежну функцију треба адекватно пратити.
У клиничкој пракси пријављени су случајеви затајења бубрега, оштећења бубрега, повишеног креатинина, хипофосфатемије и проксималне тубулопатије (укључујући Фанцонијев синдром) (видети одељак 4.8).
Мерење клиренса креатинина препоручује се свим пацијентима пре почетка терапије леком Евиплера, а функцију бубрега (клиренс креатинина и серумски фосфат) треба пратити након две до четири недеље лечења, након три месеца лечења и након тога. Свака три до шест месеци у пацијенти без фактора ризика за бубреге. Чешће праћење бубрежне функције потребно је код пацијената са ризиком од оштећења бубрега.
Ако је серумски фосфат глукоза у крви и калијум и глукоза у урину (видети одељак 4.8, проксимална тубулопатија). Будући да је Евиплера комбиновани лек и да се интервал дозирања појединачних компоненти не може променити, лечење Евиплером треба прекинути код пацијената са потврђеним клиренсом креатинина испод 50 мл / мин или са смањењем серумског фосфата до
Ефекти на кост
Подстудија спроведена апсорпциометријом рендгенских зрака са двоструком енергијом (рендгенска апсорпциометрија са двоструком енергијом, ДЕКСА) за обе студије ИИИ фазе (Ц209 и Ц215) процењен је ефекат рилпивирина у поређењу са контролом, свеукупно и према основном режиму, на промене у густини
минерал костију (Коштана густина, БМД) и садржај минерала у костима (садржај минерала у костима, БМЦ) целог организма у 48. недељи и 96. недељи. ДЕКСА подстудије су показале да су благо, али статистички значајно смањење БМД и БМЦ целог организма од почетне вредности сличне за рилпивирин и контролу у 48. и 9. недељи. Није било разлика у односу на почетну вредност БМД -а и БМЦ -а рилпивирина у целом телу у поређењу са контролом у целокупној популацији и код пацијената лечених позадинским режимом, укључујући тенофовирдизопроксил фумарат.
У 144-недељној контролираној студији у којој је тенофовирдизопроксил фумарат упоређен са ставудином у комбинацији са ламивудином и ефавирензом код пацијената који нису били на терапији антиретровирусним лековима, примећено је благо смањење БМД кука и кичме у обе групе. почетни ниво биомаркера у костима био је значајно већи у групи са тенофовирдизопроксил фумаратом у 144. недељи. Смањење БМД кука је било значајно веће у овој групи до 96. недеље. Међутим, није било повећаног ризика од прелома или доказа о значајним абнормалностима костију након 144 недеље третмана.
У другим студијама (проспективним и пресечним), најизраженије смањење БМД-а је примећено код пацијената лечених тенофовирдизопроксил фумаратом као део режима који садржи појачани инхибитор протеазе. Треба размотрити алтернативне режиме лечења за пацијенте са остеопорозом који имају висок ризик од прелома.
Аномалије костију (ретко доводе до прелома) могу бити повезане са проксималном бубрежном тубулопатијом (видети одељак 4.8). Ако се сумња на абнормалност костију, потребно је потражити одговарајућу консултацију.
ХИВ пацијенти коинфицирани вирусом хепатитиса Б или Ц
Пацијенти са хроничним хепатитисом Б или Ц који се лече антиретровирусном терапијом имају повећан ризик од озбиљних и по живот опасних нежељених реакција на јетру.
Лекари треба да се осврну на тренутне терапијске смернице за оптимално лечење ХИВ инфекције код пацијената коинфицираних са ХБВ.
У случају истовремене антивирусне терапије за хепатитис Б или Ц, такође се обратите релевантном сажетку карактеристика производа ових лекова.
Безбедност и ефикасност лека Евиплера нису утврђене за лечење хроничне ХБВ инфекције. У фармакодинамичким студијама, појединачно и у комбинацији, емтрицитабин и тенофовир били су активни против ХБВ (видети одељак 5.1).
Код пацијената коинфицираних ХИВ-ом и ХБВ-ом, прекид терапије леком Евиплера може бити повезан са тешким акутним погоршањем хепатитиса. Пацијенте коинфициране ХИВ-ом и ХБВ-ом који су прекинули примену лека Евиплера треба пажљиво пратити пратити клинички и лабораторијски, најмање неколико месеци након престанка лечења. Ако је потребно, може бити оправдано обнављање терапије хепатитисом Б. Код пацијената са узнапредовалим обољењем јетре или цирозом, престанак лечења се не препоручује. пошто погоршање хепатитиса после лечења може довести до декомпензација јетре.
Обољење јетре
Безбедност и ефикасност лека Евиплера нису утврђене код пацијената са озбиљним оштећењем јетре. Фармакокинетика емтрицитабина није проучавана код пацијената са оштећењем јетре. Емтрицитабин се не метаболише значајно помоћу хепатичких ензима, па би ефекат могућег оштећења јетре требало Није потребно прилагођавање дозе рилпивирин хидрохлорида код пацијената са благим или умереним оштећењем јетре (ЦПТ степена А или Б). Рилпивирин хидрохлорид није проучаван код пацијената са тешким оштећењем јетре (ЦПТ степена Ц) Фармакокинетика тенофовира испитивана је у пацијенти са оштећењем јетре и није потребно прилагођавање дозе за ове пацијенте.
Није вероватно да ће бити потребна промена дозе лека Евиплера код пацијената са благим или умереним оштећењем јетре (видети одељке 4.2 и 5.2). Евиплеру треба користити опрезно код пацијената са умереним оштећењем јетре (ЦПТ степен Б) и не препоручује се пацијентима са тешким оштећењем јетре (ЦПТ степен Ц).
Пацијенти са већ постојећом дисфункцијом јетре, укључујући хронични активни хепатитис, током комбиноване антиретровирусне терапије (комбинована антиретровирусна терапија, ЦАРТ) показују повећање учесталости абнормалности функције јетре и треба их пратити у складу са уобичајеном клиничком праксом. Ако дође до погоршања болести јетре код таквих пацијената, лечење треба прекинути или прекинути.
Озбиљне кожне реакције
Случајеви озбиљних кожних реакција са системским симптомима, укључујући, али без ограничења, осип праћен грозницом, жуљевима, коњунктивитисом, ангиоедемом, повишеним вредностима функције јетре и / или еозинофилијом, забележени су у постмаркетиншком искуству са леком Евиплера. прекид примене Евиплере. Чим се примете озбиљне реакције на кожи и / или слузокожи, примену лека Евиплера треба прекинути и започети одговарајућу терапију.
Тежина и метаболички параметри
Током антиретровирусне терапије може доћи до повећања телесне масе и нивоа липида и глукозе у крви. Такве промене могу делимично бити повезане са контролом болести и начином живота. За липиде, у неким случајевима постоје докази о ефекту третмана, док за повећање телесне тежине нема јаких доказа који га повезују са одређеним третманом. За праћење нивоа липида и глукозе у крви, позивају се на успостављене смернице за лечење ХИВ -а.Поремећаји метаболизма липида морају се управљати на клинички одговарајући начин.
Митохондријска дисфункција након излагања у материци
Нуклеос (т) идијски аналози могу различито утицати на митохондријску функцију, најизраженији код ставудина, диданозина и зидовудина. Било је извештаја о митохондријској дисфункцији код изложених ХИВ негативних беба, у материци и / или након рођења, на нуклеозидне аналоге; ово се углавном односи на терапијске режиме који садрже зидовудин. Главне пријављене нежељене реакције су хематолошки поремећаји (анемија, неутропенија) и метаболички поремећаји (хиперлактатемија, хиперлипасамија). Ови догађаји су често били пролазни. Ретко су пријављени касни неуролошки поремећаји (хипертонија, конвулзије, абнормално понашање). Тренутно није познато да ли су ови неуролошки поремећаји пролазни или трајни. Ови резултати морају се узети у обзир за свако изложено дете у материци на нуклео (т) идијске аналоге који представљају тешке клиничке манифестације непознате етиологије, посебно неуролошке манифестације. Ови резултати не мењају тренутне националне препоруке за употребу антиретровирусне терапије код трудница ради спречавања вертикалног преношења ХИВ -а.
Синдром имунолошке реактивације
Код пацијената заражених ХИВ-ом са тешким имунолошким недостатком у време увођења ЦАРТ-а, може доћи до инфламаторне реакције на асимптоматске или резидуалне опортунистичке патогене, узрокујући озбиљна клиничка стања или погоршање симптома. Обично су такве реакције примећене у првих неколико недеља или месеци након почетка ЦАРТ -а. Релевантни примери за то су цитомегаловирусни ретинитис, генерализоване и / или жаришне микобактеријске инфекције и пнеумонија.
