Активни састојци: Ранолазин
Ранека 375 мг таблете са продуженим ослобађањем
Ранека 500 мг таблете са продуженим ослобађањем
Ранека 750 мг таблете са продуженим ослобађањем
Зашто се користи Ранека? За шта је то?
Ранека је лек који се користи у комбинацији са другим лековима за лечење ангине пекторис, поремећаја који се јавља са болом или нелагодом у грудима лоцираним било где у горњем делу трупа између врата и горњег дела стомака, често изазваним вежбањем. физичке или прекомерне “активности.
Разговарајте са својим лекаром ако се не осећате боље или ако се осећате лошије.
Контраиндикације Када се Ранека не сме користити
Не узимајте Ранека
- ако сте алергични на ранолазин или било који други састојак овог лека
- ако имате озбиљне проблеме са бубрезима.
- ако имате умерене или тешке проблеме са јетром.
- ако користите одређене лекове за лечење бактеријских инфекција (кларитромицин, телитромицин), гљивичних инфекција (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол), ХИВ инфекције (инхибитори протеазе), депресије (нефазодон) или поремећаја срчаног ритма (нпр. кинидин, дофетилид или соталол ).
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Ранека
Разговарајте са својим лекаром пре него што узмете Ранека:
- ако имате благе или умерене проблеме са бубрезима.
- ако имате благе проблеме са јетром.
- ако сте икада имали абнормални електрокардиограм (ЕКГ).
- ако сте старији.
- ако имате малу тежину (60 кг или мање).
- ако имате срчану инсуфицијенцију. У тим случајевима, ваш лекар може одлучити да вам да нижу дозу или да предузме друге мере предострожности.
Интеракције Који лекови или храна могу променити дејство лека Ранека
Немојте узимати следеће лекове ако узимате Ранека:
- одређени лекови за лечење бактеријских инфекција (кларитромицин, телитромицин), гљивичних инфекција (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол), ХИВ инфекције (инхибитори протеаза), депресије (нефазодон) или срчаних поремећаја (нпр. кинидин, дофетилид или соталол).
Реците свом лекару или фармацеуту пре него што узмете Ранека ако користите:
- одређене лекове за лечење „бактеријске инфекције (еритромицин) или„ гљивичне инфекције (флуконазол), лека који се користи за спречавање одбацивања трансплантираног органа (циклоспорин), или ако узимате таблете за срце, попут дилтиазема или верапамила. Ови лекови могу повећати број нежељених ефеката, као што су вртоглавица, мучнина или повраћање, који су могући нежељени ефекти лека Ранека. Ваш лекар може одлучити да вам препише смањену дозу.
- лекове за лечење епилепсије или неког другог неуролошког поремећаја (нпр. фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал); ако узимате рифампицин за „инфекцију (нпр. туберкулозу)“ или биљни производ „кантарион“, јер ови лекови могу смањити ефикасност лека Ранека .
- лекове за срце који садрже дигоксин или метопролол, јер ће ваш лекар можда одлучити да промени дозу ових лекова док узимате лек Ранека.
- одређени лекови за лечење алергија (нпр. терфенадин, астемизол, мизоластин), поремећаја срчаног ритма (нпр. дисопирамид, прокаинамид) и депресије (нпр. "имипрамин, доксепин или" амитриптилин), јер ови лекови могу променити ЕКГ.
- одређени лекови за лечење депресије (бупропион), психозе, ХИВ инфекције (ефавиренз) или рака (циклофосфамид).
- одређене лекове за лечење високог нивоа холестерола у крви (нпр. симвастатин, ловастатин, аторвастатин). Ови лекови могу изазвати бол и оштећење мишића. Ваш лекар може одлучити да промени дозу ових лекова док узимате Ранека.
- одређене лекове који се користе за спречавање одбацивања трансплантације органа (нпр. такролимус, циклоспорин, сиролимус, еверолимус), јер ће ваш лекар можда одлучити да промени дозу ових лекова док узимате Ранека.
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек.
Ранека уз храну и пиће
Ранека се може узимати са или без хране. Не бисте требали пити сок од грејпа док се лечите Ранеком.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа
Немојте узимати Ранека ако сте трудни, осим ако вам то није рекао ваш лекар.
Време храњења
Немојте узимати Ранека ако дојите. Питајте свог лекара за савет ако дојите. Ако сте трудни, мислите да сте трудни или планирате трудноћу, питајте лекара за савет пре него што узмете овај лек.
Вожња и управљање машинама
Нису спроведена испитивања утицаја лека Ранека на способност управљања возилима и рада са машинама. Питајте свог лекара за савет о управљању возилима и машинама.
Ранека може изазвати нежељене ефекте као што су вртоглавица (често), замагљен вид (ретко), конфузија (ретко), халуцинације (ретко), двоструки вид (ретко), абнормална координација (ретко), што може утицати на вашу способност управљања возилима или рада са машинама . Ако приметите ове симптоме, немојте управљати возилом или руковати машинама пре него што се потпуно реше.
Ранека 750 мг таблете са продуженим ослобађањем садрже азо-супстанцу за бојење Е102. Ова супстанца за бојење може изазвати алергијске реакције.
Ранека 750 мг таблете са продуженим ослобађањем садрже лактозу монохидрат. Ако вам је лекар рекао да имате „нетолеранцију на неку врсту шећера, обратите се свом лекару пре узимања овог лека.
Доза, начин и време примене Како се користи Ранека: Дозирање
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао лекар. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Таблете увек треба прогутати целе са водом. Не смете дробити, сисати или жвакати таблете нити их ломити на пола, јер то може утицати на начин ослобађања лека из таблете у тело.
Почетна доза код одраслих је једна таблета од 375 мг два пута дневно, а након 2-4 недеље лекар може повећати дозу да би постигао жељени ефекат. Максимална доза Ранека је 750 мг два пута дневно.