Пнеумоцистис јировеции. Треба процијенити све упалне симптоме и по потреби започети лијечење.
Појава аутоимуних поремећаја (попут Гравесове болести) такође је пријављена у контексту имунолошке реактивације; међутим, забележено време до почетка варира и ови догађаји се могу јавити много месеци након почетка лечења.
Остеонекроза
Иако се етиологија сматра мултифакторском (укључујући употребу кортикостероида, конзумацију алкохола, тешку имуносупресију, виши индекс телесне масе), пријављени су случајеви остеонекрозе нарочито код пацијената са узнапредовалом ХИВ болешћу. И / или дуготрајна изложеност ЦАРТ-у Пацијенти би требали саветује се да потражите лекарску помоћ у случају нелагоде у зглобовима, бола и укочености или потешкоћа у кретању.
Старији грађани
Евиплера није проучавана код пацијената старијих од 65 година. Код старијих пацијената смањена бубрежна функција је вероватнија, па се лечење Евиплером код старијих пацијената мора примењивати са опрезом (видети одељке 4.2 и 5.2).
Помоћне твари
Евиплера садржи лактозу монохидрат. Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп-лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.
Евиплера садржи боју која се назива жуто-наранџасто алуминијумско језеро (Е110) и може изазвати алергијске реакције.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција -
С обзиром да Евиплера садржи емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид и тенофовирдизопроксил фумарат, све интеракције које су примећене са овим активним супстанцама могу се појавити и са Евиплером. Студије интеракција са овим активним супстанцама спроведене су само код одраслих.
Рилпивирин се примарно метаболише цитокромом П450 (ЦИП3А). Лекови који индукују или инхибирају ЦИП3А могу стога утицати на клиренс рилпивирина (видети одељак 5.2).
Истовремене терапије су контраиндиковане
Примећено је да истовремена примена лекова Евиплера и лекова који индукују ЦИП3А доводи до смањења концентрације рилпивирина у плазми, што би потенцијално могло да доведе до губитка терапијске ефикасности лека Евиплера (видети одељак 4.3).
Примећено је да истовремена примена лека Евиплера са инхибиторима протонске пумпе доводи до смањења концентрације рилпивирина у плазми због повећаног пХ желуца, што би потенцијално могло да изазове губитак терапијског ефекта лека Евиплера (видети одељак 4.3).
Не препоручује се истовремена терапија
Евиплера се не сме примењивати истовремено са другим лековима који садрже емтрицитабин, тенофовирдизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид. Евиплера се не сме примењивати истовремено са рилпивирин хидрохлоридом осим ако је то потребно за прилагођавање дозе приликом примене рифабутина (видети одељак 4.2).
Због сличности са емтрицитабином, Евиплера се не сме примењивати истовремено са другим аналогима цитидина, попут ламивудина (видети одељак 4.4). Евиплера се не сме примењивати истовремено са адефовирдипивоксилом.
Диданозин
Не препоручује се истовремена примена лека Евиплера и диданозина (видети одељак 4.4 и Табелу 1).
Лекови се излучују бубрезима
Будући да се емтрицитабин и тенофовир примарно елиминишу бубрезима, истовремена примена лека Евиплера са лековима који смањују бубрежну функцију или се такмиче за активну тубуларну секрецију (нпр. Цидофовир) може повећати концентрацију емтрицитабина, тенофовира и / или других лекова који се примењују истовремено. производи.
Употребу лека Евиплера треба избегавати уз истовремену или недавну употребу нефротоксичних лекова. Неки примери укључују, али нису ограничени на: аминогликозиде, амфотерицин Б, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлеукин-2 (такође се називају алдеслеукин).
Други ННРТИ
Не препоручује се истовремена примена лека Евиплера са другим ННРТИ.
Пратеће терапије за које се препоручује опрез
Инхибитори ензима цитокрома П450
Примећено је да истовремена примена лека Евиплера са лековима који инхибирају активност ензима ЦИП3А повећава концентрацију рилпивирина у плазми.
Лекови који продужавају КТ интервал
Евиплеру треба користити опрезно када се даје заједно са леком за који је познат ризик од Торсаде де Поинтес. Доступни су ограничени подаци о могућим фармакодинамичким интеракцијама између рилпивирина и лекова који продужавају КТц интервал електрокардиограма. У студији на здравим испитаницима, показало се да супратерапеутске дозе рилпивирина (75 мг једном дневно и 300 мг једном дневно) продужавају КТц интервал ЕКГ-а (видети одељак 5.1).
Подлоге П-гликопротеина
Рилпивирин инхибира ин витро гликопротеин П (ИЦ50 једнак 9,2 мцМ). У клиничкој студији, рилпивирин није имао значајан утицај на фармакокинетику дигоксина. Међутим, не може се потпуно искључити да рилпивирин може повећати изложеност другим лековима који се транспортују са П-гликопротеином и осетљивији на интестиналну инхибицију П-гликопротеина (нпр. Дабигатран етексилат).
Рилпивирин је инхибитор ин витро транспортера МАТЕ-2К, са ИЦ50 од
Друге интеракције
Интеракције између лека Евиплера или његових појединачних компоненти (а) и лекова који се примењују заједно приказани су у Табели 1 испод („повећање се назива„ ↑ “, смањење као„ ↓ “, нема промена као„ ↔ “).
Табела 1: Интеракције између лека Евиплера или његових појединачних компоненти (састојака) и других лекова
НЦ = није израчунато
1 Ова студија интеракције је спроведена са дозом рилпивирин хидроклорида већом од оне која се препоручује за процену максималног ефекта на истовремену примену лека. Препорука за дозирање се односи на препоручену дозу рилпивирина од 25 мг једном дневно.
2 Ово су лекови који припадају класама за које се могу очекивати сличне интеракције.
3 Ова студија интеракције је спроведена са дозом рилпивирин хидроклорида већом од препоручене за процену максималног ефекта на истовремену примену лека.
4 Главни метаболит софосбувира у циркулацији.
04.6 Трудноћа и дојење -
Жене у репродуктивном периоду / контрацепција код мушкараца и жена
Употреба лека Евиплера мора бити пропраћена употребом ефикасних контрацептива (видети одељак 4.5).
Трудноћа
Не постоје одговарајуће и добро контролисане студије о Евиплери или њеним компонентама код трудница. Не постоје или су ограничени подаци (мање од 300 исхода трудноће) о употреби рилпивирина код трудница. Велики број података о трудницама (више од 1000 исхода трудноће) указује на то да нема малформација или феталне токсичности. / Новорођенче повезано са емтрицитабином и тенофовирдизопроксил.
Студије на животињама не указују на директне или индиректне штетне ефекте у погледу репродуктивне токсичности (видети одељак 5.3) са компонентама лека Евиплера.
Као мера предострожности, боље је избегавати употребу лека Евиплера током трудноће.
Време храњења
Емтрицитабин и тенофовирдизопроксил се излучују у мајчино млеко. Није познато да ли се рилпивирин излучује у мајчино млеко.
Нема довољно информација о ефектима лека Евиплера на новорођенчад / одојчад. Дојење треба прекинути током лечења леком Евиплера.
Да би се избегао пренос ХИВ-а на новорођенче, препоручује се да жене заражене ХИВ-ом ни под којим условима не доје своју новорођенчад.
Плодност
Нема података о утицају лека Евиплера на плодност код људи. Студије на животињама не указују на штетне ефекте емтрицитабина, рилпивирин хидрохлорида или тенофовирдизопроксил фумарата на плодност.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и рада на машинама -
Евиплера нема или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама. Међутим, пацијенте треба обавестити да су током терапије компонентама лека Евиплера пријављени умор, вртоглавица и поспаност (видети одељак 4.8). Ове ефекте треба узети у обзир приликом процене способности пацијента да вози или управља машинама.