Важно је да обавестите свог лекара ако осетите нежељене ефекте као што су вртоглавица, мучнина или повраћање. Ваш лекар може смањити Вашу дозу или, ако то није довољно, прекинути терапију леком Ранека.
Употреба код деце и адолесцената
Деца и адолесценти млађи од 18 година не би требало да узимају лек Ранека.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише лека Ранека
Ако сте узели више лека Ранека него што је требало
Ако сте случајно узели превише Ранека таблета или сте узели већу дозу од препоручене од стране лекара, важно је да им то одмах кажете. Ако не можете да се обратите лекару, идите у најближу хитну помоћ. Са собом понесите све преостале таблете, укључујући контејнер и кутију, тако да болничко особље може лако разумети шта узимате.
Ако сте заборавили да узмете лек Ранека
Ако сте заборавили да узмете дозу, узмите је чим се сетите осим ако је скоро време за следећу дозу (ако има мање од 6 сати до краја). Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену дозу.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Ранека
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Требало би да престанете са узимањем лека Ранека и одмах се обратите лекару ако осетите следеће симптоме ангионеуротског едема, који је ретко, али понекад озбиљно стање:
- отицање лица, језика или грла
- отежано гутање
- кошница или отежано дисање.
Реците свом лекару ако осетите уобичајене нежељене ефекте као што су вртоглавица, мучнина или повраћање. Ваш лекар може смањити Вашу дозу или прекинути лечење Ранеком.
Други нежељени ефекти које можете доживети укључују:
Чести нежељени ефекти (јављају се код 1 до 10 корисника на 100):
констипација
вртоглавица
главобоља
мучнина,
Повратио се
осећај слабости.
Ретки нежељени ефекти (јављају се код 1 до 10 корисника на 1000):
ослабљена осетљивост
анксиозност, тешкоће са спавањем, конфузија, халуцинације
замагљен вид, сметње вида, промене у чулима (на додир или укус), тремор, осећај умора или успорености, утрнулост или поспаност, осећај слабости или несвестице, вртоглавица при устајању
тамни урин, крв у урину, отежано мокрење
дехидратација
отежано дисање, кашаљ, крварење из носа
дупли вид
прекомерно знојење, свраб
осећај отока или ситости
налети врућине, низак крвни притисак
повећање супстанце која се зове креатинин или повећање уреје у крви, повећање броја тромбоцита или белих крвних зрнаца у крви, промене у срчаном ЕКГ -у
отицање зглобова, бол у екстремитетима
губитак апетита и / или губитак тежине
грчеви у мишићима
осећај зујања у ушима и / или вртоглавице
бол у стомаку или нелагодност, лоше варење, сува уста или ваздух у цревима.
Ретки нежељени ефекти (јављају се код 1 до 10 корисника на 10.000):
отежано нормално мокрење
измењене лабораторијске вредности за јетру
акутна бубрежна инсуфицијенција
измењен осећај мириса, утрнутост уста или усана, оштећен слух
хладан зној, осип
проблеми у координацији
пад крвног притиска при устајању, смањење или губитак свести
дезоријентација
осећај хладноће у рукама и ногама, осип, алергијска кожна реакција
импотенција
потешкоће у ходању због недостатка равнотеже
запаљење панкреаса или црева
губитак памћења
стезање у грлу.
Забележени су и следећи нежељени ефекти: Слабост мишића
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељене ефекте директно преко националног система пријављивања наведених у Додатку В.
Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока употребе који је наведен на сваком блистеру таблета и на спољној страни картона и бочице после „ЕКСП“.
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Шта Ранека садржи
Активни састојак лека Ранека је ранолазин. Свака таблета садржи 375 мг, 500 мг или 750 мг ранолазина.
Помоћни састојци су: хипромелоза, магнезијум стеарат, кополимер етил акрилата и метакрилне киселине, микрокристална целулоза, натријум хидроксид, титанијум диоксид и карнауба восак.
У зависности од јачине таблете, превлака такође садржи:
375 мг таблета: макрогол, полисорбат 80, плави бр. 2 / Е132 индиго кармин алуминијумско језеро
500 мг таблета: макрогол, талк, делимично хидролизовани поливинил алкохол, жути гвожђе оксид (Е172), црвени гвожђе оксид (Е172)
750 мг таблета: глицерол триацетат, лактоза монохидрат, плава бр. 1 / Е133 светло плави ФЦФ алуминијумски лак и жути бр. 5 / Е102 тартразин алуминијумско језеро
Како Ранека изгледа и садржај паковања
Ранека таблете са продуженим ослобађањем су овалне таблете.
Таблете од 375 мг су светло плаве боје са угравираним 375 на једној страни.
Таблете од 500 мг су светло наранџасте боје са утиснутим 500 на једној страни.
Таблете од 750 мг су светло зелене боје са утиснутим 750 на једној страни.
Ранека се испоручује у кутијама од 30, 60 или 100 таблета садржаних у блистерима или 60 таблета у бочици. Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
РАНЕКСА 375 мг таблете са продуженим ослобађањем
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Свака таблета садржи 375 мг ранолазина.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Таблета са продуженим ослобађањем
Светлоплава овална таблета са утиснутим ЦВТ375 или 375 на једној страни.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Ранека је индикована код одраслих као помоћна терапија у симптоматском лечењу пацијената са стабилном ангином пекторис који нису адекватно контролисани или не толеришу антиангиналне терапије прве линије, попут бета-блокатора и / или блокатора калцијумових канала.
04.2 Дозирање и начин примене
Пацијентима треба дати упутство о коришћењу лека Ранека и безбедносну картицу пацијента, уз упозорење да се ово предочи здравственом раднику заједно са листом лекова при свакој посети.
Дозирање
Ранека је доступна у облику таблета са продуженим ослобађањем од 375 мг, 500 мг и 750 мг.
Одрасли
Препоручена почетна доза лека Ранека је 375 мг два пута дневно. Након 2-4 недеље, дозу треба повећати на 500 мг два пута дневно, а на основу одговора пацијента додатно повећати на максималну препоручену дозу од 750 мг два пута дневно (видети одељак 5.1).
Ако пацијент доживи нежељене догађаје повезане са лечењем, као што су вртоглавица, мучнина или повраћање, можда ће бити потребно смањити дозу лека Ранека на 500 мг или 375 мг два пута дневно. Ако симптоми не нестану након смањења дозе, лечење треба прекинути.
Истовремени третман са инхибиторима ЦИП3А4 и П-гликопротеина (П-гп)
Пажљиво прилагођавање дозе препоручује се пацијентима који се лече са умереним инхибиторима ЦИП3А4 (нпр. Дилтиазем, флуконазол, еритромицин) или са инхибиторима П-гп (нпр. Верапамил, циклоспорин) (видети одељке 4.4 и 4.5).
Истовремена примена јаких инхибитора ЦИП3А4 је контраиндикована (видети одељке 4.3 и 4.5).
Инсуфицијенција бубрега
Пажљиво прилагођавање дозе препоручује се код пацијената са благим или умереним оштећењем бубрега (клиренс креатинина 30-80 мл / мин) (видети одељке 4.4, 4.8 и 5.2). Ранека је контраиндикована код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом (клиренс креатинина
Хепатична инсуфицијенција
Пажљиво прилагођавање дозе се препоручује код пацијената са благим оштећењем јетре (видети одељке 4.4 и 5.2). Ранека је контраиндикована код пацијената са умереним или тешким оштећењем јетре (видети одељке 4.3 и 5.2).
Старији грађани
При прилагођавању дозе код старијих пацијената треба бити опрезан (видети одељак 4.4). Изложеност ранолазину може се повећати код старијих особа због смањења бубрежне функције повезане са старењем (видети одељак 5.2). Инциденција нежељених догађаја била је већа код старијих особа ( видети одељак 4.8).
Пацијенти са мањом телесном тежином
Учесталост нежељених догађаја била је већа код пацијената са мањом телесном тежином (≤ 60 кг). Потребан је опрез у прилагођавању дозе код пацијената са мањом телесном тежином (видети одељке 4.4, 4.8 и 5.2).
Конгестивна срчана инсуфицијенција (СЦЦ)
Потребан је опрез у прилагођавању дозе код пацијената са умереном или тешком СЦЦ (НИХА класа ИИИ-ИВ) (видети одељке 4.4 и 5.2).
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека Ранека код деце млађе од 18 година нису утврђене.
Нема доступних података.
Начин примене
Ранека таблете треба прогутати целе, без дробљења, ломљења или жвакања. Могу се узимати са или без хране.
04.3 Контраиндикације
Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
Тешка бубрежна инсуфицијенција (клиренс креатинина)
Умерено или тешко оштећење јетре (видети одељке 4.2 и 5.2).
Истовремена примена јаких инхибитора ЦИП3А4 (нпр. Итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, инхибитори ХИВ протеазе, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) (видети одељке 4.2 и 4.5).
Истовремена примена антиаритмика класе Иа (нпр. Кинидин) или класе ИИИ (нпр. Дофетилид, соталол) осим амиодарона.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Треба бити опрезан при прописивању или повећању дозе ранолазина код пацијената код којих се "очекује већа изложеност:"
• истовремена примена умерених инхибитора ЦИП3А4 (видети одељке 4.2 и 4.5)
• истовремена примена инхибитора П-гп (видети одељке 4.2 и 4.5)
• блага хепатична инсуфицијенција (видети одељке 4.2 и 5.2)
• блага или умерена бубрежна инсуфицијенција (клиренс креатинина 30-80 мл / мин) (видети одељке 4.2, 4.8 и 5.2).
• старији пацијенти (видети одељке 4.2, 4.8 и 5.2)
• пацијенти са мањом телесном тежином (≤ 60 кг) (видети одељке 4.2, 4.8 и 5.2).
• пацијенти са умереном или тешком СЦЦ (НИХА класа ИИИ-ИВ) (видети одељке 4.2 и 5.2).
Очекује се даље повећање изложености код пацијената са више од једног од горе наведених фактора. Вероватно ће се појавити нежељени ефекти зависни од дозе. Потребно је често праћење догађаја ако се Ранека користи код пацијената који имају комбинацију неколико горе наведених фактора. ефекте, смањити дозу и, ако је потребно, прекинути лечење.
Ризик од повећане изложености која доводи до нежељених догађаја у овим различитим подгрупама већи је код пацијената са слабом активношћу ЦИП2Д6 (слаби метаболизатори, МЛ) него код испитаника са добрим метаболизаторима ЦИП2Д6 (опсежни метаболизатори, МР). (Видети одељак 5.2). Горе наведене мере предострожности се заснивају на ризику пријављеном пацијенту са ЦИП2Д6 МЛ и неопходни су када је статус ЦИП2Д6 непознат. Код пацијената са условима ЦИП2Д6 МР ове мере предострожности су мање неопходне. Пацијент са ЦИП2Д6 је утврђен, на пример генотипизацијом, или је већ познат као МР , Ранека се може опрезно користити код пацијената са комбинацијом неколико горе наведених фактора ризика.
Продужење КТ интервала
"Популациона анализа прикупљених података пацијената и здравих добровољаца показала је да је процена криве односа концентрације у плазми према КТц била 2,4 мсец на 1000 нг / мЛ, отприлике једнако повећању од 2,7 мсец за опсег концентрације у плазми. што одговара 500-1000 мг ранолазина два пута дневно. Стога је потребан опрез у лечењу пацијената са личном или породичном историјом урођеног синдрома дугог КТ интервала, пацијената са стеченим продужењем КТ интервала и пацијената лечених лековима који утичу на КТц интервал (види такође одељак 4.5).