04.8 Нежељени ефекти -
Сажетак сигурносног профила
Комбинација емтрицитабина, рилпивирина и тенофовирдизопроксил фумарата проучавана је за сваку компоненту код претходно нелечених пацијената (студије ИИИ фазе Ц209 и Ц215). Режим једноструких таблета, Евиплера, проучаван је код пацијената са супресијом који су претходно лечени режимом који садржи ритонавир -појачани инхибитор протеазе (студија ИИИ фазе ГС-УС-264-0106) или са ефавирензом / емтрицитабином / тенофовирдизопроксил фумаратом (фаза ИИб студија ГС-УС-264-0111). Код претходно нелечених пацијената, најчешће пријављене нежељене реакције су узете у обзир вероватно или вероватно повезани са рилпивирин хидрохлоридом и емтрицитабин / тенофовирдизопроксил фумаратом били су мучнина (9%), вртоглавица (8%), абнормални снови (8%), главобоља (6%), дијареја (5%) и несаница (5%) (збирни подаци из клиничких испитивања ИИИ фазе Ц209 и Ц215, видети одељак 5.1.) Код пацијената са сузбијањем вируса прешло се на лек Евипле ра, најчешће пријављиване нежељене реакције, за које се сматрало да су вероватно или вероватно повезане са леком Евиплера, биле су умор (3%), дијареја (3%), мучнина (2%) и несаница (2%) (подаци у 48 недељи фазе студије ИИИ ГС-УС-264-0106). У овим студијама је утврђено да је безбедносни профил емтрицитабина и тенофовирдизопроксил фумарата у складу са оним који је претходно био присутан код истих лекова који су давани појединачно са другим антиретровирусним лековима.
Код пацијената који су узимали тенофовирдизопроксил фумарат пријављени су ретки догађаји, оштећење бубрега, затајење бубрега и проксимална бубрежна тубулопатија (укључујући Фанцонијев синдром), који понекад доводе до промена костију (а ретко и прелома). Пацијентима који узимају лек Евиплера препоручује се праћење бубрежне функције (видети одељак 4.4).
Код пацијената коинфицираних ХИВ-ом и ХБВ-ом, прекид терапије леком Евиплера може бити повезан са тешким акутним погоршањем хепатитиса (видети одељак 4.4).
Табела нежељених реакција
Нежељене реакције из клиничких испитивања и постмаркетиншког искуства, за које се сматра да су вероватно повезане са лечењем компонентама лека Евиплера, наведене су доле у Табели 2, разврстане према органским системима и учесталости. Унутар сваке класе, учесталост, нежељени ефекти су пријављени у редослед опадања тежине. Учесталости су дефинисане као: врло честе (≥ 1/10), уобичајене (≥ 1/100,
Табела 2: Табела нежељених реакција на Евиплеру засновану на клиничким студијама и постмаркетиншком искуству са Евиплером и њеним појединачним компонентама
1 Негативна реакција идентификована за емтрицитабин.
2 Нежељена реакција идентификована за рилпиривин хидрохлорид.
3 Нежељена реакција идентификована за тенофовирдизопроксил фумарат.
4 Анемија је била честа и промена боје коже (повећана пигментација) је била врло честа када се емтрицитабин примењивао код педијатријских пацијената (видети одељак 4.8, Педијатријска популација).
5 Ова нежељена реакција може се појавити као последица проксималне бубрежне тубулопатије. У одсуству овог стања, не сматра се да је повезан са тенофовирдизопроксил фумаратом.
6 Ово је била ретка нежељена реакција на тенофовирдизопроксил фумарат. Такође је постмаркетиншким надзором идентификована као нежељена реакција на емтрицитабин, али није примећена у рандомизираним контролисаним студијама за одрасле или педијатријским клиничким испитивањима ХИВ-а са емтрицитабином. Мање честа учесталост је процењена из статистичког прорачуна на основу укупног броја изложених пацијената на емтрицитабин у овим клиничким студијама (н = 1.563).
7 Ова нежељена реакција је идентификована постмаркетиншким надзором за Евиплеру (комбинација фиксних доза), али није примећена у рандомизираним контролисаним клиничким испитивањима за Евиплеру. Учесталост је процењивана статистичким прорачуном на основу укупног броја пацијената изложених Евиплери или свим њеним компонентама у рандомизованим контролисаним испитивањима (н = 1.261). Видети одељак 4.8, Опис неких нежељених реакција.
8 Ова нежељена реакција је идентификована постмаркетиншким надзором за тенофовирдизопроксил фумарат. али није примећено током рандомизованих контролисаних испитивања или програма проширеног приступа за тенофовирдизопроксил фумарат. Учесталост је процењивана статистичким прорачуном на основу укупног броја пацијената изложених тенофовирдизопроксил фумарату током рандомизованих контролисаних испитивања и повећаних програма пријема (н = 7.319).
Аномалије лабораторијске анализе
Липиди
У обједињеним студијама фазе Ц209 и Ц215, спроведеним код претходно нелечених пацијената, у групи која је примала рилпивирин у 96 недеља, средња промена укупног (наташте) холестерола на основну вредност била је 5 мг / дЛ. ХДЛ холестерол (наташте) од 4 мг / дЛ , ЛДЛ холестерол (наташте) од 1 мг / дЛ и триглицериди (наташте) од -7 мг / дЛ. У студији ИИИ фазе ГС-УС-264-0106, спроведеној код пацијената са сузбијањем вируса који су прешли на терапију леком Евиплера са режима који је садржавао инхибитор протеазе појачан ритонавиром, после 48 недеља, средња промена укупног холестерола (наташте) у односу на почетну вредност је била -24 мг / дл, ХДЛ -холестерол (наташте) -2 мг / дЛ, ЛДЛ -холестерол (наташте) -16 мг / дЛ и триглицериди (наташте) -64 мг / дЛ.
Опис неких нежељених реакција
Оштећење бубрега
Пошто Евиплера може изазвати оштећење бубрега, препоручује се праћење бубрежне функције (видети одељке 4.4 и 4.8 Сажетак сигурносног профила). Проксимална бубрежна тубулопатија се генерално решила или побољшала након престанка примене тенофовирдизопроксил фумарата. Код неких пацијената, међутим, смањени клиренс креатинина није се потпуно решио упркос прекиду примене тенофовирдизопроксил фумарата. Код пацијената са ризиком од оштећења бубрега (као што су пацијенти са основним факторима бубрежног ризика, ХИВ -ом или пацијенти који узимају истовремене нефротоксичне лекове) опоравак бубрега већа је вероватноћа да ће функција бити непотпуна упркос престанку примене тенофовирдизопроксил фумарата (видети одељак 4.4).
Интеракције са диданозином
Не препоручује се истовремена примена лека Евиплера и диданозина јер доводи до повећања системске изложености диданозину за 40-60% и може довести до повећаног ризика од нежељених реакција повезаних са диданозином (видети одељак 4.5). Ретко су пријављивани панкреатитис и лактацидоза, понекад фатални.
Метаболички параметри
Тежина и ниво липида и глукозе у крви могу се повећати током антиретровирусне терапије (видети одељак 4.4).
Синдром имунолошке реактивације
Код пацијената заражених ХИВ-ом са тешким имунолошким недостатком у време почетка ЦАРТ-а, може доћи до инфламаторне реакције на асимптоматске или заостале опортунистичке инфекције. Такође су пријављени аутоимуни поремећаји (попут Гравесове болести); међутим, забележено је време до почетка је варијабилнији и до ових догађаја може доћи и много месеци након почетка лечења (видети одељак 4.4).
Остеонекроза
Случајеви остеонекрозе пријављени су углавном код пацијената са опште познатим факторима ризика, са узнапредовалом ХИВ болешћу и / или дуготрајном изложеношћу ЦАРТ-у. Учесталост таквих случајева није позната (видети одељак 4.4).
Озбиљне кожне реакције
Тешке кожне реакције са системским симптомима, укључујући осип праћен грозницом, стварањем пликова, коњунктивитисом, ангиоедемом, повишеним вриједностима функције јетре и / или еозинофилијом, забиљежене су у постмаркетиншком искуству са лијеком Евиплера (видјети дио 4.4).
Педијатријска популација
Нема довољно података за децу млађу од 18 година. Евиплера се не препоручује у овој популацији пацијената (видети одељак 4.2).
Када је емтрицитабин (једна од компоненти Евиплере) даван педијатријским пацијентима, следеће нежељене реакције су чешће примећене поред нежељених реакција пријављених код одраслих: анемија је била честа (9,5%) и промена боје коже (повећана пигментација) ) била је врло честа (31,8%) код педијатријских пацијената (видети одељак 4.8, Табелу нежељених реакција).
Друге посебне популације
Старији грађани
Евиплера није проучавана код пацијената старијих од 65 година. Већа је вероватноћа да ће старији пацијенти имати смањену бубрежну функцију, па Евиплеру треба користити опрезно при лечењу ових пацијената (видети одељак 4.4).
Пацијенти са оштећењем бубрега
Пошто тенофовирдизопроксил фумарат може изазвати бубрежну токсичност, препоручује се помно праћење бубрежне функције код пацијената са оштећењем бубрега који се лече Евиплером (видети одељке 4.2, 4.4 и 5.2).