Интеракције између лекова
Очекује се слаба ефикасност када се примењује истовремено са индукторима ЦИП3А4. Ранека се не сме користити код пацијената лечених индукторима ЦИП3А4 (нпр. Рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, кантарион) (видети одељак 4.5).
Инсуфицијенција бубрега
Бубрежна функција опада са годинама и због тога је важно редовно пратити бубрежну функцију током лечења ранолазином (видети одељке 4.2, 4.3, 4.8 и 5.2).
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Ефекти других лекова на ранолазин
Инхибитори ЦИП3А4 или П-гп
Ранолазин је супстрат цитокрома ЦИП3А4. Инхибитори ЦИП3А4 повећавају концентрацију ранолазина у плазми. Са повећањем концентрације у плазми може се повећати и ризик од нежељених догађаја повезаних са дозом (нпр. Мучнина, вртоглавица). Истовремена терапија са 200 мг кетоконазола два пута дневно повећала је АУЦ ранолазина за 3,0-3,9 пута током лечења. Комбинација ранолазина са јаким инхибиторима ЦИП3А4 (нпр. Итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, инхибитори протеазе ХИВ -а, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) је контраиндикована (видети одељак 4.3). Сок од грејпа је такође снажан инхибитор ЦИП3А4.
Дилтиазем, инхибитор ЦИП3А4 са средњим потенцијалом, у дозама у распону од 180 до 360 мг једном дневно узрокује зависно од дозе повећање средње концентрације ранолазина у равнотежном стању од 1,5 до 2,4 пута.Код пацијената који се лече дилтиаземом и другим инхибиторима ЦИП3А4 средње јачине, попут еритромицина или флуконазола, препоручује се пажљиво прилагођавање дозе лека Ранека. Можда ће бити потребно смањити дозу лека Ранека (видети одељке 4.2 и 4.4).
Ранолазин је супстрат за П-гп. Инхибитори П-гп, попут циклоспорина или верапамила, повећавају нивое ранолазина у плазми. Верапамил, у дози од 120 мг три пута дневно, повећава концентрацију ранолазина у стабилном стању за 2,2 пута. Пажљиво прилагођавање дозе лека Ранека препоручује се пацијентима који се лече инхибиторима П-гп. Можда ће бити потребно смањити дозу лека Ранека (видети одељке 4.2 и 4.4).
Индуктори ЦИП3А4
Рифампицин у дози од 600 мг једном дневно смањује равнотежне концентрације ранолазина за приближно 95%. Током примене индуктора ЦИП3А4 (нпр. Рифампицина, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина, кантариона) треба избегавати лечење леком Ранека (видети одељак 4.4).
Инхибитори ЦИП2Д6
Ранолазин се делимично метаболише помоћу ЦИП2Д6, па инхибитори овог ензима могу повећати концентрацију лека у плазми. Пароксетин, снажан инхибитор ЦИП2Д6, у дози од 20 мг једном дневно, повећавао је равнотежне концентрације ранолазина у плазми у дози од 1000 мг два пута дневно у просеку 1,2 пута. Није потребно прилагођавање дозе. На нивоу дозе од 500 мг два пута дневно, истовремена примена јаког инхибитора ЦИП2Д6 могла би довести до повећања АУЦ ранолазина за приближно 62%.
Ефекти ранолазина на друге лекове
Ранолазин је умерен / јак инхибитор П-гп и благи инхибитор ЦИП3А4 и може повећати концентрацију супстрата П-гп или ЦИП3А4 у плазми. Дистрибуција лекова у ткивима које преноси П-гп може се повећати у ткивима.
Можда ће бити потребно прилагођавање дозе супстрата осетљивих на ЦИП3А4 (нпр. Симвасастатин, ловастатин) и супстрата осетљивих на ЦИП3А4 са уским терапеутским индексом (нпр. Циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус), јер РАНЕКСА може повећати концентрацију ових лекова у плазми.
На основу доступних података, чини се да је ранолазин благи инхибитор ЦИП2Д6. Ранека 750 мг два пута дневно повећава концентрацију метопролола у плазми за 1,8 пута. Стога се изложеност метопрололу или другим супстратима ЦИП2Д6 (нпр. Пропафенону и флекаиниду или, у мањој мери, трицикличким антидепресивима и антипсихотицима) може повећати током истовремене примене са леком Ранека и можда ће бити потребне мање дозе ових лекова.
Инхибиторни капацитет ЦИП2Б6 није процењен. Саветује се опрез током истовремене примене са супстратима ЦИП2Б6 (нпр. Бупропион, ефавиренз, циклофосфамид).
Дигоксин
Забележено је просечно 1,5 пута повећање концентрације дигоксина у плазми након истовремене примене Ранека и дигоксина. Због тога је потребно праћење нивоа дигоксина након почетка и завршетка терапије леком Ранека.
Симвастатин
Метаболизам и клиренс симвастатина у великој мери зависе од ЦИП3А4. Ранека 1000 мг два пута дневно повећала је концентрације симвастатина у плазми у облику лактона и киселине за приближно 2 пута. Рабдомиолиза је повезана са високим дозама симвастатина, а примећени су случајеви рабдомиолизе код пацијената који су примали Ранеку и симвастатин у постмаркетиншком искуству. Ограничите дозу симвастатина на 20 мг једном дневно код пацијената који узимају Ранека у било којој дози.
Аторвастатин
Ранека 1000 мг два пута дневно повећала је Цмак и АУЦ аторвастатина 80 мг једном дневно за 1,4 и 1,3 пута, респективно, и променила Цмак и АУЦ метаболита аторвастатина за мање од 35%. У случају истовремене примене лека Ранека, препоручује се ограничење дозе аторвастатина и одговарајуће клиничко праћење.
У случају истовремене примене лека Ранека, препоручује се ограничење дозе других статина који се метаболишу помоћу ЦИП3А4 (на пример ловастатин).
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, еверолимус
Повећане концентрације такролимуса у плазми, супстрата ЦИП3А4, примећене су код пацијената након примене ранолазина. Препоручује се праћење нивоа такролимуса у крви током истовремене примене лека Ранека и такролимус и прилагођавање дозе такролимуса у складу с тим. Ово се такође препоручује у случају других супстрата ЦИП3А4 са уским терапеутским индексом (нпр. Циклоспорин, сиролимус, еверолимус).
Лекови које транспортује ОЦТ2 (транспортер органских катјона-2): изложеност плазме метформину (1000 мг два пута дневно) повећана је 1,4 и 1,8 пута код испитаника са дијабетесом меллитусом типа 2 у случају истовремене примене лека РАНЕКСА 500 мг и 1000 мг два пута дневно, респективно. Излагање других ОЦТ2 супстрата - нпр. Пиндолола и варениклина - може бити под утицајем у сличној мери.
Постоји теоретски ризик да ће истовремена терапија ранолазином и другим лековима који продужавају КТц интервал изазвати фармакодинамичку интеракцију, повећавајући ризик од могућих вентрикуларних аритмија. Ови лекови укључују неке антихистаминике, као што су терфенадин, астемизол или мизоластин, неке антиаритмике, као што су кинидин, дисопирамид или прокаинамид, еритромицин и трициклични антидепресиви, као што су имипрамин, доксепин или амитриптилин.
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа
Нема одговарајућих података о употреби ранолазина код трудница. Студије на животињама нису довољне да покажу ефекте на трудноћу и ембрионални / фетални развој (видети одељак 5.3). Потенцијални ризик за људе је непознат. Ранека се не сме користити током трудноће осим ако јасно неопходно.
Време храњења
Није познато да ли се ранолазин излучује у мајчино млеко. Екскреција ранолазина у млеко није проучавана на животињама.Ранека се не сме користити током лактације.
Плодност
Студије репродукције на животињама нису показале никакве штетне ефекте на плодност (видети одељак 5.3). Утицај ранолазина на плодност људи није познат.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Нису спроведена испитивања утицаја лека Ранека на способност управљања возилима и рада са машинама. Ранека може изазвати вртоглавицу, замагљен вид, диплопију, стање збуњености, абнормалну координацију и халуцинације (видети одељак 4.8) које могу утицати на способност управљања возилима и помоћу машина.
04.8 Нежељени ефекти
Нежељени ефекти код пацијената који узимају лек Ранека обично су благи или умерени и често се развијају у прве две недеље лечења.Они су пријављени у програму клиничког развоја фазе ИИИ, који укључује укупно 1030 пацијената са хроничном ангином лечених Ранеком.
Испод је листа нежељених догађаја који се сматрају вероватно могућим у вези са лечењем, класификовани према систему, органу и апсолутној учесталости. Учесталости су дефинисане као врло честе (≥ 1/10), уобичајене (≥ 1/100,
Поремећаји метаболизма и исхране
Необичан: анорексија, смањен апетит, дехидрација.
Психијатријски поремећаји
Необичан: анксиозност, несаница, конфузија, халуцинације.
Ретко: дезоријентација.
Поремећаји нервног система
Заједнички: вртоглавица, главобоља.
Необичан: летаргија, синкопа, хипоестезија, сомноленција, тремор, постурална вртоглавица, парестезија.
Ретко: амнезија, смањени ниво свести, губитак свести, абнормална координација, абнормални ход, паросмија.
Поремећаји ока
Необичан: замагљен вид, поремећај вида, диплопија.
Поремећаји уха и лавиринта
Необичан: вртоглавица, зујање у ушима.
Ретко: оштећење слуха.
Васкуларне патологије
Необичан: врућица, хипотензија.
Ретко: прехлада у екстремитетима, ортостатска хипотензија.
Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума
Необичан: диспнеја, кашаљ, епистакса.
Ретко: стезање у грлу.
Гастроинтестинални поремећаји
Заједнички: затвор, повраћање, мучнина.
Необичан: бол у трбуху, сува уста, диспепсија, надутост, нелагодност у стомаку.
Ретко: панкреатитис, ерозивни дуоденитис, орална хипоестезија.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Необичан: свраб, хиперхидроза.
Ретко: ангиоедем, алергијски дерматитис, уртикарија, хладан зној, осип.
Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива
Необичан: бол у екстремитетима, грчеви у мишићима, отицање зглобова.
Бубрега и уринарног поремећаји
Необичан: дисурија, хематурија, хроматурија.
Ретко: акутна бубрежна инсуфицијенција, ретенција урина.
Болести репродуктивног система и дојке
Ретко: еректилна дисфункција.
Општи поремећаји и стања на месту примене
Заједнички: астенија.
Необичан: умор, периферни едем.
Дијагностички тестови
Необичан: повећан креатинин у крви, повећан азот урее у крви, продужени кориговани КТ интервал, повећан број тромбоцита или белих крвних зрнаца, губитак тежине.
Ретко: повишење ензима јетре.
Профил нежељених догађаја је генерално био сличан у студији МЕРЛИН-ТИМИ 36. Акутна бубрежна инсуфицијенција је такође пријављена у овој дуготрајној студији, са учесталошћу мањом од 1% и код ранолазина и код пацијената лечених плацебом. Процене пацијената који би могли се сматрају највећим ризиком од нежељених догађаја током лечења другим антиангиналним лековима, као што су пацијенти са дијабетесом, они са срчаном инсуфицијенцијом класе И и ИИ или са опструктивном болешћу дисајних путева који су потврдили да ова стања нису повезана са клинички значајним повећањем инциденце нежељена дејства.