Пацијенти цо-инфициран ХИВ / ХБВ или ХЦВ
Профил нежељених реакција емтрицитабина, рилпивирин хидрохлорида и тенофовирдизопроксил фумарата код пацијената са ХИВ / ХБВ или ХИВ / ХЦВ ко-инфицираним био је сличан оном који је примећен код пацијената заражених ХИВ-ом без ко-инфекције ХБВ. Међутим, како се очекивало у овој популацији пацијената, повишење АСТ и АЛТ јављало се чешће него у општој популацији зараженој ХИВ-ом.
Погоршање хепатитиса након прекида лечења
Клинички и лабораторијски докази погоршања хепатитиса појавили су се након престанка лечења код пацијената заражених ХИВ-ом коинфицираних ХБВ-ом (видети одељак 4.4).
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници се моле да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање.
04.9 Предозирање -
У случају предозирања може се уочити повећан ризик од нежељених реакција повезаних са Евиплером и њеним појединачним компонентама.
У случају предозирања потребно је пратити пацијента ради откривања било каквих знакова токсичности (видети одељак 4.8) и, ако је потребно, применити уобичајену супортивну терапију, уз праћење клиничког стања пацијента, праћење виталних знакова и ЕКГ (интервал КТ) .
Не постоји специфичан противотров за предозирање Евиплером. До 30% дозе емтрицитабина и приближно 10% дозе тенофовира може се уклонити хемодијализом. Није познато да ли се емтрицитабин може уклонити перитонеалном дијализом. Пошто је рилпивирин снажно везан за протеине, мало је вероватно да ће се дијализом постићи значајно уклањање активне супстанце.
Примена активног угља може олакшати уклањање неапсорбованог дела рилпивирин хидрохлорида.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА -
05.1 "Фармакодинамичка својства -
Фармакотерапијска група: Антивируси за системску примену; антивирусни лекови за лечење ХИВ инфекција, комбинације. АТЦ ознака: Ј05АР08.
Механизам деловања и фармакодинамички ефекти
Емтрицитабин је синтетички нуклеозидни аналог цитидина. Тенофовирдизопроксил фумарат се претвара ин виво у активној супстанци тенофовир, који је нуклеозид монофосфат (нуклеотид) аналог аденозин монофосфата. И емтрицитабин и тенофовир имају специфичну активност против вируса хумане имунодефицијенције (ХИВ-1 и ХИВ-2) и вируса хумане имунодефицијенције. хепатитис Б.
Рилпивирин је диарилпиримидински ННРТИ ХИВ-1. Активност рилпивирина је посредована неконкурентном инхибицијом ХИВ-1 реверзне транскриптазе (РТ).
Емтрицитабин и тенофовир се фосфорилишу ћелијским ензимима да формирају емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат, респективно. образовање ин витро су показали да се и емтрицитабин и тенофовир могу потпуно фосфорилисати када се комбинују заједно у ћелијама. Емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат компетитивно инхибирају ХИВ-1 РТ, изазивајући прекид ДНК ланца.
И емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат су слаби инхибитори ДНК полимераза сисара и нема доказа о токсичности за митохондрије нити ин витро ни ин виво. Рилпивирин не инхибира ћелијске ћелијске ДНК полимеразе α и β и митохондријску ДНК полимеразу γ.
Антивирусна активност ин витро
Синергистичка антивирусна активност у ћелијским културама примећена је са троструком комбинацијом емтрицитабина, рилпивирина и тенофовира.
Антивирусна активност емтрицитабина против клиничких и лабораторијских изолата ХИВ-1 процењена је у лимфобластоидним ћелијским линијама, у ћелијској линији МАГИ-ЦЦР5 и у мононуклеарним ћелијама периферне крви. у опсегу 0,0013-0,64 мцМ.
Емтрицитабин је показивао антивирусну активност у ћелијским културама против ХИВ-1 подтипова А, Б, Ц, Д, Е, Ф и Г (вредности ЕЦ50 у распону од 0,007 до 0,075 μМ) и показивао је специфичну активност према ХИВ-2 (вредности ЕЦ50 Између 0,007 и 1,5 мцМ).
У комбинованим студијама емтрицитабина повезаног са НРТИ (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ННРТИ (делавирдин, ефавиренз, невирапин и рилпивирин) и ПИ (ампренавир, нелфинавир, ритонавир) и синергистима.
Рилпивирин је показао активност против лабораторијских сојева ХИВ-1 дивљег типа у акутно инфицираној Т ћелијској линији, са средњом ЕЦ50 за ХИВ-1 / ИИИБ од 0,73 нМ (0,27 нг / мЛ). Иако је рилпивирин показао ограничену активност ин витро за ХИВ-2, са вредностима ЕЦ50 у распону од 2.510 до 10.830 нМ (920 до 3.970 нг / мЛ), не препоручује се лечење ХИВ-2 инфекције рилпивирин хидрохлоридом у одсуству клиничких података.
Рилпивирин је такође показао антивирусну активност против широког спектра примарних изолата ХИВ-1 групе М (подтип А, Б, Ц, Д, Ф, Г, Х), са вредностима ЕЦ50 у распону од 0,07 до 1,01 нМ (између 0,03 и 0,37 нг / мЛ) и примарних изолата групе О са вредностима ЕЦ50 између 2,88 и 8,45 нМ (између 1,06 и 3,10 нг / мЛ).
Антивирусна активност тенофовира против клиничких и лабораторијских изолата ХИВ-1 процењена је на лимфобластоидним ћелијским линијама, примарним моноцитима / макрофагима и лимфоцитима периферне крви. Вредности ЕЦ50 за тенофовир биле су у распону. 0,04-8,5 мцМ).
Тенофовир је показао антивирусну активност на ћелијским културама против ХИВ-1 подтипова А, Б, Ц, Д, Е, Ф, Г и О (вредности ЕЦ50 између 0,5 и 2,2 мцМ) и специфичну активност за сој против ХИВ-2 (ЕЦ50 вредности између 1,6 и 5,5 мцМ).
У комбинованим студијама тенофовира повезаног са НРТИ (абакавир, диданозин, емтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННРТИ (делавирдин, ефавиренз, невирапин и рилпивирин) и ПИ (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир) додали су и адитиви.
Ресистанце
Узимајући у обзир све доступне податке ин витро и подаци добијени од претходно нетретираних пацијената, следеће мутације повезане са резистенцијом на реверзну транскриптазу ХИВ-1, ако су присутне на почетку, могу утицати на активност Евиплере: К65Р, К70Е, К101Е, К101П, Е138А, Е138Г, Е138К, Е138К, Е138Р, В179Л, И181Ц , И181И, И181В, М184И, М184В, И188Л, Х221И, Ф227Ц, М & СУП2; 30И, М & СУП2; 30Л и комбинација Л100И и К103Н.
Негативан ефекат мутација повезаних са резистенцијом ННРТИ, осим оних наведених горе (нпр. Само мутације К103Н или Л100И), не може се искључити јер нису проучаване. ин виво код довољног броја пацијената.
Као и код других антиретровирусних лекова, анализа резистенције и / или историја резистенције требало би да воде до употребе Евиплере (видети одељак 4.4).
У ћелијским културама
Ин витро а резистенција на емтрицитабин или тенофовир је примећена код неких пацијената заражених ХИВ-1 због развоја супституције М184В или М184И у РТ са емтрицитабином или супституције К65Р у РТ са тенофовиром. Поред тога, изабрана је супституција К70Е у ХИВ-1 обрнутој транскриптази са тенофовиром, што је довело до благо смањене осетљивости на абакавир, емтрицитабин, тенофовир и ламивудин. Нису идентификоване друге секвенце резистенције на емтрицитабин или тенофовир. Вируси отпорни на емтрицитабин са мутацијом М184В / И били су унакрсно отпорни на ламивудин, али су задржали осетљивост на диданозин, ставудин, тенофовир, залцитабин и зидовудин. Мутација К65Р се такође може одабрати абакавиром или диданозином и резултирати смањеном осетљивошћу на ове агенсе и на ламивудин, емтрицитабин и тенофовир. Тенофовирдизопроксил фумарат треба избегавати код пацијената са ХИВ-1 са мутацијом К65Р. ХИВ-1 мутанти К65Р, М184В и К65Р + М184В задржавају осетљивост на рилпивирин.