Старији пацијенти, са бубрежном инсуфицијенцијом или премалом телесном тежином
Уопштено, нежељени догађаји су се чешће јављали код старијих пацијената и код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом; међутим, врста догађаја у овим подгрупама била је слична оној која је примећена у општој популацији. Међу најчешће пријављеним догађајима, следеће се десило са Ранеком (коригована учесталост у односу на плацебо) чешће код старијих пацијената (≥ 75 година) него код млађих пацијената (
Код пацијената са благим или умереним оштећењем бубрега (клиренс креатинина ≥ 30-80 мл / мин) у поређењу са пацијентима са нормалном бубрежном функцијом (клиренс креатинина> 80 мл / мин), најчешће пријављени догађаји, учесталост коригована у поређењу са плацебом, укључују: констипација (8% наспрам 4%), вртоглавица (7% наспрам 5%) и мучнина (4% наспрам 2%).
Генерално, врста и учесталост нежељених догађаја пријављених код пацијената са малом телесном тежином (≤ 60 кг) били су слични онима код пацијената са већом телесном тежином (> 60 кг); међутим, плацебо кориговане учесталости следећих уобичајених нежељених догађаја биле су веће код пацијената са малом тежином него код пацијената са тежом тежином: мучнина (14% наспрам 2%), повраћање (6% наспрам 1%) и хипотензија (4% у односу на 2%).
Лабораторијски резултати
Мала реверзибилна повећања нивоа креатинина у серуму без клиничке важности су примећена код здравих испитаника и код пацијената лечених леком Ранека, без повезане бубрежне токсичности. Студија о бубрежној функцији код здравих добровољаца показала је смањење клиренса креатинина без промене брзине гломеруларне филтрације, компатибилно са инхибицијом лучења креатинина у бубрежним тубулима.
04.9 Предозирање
У студији толеранције оралне толеранције великих доза код пацијената са ангином, учесталост вртоглавице, мучнине и повраћања повећала се на дозно зависан начин. Поред ових нежељених догађаја, у студији са интравенозним предозирањем код здравих добровољаца. Диплопија, летаргија и синкопа су примећене У случају предозирања, пацијента треба пажљиво пратити и дати му симптоматски и подржавајући третман.
Приближно 62% ранолазина је везано за протеине плазме, па је потпуни клиренс хемодијализом мало вероватан.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: други срчани препарати, АТЦ ознака: Ц01ЕБ18
Механизам дејства
Механизам деловања ранолазина је углавном непознат.Неки од антиангиналних ефеката ранолазина могу бити резултат инхибиције касне струје натријума у срчаним ћелијама, што би смањило унутарћелијску акумулацију натријума и последично смањило интрацелуларно преоптерећење калцијума смањењем касно натријумске струје, ранолазина Сматра се да смањује ове унутарћелијске јонске неравнотеже током исхемије. Претпоставља се да ово смањење унутарћелијског преоптерећења калцијумом побољшава опуштање миокарда и стога доводи до мање укочености леве коморе у дијастоли. Клинички докази о касној инхибицији струје натријума ранолазином дати су отвореном студијом на 5 пацијената са дугим КТ синдромом (ЛКТ3 са мутацијом гена СЦН5А δКПК) која показује значајно скраћивање КТц интервала и побољшање дијастолне релаксације.
Ови ефекти нису повезани са променама откуцаја срца или крвног притиска или вазодилатацијом.
Фармакодинамички ефекти
Хемодинамски ефекти
Минимално смањење средњег пулса (откуцаја у минути) и средњег систолног крвног притиска (
Електрокардиографски ефекти
Продужење КТц интервала повезано са дозом и концентрацијом у плазми (приближно 6 мсец са 1000 мг два пута дневно), смањење амплитуде Т таласа и у неким случајевима назубљени Т таласи су примећени код пацијената лечених Ранеком.Верује се да су ови ефекти ранолазина на површинском електрокардиограму резултат инхибиције струје брзог исправљања калијума, која продужава вентрикуларни акциони потенцијал, и инхибиције касне струје натријума, што скраћује д потенцијал. Вентрикуларне акције. збирних података 1308 пацијената и здравих добровољаца показало је просечно повећање КТц у односу на почетну вредност за 2,4 мсек за концентрацију ранолазина у плазми од 1000 нг / мЛ. Ова вредност је у складу са подацима из кључних клиничких студија у којима су средње промене у односу на почетну вредност КТцФ (Фридерицијина корекција) након што су дозе у распону од 500 до 750 мг два пута дневно биле 1,9 односно 4. 9 мсек Градијент је већи код пацијената са клинички значајна инсуфицијенција јетре.
У великој студији исхода (МЕРЛИН-ТИМИ 36) од 6.560 пацијената са АЦС УА / НСТЕМИ, није било разлике између Ранека и плацеба у ризику од смртности од свих узрока (релативни ризик ранолазин: плацебо 0,99), изненадне срчане смрти (релативно ризик од ранолазина: плацебо 0,87) или у учесталости документованих симптоматских аритмија (3,0% наспрам 3,1%).
У студији МЕРЛИН-ТИМИ 36 нису примећени проаритмички ефекти код 3162 пацијената лечених Ранеком на основу 7-дневног Холтер-овог праћења. Учесталост аритмија била је значајно нижа код пацијената лечених Ранеком (80%) него код оних који су лечени плацебом (87%), укључујући вентрикуларну тахикардију ≥ 8 откуцаја (5%наспрам 8%).
Клиничка ефикасност и безбедност
Клиничке студије су показале ефикасност и безбедност лека Ранека у лечењу пацијената са хроничном ангином, било самих или када корист постигнута другим антиангиналним лековима није била оптимална.
У кључној ЦАРИСА студији, Ранека је додавана лечењу са атенололом 50 мг дневно, амлодипином 5 мг дневно или дилтиаземом 180 мг дневно. Осамсто двадесет и три пацијента (23% жена) рандомизирано је на 750 мг два пута дневно или на 1000 мг два пута дневно Ранека или плацебо током 12 недеља. У обе дозе, Ранека, која се користи као додатна терапија, била је ефикаснија од плацеба у продужавању трајања вежбе у најнижој тачки на 12 недеља, али није било разлика у трајању вежбе између две дозе. (24 секунде у односу на плацебо ; п ≤ 0,03).
Ранека је довела до значајног смањења броја напада ангине седмично и потрошње брзо делујућег нитроглицерина у поређењу са плацебом. Ниједна толеранција на ранолазин се није развила током лечења и није примећен повратни пораст напада ангине након наглог прекида. На нивоу дозе од 1000 мг два пута дневно, побољшање трајања вежбања код жена било је приближно 33% побољшања код мушкараца. Међутим, мушкарци и жене доживели су слично смањење учесталости напада ангине и потрошње нитроглицерина. Узимајући у обзир нуспојаве зависне од дозе и сличну ефикасност са 750 и 1000 мг два пута дневно, препоручује се максимална доза од 750 мг два пута дневно.
У другој студији, названој ЕРИЦА, Ранека је додата у терапију са 10 мг амлодипина дневно (максимална назначена доза). Петсто шездесет и пет пацијената је рандомизовано на почетни третман Ранеком у дози од 500 мг два пута дневно или са плацебом током једне недеље, након чега је уследило 6 недеља лечења Ранеком у дози од 1000 мг два пута дневно или са плацебом, у као додатак истовременом лечењу са 10 мг амлодипина дневно. Осим тога, 45% испитане популације такође је узимало нитрате са дуготрајним дејством. Ранека је резултирала значајним смањењем броја напада ангине недељно (п = 0,028) и потрошњом брзо делујућег нитроглицерина (п = 0,014) у поређењу са плацебом. Просечан број напада ангине и оних који су конзумирани у таблетама нитроглицерина пао је на отприлике један недељно.
У главној студији утврђивања дозе, званој МАРИСА, ранолазин је коришћен сам. Сто деведесет један пацијент је насумично рандомизиран на лечење Ранеком у дози од 500 мг два пута дневно, 1000 мг два пута дневно, 1500 мг два пута дневно и одговарајућег плацеба, током једне недеље, у унакрсном прегледу. Ранека је била значајно супериорнија од плацеба у продужавању трајања вежбања, времена до ангине и времена до депресије СТ сегмента од 1 мм у свим проученим дозама; примећена је корелација између дозе и одговора. Побољшање у трајању вежбања било је статистички значајно у поређењу са плацебом за све три дозе ранолазина, од 24 секунде са 500 мг два пута дневно до 46 секунди са 1500 мг два пута дневно, показујући одговор везан за дозу. У овој студији максимално трајање вежбе достигнут је у групи од 1500 мг; међутим, то је довело до прекомерног повећања нежељених ефеката, па се доза од 1500 мг није даље испитивала.
У великој студији исхода (МЕРЛИН-ТИМИ 36), код 6.560 пацијената са АЦС УА / НСТЕМИ није било разлике у ризику од смртности од свих узрока (релативни ризик ранолазин: плацебо 0,99), изненадне срчане смрти (ранолазин у односу на ризик: плацебо) 0,87) или у учесталости документованих симптоматских аритмија (3,0% наспрам 3,1%) између Ранека и плацеба, када се додају стандардној медицинској терапији (бета-блокатори, блокатори калцијумових канала, нитрати, антитромбоцитни лекови, лекови за снижавање липида и АЦЕ инхибитори) . У студији МЕРЛИН-ТИМИ 36, отприлике половина пацијената је имала ангину пекторису у анамнези.Резултати су показали да је вежбање трајало 31 секунду дуже код пацијената који су узимали ранолазин него код пацијената који су узимали плацебо (п = 0,002). Упитник за ангину ангине у Сијетлу показао је значајне ефекте на неколико аспеката, укључујући учесталост ангине (стр
У контролисаним клиничким испитивањима, не-белци су били заступљени у ограниченом проценту, па се не могу извести закључци о ефикасности и безбедности у овој категорији пацијената.
05.2 Фармакокинетичка својства
Након оралне примене, највеће концентрације Ранека (Цмак) се обично примећују у размаку од 2-6 сати. Равнотежно стање се обично постиже у року од 3 дана применом два пута дневно.
Апсорпција
Након оралне примене таблета ранолазина са тренутним ослобађањем, средња апсолутна биорасположивост је била између 35 и 50%, са "широком интериндивидуалном варијабилношћу." Изложеност Ранеку се повећава више него пропорционално дози. Повећањем дозе са 500 мг на 1000 мг два пута дневно, АУЦ у равнотежном стању се повећала 2,5-3 пута.У фармакокинетичкој студији на здравим добровољцима, након примене 500 мг два пута дневно, Цмак у равнотежном стању је у просеку износио 1770 (СД 1040) нг / мЛ и АУЦ0-12 у стању равнотеже у просеку је износио 13.700 (СД 8290) нг кх / мЛ. Храна не утиче на брзину и степен апсорпције ранолазина.
Дистрибуција
Приближно 62% ранолазина је везано за протеине плазме, претежно за алфа-1 кисели гликопротеин, а слабо за албумин. Средњи волумен дистрибуције у устаљеном стању (Всс) је приближно 180 литара.
Елиминација
Ранолазин се углавном елиминише метаболизмом. Мање од 5% дозе се излучује непромењено урином и изметом. Након оралне примене појединачне дозе од 500 мг [14Ц] -ранолазина здравим добровољцима, 73% радиоактивности је пронађено у урину и 25% у фецесу.
Клиренс ранолазина зависи од дозе и смањује се како се "повећава". Полувреме елиминације након интравенозне примене је приближно 2-3 сата, а терминални полувреме у равнотежном стању након оралне примене ранолазина је приближно 7 сати, јер је елиминација ограничена брзином апсорпције.