Сојеви отпорни на рилпивирин одабрани су у ћелијским културама из дивљег ХИВ-1 различитог порекла и подтипова, као и ХИВ-1 резистентног на ННРТИ. Најчешће примећене мутације повезане са резистенцијом укључивале су Л100И, К101Е, В108И, Е138К, В179Ф, И181Ц, Х221И, Ф227Ц и М & СУП2; 30И.
Код претходно нелечених пацијената заражених ХИВ-1
За анализе резистенције коришћена је шира дефиниција виролошког неуспеха него за примарне анализе ефикасности.У кумулативној обједињеној анализи резистенције у 96. недељи за пацијенте који су узимали рилпивирин у комбинацији са емтрицитабином / тенофовирдизопроксил фумаратом, у првих 48 недеља ових студија , повећан ризик од виролошког неуспеха забележен је код пацијената у групи која је примала рилпивирин (11,5% у групи са рилпивирином и 4,2% у групи са ефавирензом), док су ниске стопе виролошког неуспеха, сличне у две групе лечења, примећене у недељи Анализа од 48 до недеље 96 (15 пацијената или 2,7% у групи са рилпивирином и 14 пацијената или 2,6% у групи са ефавирензом). Виролошки неуспеси, 5/15 (рилпивирин) и 5/14 (ефавиренз) догодили су се код пацијената са основном вирусном оптерећење ≤ 100.000 копија / мЛ.
У 96-недељној обједињеној анализи резистенције пацијената који су узимали емтрицитабин / тенофовирдизопроксил фумарат + рилпивирин хидроклорид у ИИИ фази клиничких испитивања Ц209 и Ц215, примећено је 78 пацијената са виролошким затајењем; подаци о резистенцији били су доступни за 71 од ових пацијената. У овој анализи, мутације повезане са резистенцијом ННРТИ које су се најчешће развијале код ових пацијената биле су В90И, К101Е, Е138К / К, В179И, И181Ц, В189И, Х221И и Ф227Ц. Најчешће мутације биле су исте у анализи 48 и 96 недеља. мутација В90И и В189И на почетку нису утицале на одговор у студијама. Замена Е138К се чешће јављала током лечења рилпивирином, често у комбинацији са супституцијом М184И. 52% пацијената са виролошким затајењем у руци са рилпивирином развило је истовремене ННРТИ и НРТИ мутације. Реакције повезане са резистенцијом на НРТИ које су се развиле током периода лечења код 3 или више пацијената биле су К65Р, К70Е, М184В / И и К219Е.
У 96. недељи, мање пацијената у групи са рилпивирином и основним вирусним оптерећењем ≤ 100.000 копија / мл имало је хитне замене повезане са резистенцијом на рилпивирин и / или фенотипском резистенцијом (7/288) од пацијената са основним оптерећењем вирусом> 100.000 копија / мл (30 / 262). Међу пацијентима који су развили резистенцију на рилпивирин, 4/7 пацијената са основним вирусним оптерећењем ≤ 100.000 копија / мЛ и 28/30 пацијената са основним вирусним оптерећењем> 100.000 копија / мЛ имало је унакрсну резистенцију на друге ННРТИ.
Код виролошки потиснутих пацијената заражених ХИВ-1
Студија ГС-УС-264-0106: Од 469 пацијената лечених Евиплером [317 пацијената је прешло на Евиплеру на почетку (рука Евиплере), а 152 пацијента је прешло на Евиплеру 24. недеље (одложена пребацивање на руку)], укупно 7 пацијената је процењено на развој резистенције; сви генотипски и фенотипски подаци били су доступни код ових пацијената. Након 24 недеље, два пацијента су прешла на Евиплеру на почетку (2 од 317 пацијената, 0,6%), а један пацијент који је наставио режим узимања инхибитора протеазе појачаног ритонавиром [наставак руке] (1 пацијент од 159, 0,6%) развио је генотипске и / или фенотипска резистенција на испитиване лекове. После 24. недеље, ХИВ-1 од 2 друга пацијента у руци лека Евиплера развила је резистенцију до 48. недеље (укупно 4 од 469 пацијената, 0,9%). Преостала 3 пацијента лечена леком Евиплера нису имала појаву резистенције.
Најчешће појављујуће мутације резистенције код пацијената лечених Евиплером биле су М184В / И и Е138К за реверзну транскриптазу. Сви пацијенти су задржали осетљивост на тенофовир. Од 24 пацијената лечених Евиплером код којих је на почетку постојала замена К103Н повезане са ННРТИ повезаним са ХИВ-1, 17 од 18 пацијената у групи са Евиплером и 5 од 6 пацијената у наставку терапије, након преласка на Евиплеру, одржавали су виролошку супресију током 48 недеља, односно 24 недеље лечења. Пацијент са већ постојећом заменом К103Н на почетку је доживео виролошки неуспех са даљим отпором који се појавио до 48. недеље.
Студија ГС-УС-264-0111: Након 48 недеља, код 2 пацијената са виролошким затајењем није се развила хитна резистенција међу онима који су прешли на Евиплеру из ефавиренза / емтрицитабина / тенофовирдизопроксила (0 од 49 пацијената).
Укрштени отпор
Није показана значајна унакрсна резистенција између варијанти ХИВ-1 резистентних на рилпивирин и емтрицитабин или тенофовир, нити између варијанти резистентних на емтрицитабин или тенофовир и рилпивирин.
У ћелијским културама
Емтрицитабин
Вируси отпорни на емтрицитабин са супституцијом М184В / И били су унакрсно отпорни на ламивудин, али су остали подложни диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Вируси са супституцијама који дају смањену осетљивост на ставудин и зидовудин (мутације аналогних тимидина, ТАМ) (М41Л, Д67Н, К70Р, Л210В, Т215И / Ф, К219К / Е) или диданозин (Л74В) остали су подложни емтрицитабину. ХИВ-1 који садржи супституцију К103Н или друге супституције повезане са резистенцијом на рилпивирин и друге ННРТИ биле су осетљиве на емтрицитабин.
Рилпивирин хидрохлорид
У групи од 67 рекомбинантних лабораторијских сојева ХИВ-1 са мутацијом повезаном са резистенцијом у РТ позицијама повезаним са резистенцијом на ННРТИ, укључујући чешће К103Н и И181Ц, рилпивирин је показао антивирусну активност против 64 (96%) ових сојева. -појединачне појединачне мутације повезане са губитком осетљивости на рилпивирин биле су: К101П и И181В / И. Само супституција К103Н није резултирала смањеном осетљивошћу на рилпивирин, али је удруживање К103Н и Л100И резултирало седмоструким смањењем осетљивости на. рилпивирин. У другој студији, супституција И188Л резултирала је деветоструким смањењем осетљивости на рилпивирин за клиничке изолате и 6 пута за мутанте усмерене на место.
Тенофовирдизопроксил фумарат
Замена К65Р, као и замена К70Е, резултирају смањеном осетљивошћу на абакавир, диданозин, ламивудин, емтрицитабин и тенофовир, али одржавају осетљивост на зидовудин.
Пацијенти са ХИВ-1 који имају 3 или више ТАМ-ова који укључују или замене реверзне транскриптазе М41Л или Л210В показали су смањени одговор на тенофовирдизопроксил фумарат.
Виролошки одговор на тенофовирдизопроксил фумарат није смањен код пацијената заражених ХИВ-1 који изражавају супституцију М184В повезану са резистенцијом на абакавир / емтрицитабин / ламивудин.
Сојеви ХИВ-1 који садрже К103Н, И181Ц или супституције повезане са рилпивирином са резистенцијом на ННРТИ били су подложни тенофовиру.
Код пацијената који никада раније нису лечени
Резултати резистенције, укључујући унакрсну резистенцију на друге ННРТИ, код пацијената који су примали рилпивирин хидрохлорид у комбинацији са емитрицитабином / тенофовирдизопроксил фумаратом у студијама фазе ИИИ (обједињени подаци из студија Ц209 и Ц215) и који су доживели виролошки неуспех приказани су у Табели 3.
Табела 3: Фенотипска резистенција и резултати унакрсне резистенције изведени из студија Ц209 и Ц215 (обједињени подаци) за пацијенте који су примали рилпивирин хидрохлорид у комбинацији са емтрицитабином / тенофовирдизопроксил фумаратом у 96. недељи (на основу анализе резистенције)
1 БЛВЛ = Основно вирусно оптерећење (основно вирусно оптерећење).
2 Фенотипска резистенција на рилпивирин (> 3,7 пута већа промена у односу на контролу).
3 Фенотипска резистенција (Антивирограм).
Код виролошки потиснутих пацијената заражених ХИВ-1
У студији ГС-УС-264-0106, код 4 од 469 пацијената који су прешли на Евиплеру са режима инхибитора протеазе појачаног ритонавиром, ХИВ-1 је смањио осетљивост на најмање једну компоненту Евиплере у 48 недељи. де ново на емтрицитабин/ламивудин примећен је у 4 случаја, а такође и на рилпивирин у 2 случаја, што је резултирало унакрсном резистенцијом на ефавиренз (2/2), невирапин (2/2) и етравирин (1/2).
Ефекти на електрокардиограм
Ефекат рилпивирин хидрохлорида у препорученој дози од 25 мг једном дневно на КТцФ интервал процењен је у рандомизованој, плацебо контролисаној, активној супстанци (моксифлоксацин 400 мг једном дневно) у унакрсној студији на 60 одраслих, здравих, са 13 мерења преко 24 сати у стању равнотеже Рилпивирин хидрохлорид, у препорученој дози од 25 мг једном дневно, није повезан са клинички значајним ефектима на КТц.
Када су проучаване супратерапијске дозе од 75 мг једном дневно и 300 мг једном дневно рилпивирин хидрохлорида једном дневно код здравих одраслих особа, временски усклађене максималне средње разлике (горња граница поузданости од 95%) КТцФ интервала у поређењу са плацебом након корекције на почетку биле су 10,7 и 23,3 мсек, респективно. Стационарна примена рилпивирин хидрохлорида 75 мг једном дневно и 300 мг једном дневно довела је до просечне Цмак 2,6 односно 6,7 пута, приближно више од просечне Цмак у равнотежном стању примећене са препорученом дозом од 25 мг / дан рилпивирин хидрохлорида.
Клиничко искуство
Претходно лечени пацијенти заражени ХИВ-1
Ефикасност лека Евиплера заснована је на анализама 96-недељних података из два рандомизована, двоструко слепа, контролисана испитивања Ц209 и Ц215. Уписани су ХИВ-1 пацијенти који претходно нису били лечени антивирусним лековима (н = 1.368) који су имали ХИВ РНК у плазми ≥ 5.000 копија / мЛ и тестиран на осетљивост на Н (т) РТИ и на одсуство специфичних мутација повезаних са резистенцијом на ННРТИ. Студије имају идентичан дизајн, осим основног режима (позадински режим, БР). Пацијенти су рандомизирани у омјеру 1: 1 да примају рилпивирин хидрохлорид 25 мг (н = 686) једном дневно или ефавиренз 600 мг (н = 682) једном дневно поред БР. У студији Ц209 (н = 690), БР је био емтрицитабин / тенофовирдизопроксил фумарат. У студији Ц215 (н = 678) БР се састојао од 2 Н (т) РТИ изабраних од стране истраживача: емтрицитабин / тенофовирдизопроксил фумарат (60%, н = 406) или ламивудин / зидовудин (30%, н = 204) или абакавир плус ламивудин (10%, н = 68).
У обједињеној анализи података Ц209 и Ц215 о пацијентима који су били на позадинском лечењу емтрицитабином / тенофовирдизопроксил фумаратом, демографске и основне карактеристике су уравнотежене између групе рилпивирина и ефавиренза. Табела 4 приказује изабране демографске и основне карактеристике болести. Средња плазма ХИВ-1 РНК је износила 5,0 и 5,0 лог 10 копија / мл, респективно, а средњи број ЦД4 био је 247 к 106 ћелија / Л и 261 к 106 ћелија / Л, респективно, код пацијената рандомизованих за узимање рилпивирина и ефавиренза.
Табела 4: Демографске и основне карактеристике ХИВ-1 инфицираних одраслих пацијената који још нису били на терапији вирусом ХИВ-1 у студијама Ц209 и Ц215 (обједињени подаци за пацијенте који су примали рилпивирин хидрохлорид или ефавиренз у комбинацији са емтрицитабином / тенофовирдизопроксил фумаратом) у 96. недељи.
Анализа подгрупе вирусолошког одговора (
Табела 5. Случајни виролошки исходи лечења из студија Ц209 и Ц215 (обједињени подаци за пацијенте који су примали рилпивирин хидроклорид или ефавиренз у комбинацији са емтрицитабином / тенофовирдизопроксил фумаратом) у 48. недељи (примарна) и 96. недељи.
н = укупан број пацијената по терапијској групи.
а ИТТ ТЛОВР = време до губитка вирусолошког одговора у популацији намера за лечење.
б Разлика у стопи одговора је 1% (интервал поузданости од 95% -3% до 6%) користећи нормалну апроксимацију.
ц Било је 17 нових виролошких грешака између примарне анализе у 48. недељи и 96. недеље (6 пацијената са основним вирусним оптерећењем ≤ 100.000 копија / мЛ и 11 пацијената са основним вирусним оптерећењем> 100.000 копија / мЛ). Било је и поновних класификација у примарној анализи анализа у 48. недељи, од којих је најчешћа била од неуспеха виролога до прекида из разлога који нису повезани са АЕ.
д Било је 10 нових виролошких грешака између примарне анализе у 48. недељи и 96. недеље (3 пацијента са основним вирусним оптерећењем ≤ 100.000 копија / мЛ и 7 пацијената са основним вирусним оптерећењем> 100.000 копија / мЛ). анализа у 48. недељи, од којих је најчешћа била од неуспеха виролога до прекида из разлога који нису повезани са АЕ.
и нпр. изгубљено током праћења, непоштовања, повлачења пристанка.
Показало се да емтрицитабин / тенофовирдизопроксил фумарат + рилпивирин хидрохлорид нису инфериорни у добијању мање од 50 копија / мл ХИВ-1 РНК у поређењу са емтрицитабином / тенофовирдизопроксил фумаратом + ефавирензом.
Просечне промене броја ЦД4 од почетне до 96. недеље биле су +226 к106 ћелија / Л и +222 к106 ћелија / Л у групама рилпивирина и ефавиренза, респективно, код пацијената који су примали основни режим емтрицитабина / тенофовирдизопроксил фумарата.
Нису примећени нови обрасци унакрсне резистенције у 96. недељи у поређењу са 48. недељом. Резултати резистенције код пацијената са виролошким затајењем и фенотипском резистенцијом, дефинисани према протоколу у 96. недељи, приказани су у Табели 6:
Табела 6: Резултати фенотипске резистенције из студија Ц209 и Ц215 у 96. недељи (на основу анализе резистенције) (обједињени подаци за пацијенте који су примали рилпивирин хидрохлорид или ефавиренз у комбинацији са емтрицитабином / тенофовирдизопроксил фумаратом)
Унакрсна резистенција на друге одобрене ННРТИ (етравирин, ефавиренз, невирапин) је генерално примећена код пацијената који нису одговорили на лек Евиплера и развили резистенцију на лек Евиплера.
Пацијенти заражени ХИВ-1 вирусом
Студија ГС-УС-264-0106
Ефикасност и безбедност преласка са инхибитора протеазе појачаног ритонавиром у комбинацији са два НРТИ на режим једне таблете лека Евиплера утврђена је у рандомизованој, отвореној студији на ХИВ-1 инфицираним одраслим особама. први или други антиретровирусни режим без претходног виролошког неуспеха, без тренутне или претходне резистенције на било коју од три компоненте Евиплере и са стабилном супресијом (ХИВ-1 РНК
Резултати лечења током 24 недеље приказани су у Табели 7.
Табела 7: Случајни исходи лечења у студији ГС-УС-264-0106 у 24. недељи
прозор од 24. недеље између 127 и 210 дана (укључујући).
б Анализа снимак.
ц Укључује пацијенте са ХИВ-1 РНА ≥ 50 копија / мЛ у периоду од 24. недеље, пацијенте који су прерано прекинули унос због недостатка ефикасности или губитка ефикасности, пацијенте који су прекинули унос из других разлога осим нежељених догађаја или смрти и који су имали вирусно оптерећење ≥ 50 копија / мЛ у време прекида.
д Обухвата пацијенте који су прекинули терапију због нежељених догађаја или смрти у било које време од првог дана до 24. прозора недеље и за које стога у наведеном прозору нису доступни виролошки подаци о лечењу.
е Укључује пацијенте који су прекинули терапију из других разлога осим нежељених догађаја, смрти или недостатка ефикасности или губитка ефикасности, односно повлачења пристанка, изгубљеног током праћења итд.