Биотрансформација
Ранолазин се брзо и опсежно метаболише. У здравих младих одраслих особа, ранолазин чини приближно 13% радиоактивности у плазми након једне оралне примене 500 мг [14Ц] -ранолазина. Код људи је идентификовано неколико метаболита у плазми, урину (више од 100) и фецесу. Идентификовано је 14 главних путева, од којих су најважнији О-деметилација и Н-деалкилација. Ин витро Студије на микросомима јетре код људи показују да се ранолазин метаболише првенствено помоћу ЦИП3А4, али и помоћу ЦИП2Д6. У дози од 500 мг два пута дневно, субјекти са слабом активношћу ЦИП2Д6 (слаби метаболизатори, МЛ) пријавили су 62% већу АУЦ од субјеката са добрим метаболизаторима ЦИП2Д6 (опсежни метаболизатори, МР). Одговарајућа разлика у дози од 1000 мг два пута дневно била је 25 %.
Посебне популације пацијената
Утицај неколико фактора на фармакокинетику ранолазина испитиван је у популационој фармакокинетичкој процени код 928 пацијената са ангином и здравих испитаника.
Тип: пол није показао клинички значајне ефекте на фармакокинетичке параметре.
Старији пацијенти: Старост сама по себи није показала клинички значајне ефекте на фармакокинетичке параметре.Међутим, изложеност ранолазину може се повећати код старијих особа због смањења бубрежне функције повезане са старењем.
Телесне тежине: У поређењу са субјектима са телесном тежином од 70 кг, изложеност је процењена на приближно 1,4 пута већу код субјеката са телесном тежином од 40 кг.
СЦЦ: у НИХА класи ИИИ и ИВ СЦЦ, процењено је да су концентрације у плазми приближно 1,3 пута веће.
Инсуфицијенција бубрега: У студији која је процењивала утицај бубрежне функције на фармакокинетику ранолазина, АУЦ ранолазина је у просеку био 1,7-2 пута већи код испитаника са благим, умереним и тешким оштећењем бубрега него код испитаника са нормалном функцијом бубрега. "Велика интериндивидуална варијабилност" у АУЦ -у је примећена код испитаника са бубрежном инсуфицијенцијом. АУЦ метаболита се повећала са смањењем бубрежне функције АУЦ фармаколошки активног метаболита ранолазина повећана је 5 пута код пацијената са тешким оштећењем бубрега.
У популационој фармакокинетичкој анализи процењено је 1,2 пута повећање изложености ранолазину код особа са умереним оштећењем (клиренс креатинина од 40 мл / мин). Код испитаника са тешком бубрежном инсуфицијенцијом (клиренс креатинина 10-30 мл / мин) процењено је повећање изложености ранолазину од 1,3 до 1,8 пута.
Није процењен утицај дијализе на фармакокинетику ранолазина.
Хепатична инсуфицијенцијаФармакокинетика ранолазина је процењивана код пацијената са благим или умереним оштећењем јетре. Нема података о пацијентима са тешким оштећењем јетре. АУЦ ранолазина није се променила код пацијената са благим оштећењем јетре, али се повећала 1,8 пута код пацијената са умереним оштећењем, при чему је продужење КТ интервала било израженије код ових пацијената.
Педијатријска популација: Фармакокинетички параметри ранолазина нису проучавани у педијатријској популацији (
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Нежељене реакције које нису примећене у клиничким студијама, али су пронађене код животиња на нивоима сличним онима клиничке изложености су следеће: код пацова и паса, ранолазин је био повезан са конвулзијама и повећаним морталитетом при приближно 3 пута већој концентрацији у плазми. дозу.
Студије хроничне токсичности на пацовима показале су да је лечење повезано са променама у надбубрежној жлезди, за изложености нешто веће од оних које су примећене код пацијената. Овај ефекат је повезан са повећањем концентрације холестерола у плазми. Код човека нису идентификоване сличне промене или ефекти на адренокортикалну осу.
У дуготрајним студијама карциногености са дозама ранолазина до 50 мг / кг / дан (150 мг / м2 / дан) код мишева и до 150 мг / кг / дан (900 мг / м2 / дан) код пацова није значајно повећање У дози од мг / м2 ове дозе су 0,1 односно 0,8 пута највећа препоручена људска доза од 2 грама и представљају максимално толерисане дозе код људи.
Знаци ембрионалне и мајчинске токсичности, али не и тератогености, примећени су код доза ранолазина до 400 мг / кг / дан (2400 мг / м2 / дан) код пацова и до 150 мг / кг / дан (1800 мг / дан) . м2 / дан) код зеца. Ове дозе одговарају 2,7 и 2 пута највећој препорученој дози за људе.
Студије на животињама не указују на директне или индиректне штетне ефекте ранолазина на плодност мушкараца или жена.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Помоћне супстанце за све таблете ранолазина са продуженим ослобађањем:
карнауба восак
хипромелоза
магнезијум стеарат
кополимер етил акрилата и метакрилне киселине (1: 1)
микрокристална целулоза
натријум хидроксид
титанијум диоксид
Додатне помоћне супстанце за таблету од 375 мг:
мацрогол
полисорбат 80
плава н. 2 / Е132 индиго кармин алуминијумско језеро
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
Блистер паковање: 5 година.
Боца: 4 године.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
ПВЦ / ПВДЦ / алуминијумски блистер од 10 таблета по блистеру. Сваки картон садржи 3, 6 или 10 блистера (30, 60 или 100 таблета) или ХДПЕ бочицу са 60 таблета.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Нема посебних упутстава
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Менарини Интернатионал Оператионс Лукембоург С.А.
1, Авенуе де ла Гаре, Л-1611 Лукембоург
Луксембург
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ/1/08/462/001 60 таблета у блистер паковању - АИЦ: 038917011
ЕУ/1/08/462/002 60 таблета у бочици - АИЦ: 038917023
ЕУ/1/08/462/007 30 таблета у блистер паковању - АИЦ: 038917074
ЕУ/1/08/462/008 100 таблета у блистер паковању - АИЦ: 038917086
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 09. јул 2008
Датум последњег обнављања: 06. март 2013
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Април 2013