Прелазак на Евиплеру није био инфериоран у одржавању ХИВ-1 РНК
Међу пацијентима у наставку терапије који су одржавали овај режим 24 недеље, а затим прешли на Евиплеру, 92% (140/152) је имало ХИВ-1 РНК
У 48. недељи, 89% (283/317) пацијената рандомизираних за прелазак на Евиплеру на почетку (Евиплера) имало је ХИВ-1 РНК
У групи са леком Евиплера било је 7/317 пацијената (2%) и у групи са одложеним преласком 6/152 пацијената (4%) који су трајно прекинули испитивани лек због нежељених догађаја изазваних лечењем (ЕАЕТ). Ниједан пацијент није прекинуо студију због на ЕАЕТ у наставку групе базалног режима.
Студија ГС-УС-264-0111
Ефикасност, безбедност и фармакокинетичка својства преласка са режима једноструких таблета ефавиренза / емтрицитабина / тенофовирдизопроксила на режим са једном таблетом Евиплере процењени су у отвореној студији на ХИВ-1 инфицираним одраслим особама. да су претходно као први примили само ефавиренз / емтрицитабин / тенофовирдизопроксил
антиретровирусни режим током најмање три месеца и желе да промене режим због нетолеранције на ефавиренз. Пацијенти су морали да имају стабилну виролошку супресију најмање 8 недеља пре укључивања у студију, без тренутне или претходне резистенције на било коју од три компоненте Евиплере и са ХИВ-1 РНК
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове одложила је обавезу достављања резултата студија са Евиплером у једној или више подскупина педијатријске популације лечене од ХИВ-1 (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).
05.2 "Фармакокинетичка својства -
Апсорпција
Биоеквиваленција једне филмом обложене таблете Евиплере са једном тврдом капсулом емтрицитабина од 200 мг, једним рилпивирином (у облику хидрохлорида) 25 мг филмом обложене таблете и једном тенофовирдизопроксил (у облику фумарата) 245 мг филмом обложене таблете процењена је након једнократне примене здравим субјектима у нахрањеном стању. Након оралне примене лека Евиплера са храном, емтрицитабин се брзо и опсежно апсорбује, а максималне концентрације у плазми постижу се у року од 2,5 сата од дозирања. Максималне концентрације тенофовира се примећују у плазми у року од 2 сата, а максималне концентрације рилпивирина у плазми се обично постижу у року од 4-5 сати. Након оралне примене тенофовирдизопроксил фумарата код пацијената заражених ХИВ -ом, тенофовирдизопроксил фумарат се брзо апсорбује и претвара у тенофовир. Апсолутна биорасположивост емтрицитабина 200 мг тврдих капсула процењена је на 93%. Орална биорасположивост тенофовира из таблета тенофовирдизопроксил фумарата у пацијената наташте било је приближно 25%. Апсолутна биорасположивост рилпивирина није позната. Примена лека Евиплера здравим одраслим особама уз лагани оброк (390 кцал) или уз стандардни оброк (540 кцал) резултирала је повећањем изложеност рилпивирину и тенофовиру у поређењу са давањем наташте. Цмак и АУЦ рилпивирина повећани су за 34% и 9% са лаким оброком, односно 26% и 16% са стандардним оброком, респективно. Цмак и АУЦ тенофовира повећани су за 12% и 28%, респективно,% са лаким оброком и 32%. а 38% са стандардним оброком. Храна није утицала на изложеност емтрицитабину. Евиплеру треба узимати с храном како би се осигурала оптимална апсорпција (видети одељак 4.2).
Дистрибуција
Након интравенозне примене, запремина дистрибуције појединачних компоненти емтрицитабина и тенофовира процењена је на приближно 1400 мл / кг и 800 мл / кг, респективно. Након оралне примене појединачних компоненти емтрицитабина и тенофовирдизопроксил фумарата, емтрицитабин и тенофовир широко су распоређени по целом телу. Ин витро везивање емтрицитабина за протеине хумане плазме било је приближно 99,7% ин витро и првенствено је албумин.У распону концентрација тенофовира 0,01 до 25 мцг / мЛ, везивање ин витро протеина плазме или протеина серума тенофовира било је мање од 0,7%, односно 7,2%.
Биотрансформација
Постоји ограничен метаболизам емтрицитабина. Биотрансформација емтрицитабина укључује оксидацију тиолне групе у 3 "-сулфоксидне диастереомере (приближно 9% дозе) и коњугацију са глукуронском киселином у 2" -О-глукуронид (приближно 4% дозе). Експерименти ин витро указују да се рилпивирин хидроклорид примарно подвргава оксидативном метаболизму посредованом системом цитокрома П450 (ЦИП) 3А. Студије ин витро утврђено је да ни тенофовирдизопроксил фумарат ни тенофовир нису супстрати за ензиме ЦИП450. Ни емтрицитабин ни тенофовир не инхибирају ин витро метаболизам лека посредује једна од главних изоформи хуманог ЦИП450 укључених у биотрансформацију лека. Штавише, емтрицитабин не инхибира уридин-5 "-дифосфоглукуронилтрансферазу, ензим одговоран за глукуронидацију.
Елиминација
Емтрицитабин се углавном излучује бубрезима, уз потпуну обнову дозе постигнуту урином (приближно 86%) и фецесом (приближно 14%). Тринаест процената дозе емтрицитабина се излучује у урину у облику три метаболита. Системски клиренс емтрицитабина је у просеку 307 мл / мин. Након оралне примене, полувреме елиминације емтрицитабина је приближно 10 сати.
Терминални полувреме елиминације рилпивирина је приближно 45 сати. Након оралне примене појединачне дозе 14Ц-рилпивирина, у фецесу и урину је пронађено у просеку 85%, односно 6,1% радиоактивности. У фецесу непромењени рилпивирин чини око 25% примењене дозе. У урину су пронађени само трагови непромењеног рилпивирина (
Тенофовир се елиминише првенствено путем бубрега и филтрирањем и активним тубуларним транспортним системом (транспортер хуманих органских аниона 1 [хОАТ1]), при чему се приближно 70-80% дозе излучује непромењено урином након интравенозне примене. Привидни клиренс тенофовира био је приближно 307 мЛ / мин. Бубрежни клиренс је процењен на приближно 210 мЛ / мин, што је више од брзине гломеруларне филтрације. То указује да је активна тубуларна секреција важан елемент „елиминације тенофовира. Након оралне примене, полувреме елиминације тенофовира било је приближно 12-18 сати.
Старији грађани
Популационе фармакокинетичке анализе пацијената заражених ХИВ -ом показале су да се фармакокинетика рилпивирина није разликовала у узрасту (18 до 78 година), са само 2 пацијента старости 65 година или више.
Сек
Фармакокинетика емтрицитабина и тенофовира је слична код мушкараца и жена. Није било клинички значајних разлика у фармакокинетици рилпивирина између мушкараца и жена.
Етничка припадност
Нису утврђене клинички значајне фармакокинетичке разлике везане за етничку припадност.
Педијатријска популација
Генерално, фармакокинетика емтрицитабина код одојчади, деце и адолесцената (старости од 4 месеца до 18 година) слична је оној код одраслих. Фармакокинетика рилпивирина и тенофовирдизопроксил фумарата код деце и адолесцената не може се дати за дозирање. због недостатка података (видети одељак 4.2).
Оштећење бубрега
Ограничени подаци из клиничких студија подржавају дозирање лека Евиплера једном дневно код пацијената са благим оштећењем бубрега (клиренс креатинина 50-80 мл / мин). Међутим, дуготрајни подаци о безбедности емтрицитабина и тенофовирдизопроксил фумаратне компоненте Евиплере нису процењени код пацијената са благим оштећењем бубрега. Код пацијената са благим оштећењем бубрега, стога се Евиплера треба користити само ако се сматра да потенцијалне користи од терапије превазилазе потенцијалне ризике (видети одељке 4.2 и 4.4).
Евиплера се не препоручује код пацијената са умереним или тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина
Фармакокинетички параметри су првенствено одређени након примене једне дозе 200 мг емтрицитабина или 245 мг тенофовирдизопроксила тенофовируса код пацијената који нису заражени ХИВ-ом са различитим степеном оштећења бубрега. Степен бубрежног оштећења дефинисан је клиренсом креатинина (ЦрЦЛ) (нормална бубрежна функција када је ЦрЦЛ> 80 мЛ / мин; благо оштећење са ЦрЦЛ = 50-79 мЛ / мин; умерено оштећење са ЦрЦЛ = 30-49 мЛ / мин и тешко оштећење са ЦрЦЛ = 10-29 мЛ / мин).
Средња (%ЦВ) изложеност емтрицитабину повећана је са 12 (25%) мцг • х / мЛ код пацијената са нормалном бубрежном функцијом на 20 (6%) мцг • х / мЛ, 25 (23%) мцг • х / мЛ и 34 ( 6%) мцг • х / мЛ, респективно, код пацијената са благим, умереним и бубрежним оштећењем.
Средња (%ЦВ) изложеност тенофовиру повећана је са 2.185 (12%) нг • х / мЛ код пацијената са нормалном бубрежном функцијом на 3.064 (30%) нг • х / мЛ, 6.009 (42%) нг • х / мЛ и 15.985 ( 45%) нг • х / мЛ код пацијената са благим, умереним и тешким оштећењем бубрега.
Код пацијената са крајњим стадијумом бубрежне болести (последњи стадијум болести бубрега, ЕСРД) која захтева хемодијализу, изложеност лековима између дијализа се значајно повећава на 53 мцг • х / мЛ (19%) током 72 сата за емтрицитабин и 42,857 нг • х / мЛ (29%) за тенофовир током 48 сати.
Спроведена је мала клиничка студија за процену безбедности, антивирусне активности и фармакокинетике тенофовирдизопроксил фумарата у комбинацији са емтрицитабином код пацијената инфицираних ХИВ -ом са бубрежним оштећењем. Подгрупа пацијената са клиренсом креатинина на почетку између 50 и 60 мл / мин, давана једном дневне дозе, показала је 2 до 4 пута већу изложеност тенофовиру и погоршање бубрежне функције.
Фармакокинетика рилпивирина није проучавана код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом. Бубрежна елиминација рилпивирина је занемарива. Код пацијената са тешким оштећењем бубрега или ЕСРД, концентрације у плазми могу бити веће због измењене апсорпције, дистрибуције и / или метаболизма лека које је последица бубрежне дисфункције. Пошто је рилпивирин високо везан за протеине плазме, мало је вероватно да ће бити значајно уклоњени хемодијализом или перитонеалном дијализом (видети одељак 4.9).
Оштећење јетре
Није потребна промена дозе лека Евиплера, али се саветује опрез код пацијената са умереним оштећењем јетре. Евиплера није испитивана код пацијената са тешким оштећењем јетре (ЦПТ степен Ц). Због тога се Евиплера не препоручује код пацијената са тешким оштећењем јетре (видети одељке 4.2 и 4.4).
Фармакокинетика емтрицитабина није проучавана код пацијената са различитим степеном јетрене инсуфицијенције.
Рилпивирин хидрохлорид се углавном метаболише и елиминише у јетри. У студији која је упоређивала 8 пацијената са благим оштећењем јетре (степен А ЦПТ -а) са 8 подударних контрола и 8 пацијената са умереним оштећењем јетре (степен Б ЦПТ -а) са 8 подударних контрола, изложеност више доза рилпивирина била је 47% већа код пацијената са благим обољењем оштећење јетре и 5% веће код пацијената са умереним оштећењем јетре. Рилпивирин није испитиван код пацијената са тешким оштећењем јетре (ЦПТ степен Ц) (видети одељак 4.2). Међутим, то се не може проучити. искључити могућност да је изложеност невезана, фармаколошки активан рилпивирин је значајно повећан код умереног оштећења.
Појединачна доза од 245 мг тенофовирдизопроксила давана је субјектима који нису заражени ХИВ-ом са различитим степеном оштећења јетре како је дефинисано ЦПТ класификацијом. Фармакокинетика тенофовира није значајно промењена код особа са оштећењем јетре, што указује на то да није потребно прилагођавање дозе код ових испитаника. Средње (%ЦВ) Цмак тенофовира Цмак и АУЦ0-∞ биле су 223 (34,8%) нг / мЛ и 2,050 (50,8%) нг • х / мЛ код нормалних испитаника, респективно, у поређењу са 289 (46,0%) нг / мЛ и 2.310 (43,5%) нг • х / мЛ код испитаника са умереним оштећењем јетре и 305 (24,8%) нг / мЛ и 2.740 (44,0%) нг • х / мЛ код особа са тешким оштећењем јетре.
Коинфекција вирусом хепатитиса Б и / или хепатитиса Ц.
Генерално, фармакокинетика емтрицитабина код пацијената инфицираних ХБВ била је слична оној код здравих испитаника и пацијената заражених ХИВ -ом.
Фармакокинетичке анализе становништва указују да ко-инфекција вирусом хепатитиса Б и / или Ц нема клинички значајан ефекат на изложеност рилпивирину.
Прелазак са режима заснованог на ефавирензу
Подаци о ефикасности из студије ГС-УС-264-0111 (видети одељак 5.1) указују на то да кратак период мање изложености рилпивирину не мења антивирусну ефикасност лека Евиплера. Након смањења нивоа ефавиренза у плазми, индуктивни ефекат се смањио и рилпивирина концентрације су почеле да се нормализују. У периоду након режима када су се нивои ефавиренза у плазми смањили, а ниво рилпивирина у плазми повећао, ниједан од пацијената није имао ниво ефавиренза или рилпивирина испод нивоа ИЦ90 у исто време. Није потребно прилагођавање дозе након преласка са режима који садржи ефавиренз.
05.3 Предклинички подаци о безбедности -
Неклинички подаци о емтрицитабину не откривају никакву посебну опасност за људе на основу конвенционалних студија фармакологија безбедности, токсичност при поновљеним дозама, генотоксичност, канцерогени потенцијал и токсичност за репродукцију и развој.
Неклинички подаци о рилпивирин хидроклориду не откривају посебну опасност за људе на основу студија фармакологија безбедности, диспозиција лекова, генотоксичност, канцерогени потенцијал и репродуктивна и развојна токсичност. Хепатична токсичност повезана са индукцијом јетрених ензима примећена је код глодара, а ефекти слични холестази примећени су код паса.
Студије карциногености рилпивирина на мишевима и пацовима откриле су специфичан канцерогени потенцијал за ове врсте, али се сматра да нема значаја за људе.
Студије на животињама показале су ограничен пролаз рилпивирина у плаценту. Није познато да ли се пренос рилпивирина у плаценту јавља код трудница. Није било тератогености са рилпивирином код пацова и зечева.
Неклинички подаци о тенофовирдизопроксил фумарату не откривају посебну опасност за људе на основу конвенционалних студија фармакологија безбедности, генотоксичност, канцерогени потенцијал и токсичност по репродукцију и развој. Резултати студија токсичности поновљених доза изведених на пацовима, псима и мајмунима на нивоима сличним или изнад оних клиничке изложености и са могућом клиничком важношћу укључују промене у бубрезима и костима и смањење концентрације фосфата у серуму. Кост је дијагностикована као остеомалација (код мајмуна ) и смањени БМД (минерална густина костију) (код пацова и паса).
У студијама генотоксичности и студијама токсичности при поновљеним дозама у трајању до месец дана комбинације емтрицитабина и тенофовирдизопроксил фумарата није примећено погоршање токсиколошких ефеката у поређењу са студијама спроведеним са појединачним компонентама.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ -
06.1 Помоћне супстанце -
Језгро таблета
Натријум кроскармелоза
Лактоза монохидрат
Магнезијум стеарат
Микрокристална целулоза
Полисорбат 20
Повидоне
Преџелатинирани кукурузни скроб
Премазни филм
Хипромелоза
Индиго кармин алуминијумско језеро
Лактоза монохидрат
Полиетилен гликол
Црвени оксид гвожђа
Наранџасто жуто алуминијумско језеро (Е110)
Титанијум диоксид
Триацетин
06.2 Некомпатибилност "-
Није битно.
06.3 Период важења "-
3 године.
06.4 Посебне мере предострожности за складиштење -
Чувати у оригиналном паковању ради заштите од влаге. Бочицу држати добро затворену.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања -
Бочица од полиетилена велике густине (ХДПЕ) са затварачем од полипропилена за децу који садржи 30 филм таблета и са силика гелом као средством за сушење.
Доступне су следеће величине паковања: спољно паковање које садржи 1 бочицу са 30 филм таблета и спољно паковање које садржи 90 (3 бочице са 30) филм таблета. Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање -
Неискоришћени лекови и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ „Овлашћења за промет“ -
Гилеад Сциенцес Интл Лтд.
Цамбридге
ЦБ21 6ГТ
УК
08.0 БРОЈ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ -
ЕУ/1/11/737/001
ЕУ/1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШТЕЊА -
Датум прве ауторизације: 28. новембар 2011. године
Последњи датум обнове: {ДД месец ГГГГ}
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА -
Д.ЦЦЕ 22/7/2016
