Ацетилхолин

Ацетилхолин је неуротрансмитер, супстанца коју наше тело производи за пренос нервних импулса на више тачака централног и периферног нервног система. Неурони који луче ацетилхолин дефинисани су као холинергични; аналогно за његове рецепторе, који су подељени на никотинске рецепторе. хемијска конформација ових рецептора и релативних изоформи у ткивима значи да различити лекови који ометају деловање ацетилхолина могу произвести ефекте који су углавном ограничени на један сектор, а не на други. Упркос овој структурној разноликости, ацетилхолин се може везати за оба рецептора, пошто се део молекула који ступа у интеракцију са мускаринским рецепторима разликује од никотинских. Ово је један од разлога зашто се ацетилхолин не користи директно у терапеутске сврхе: будући да делује на све холинергичке рецепторе у организму (и мускаринске и никотинске), његово деловање је превише распрострањено и није баш специфично.

Ацетилхолин је био први неуротрансмитер који је откривен, захваљујући студијама Отта Левија крунисаног 1924. Са хемијског становишта, ацетилхолин настаје спајањем молекула холина са једним од ацетил -коензима А (ацетил -ЦоА) ; први је мали молекул концентрисан у фосфолипидним мембранама, док ацетил-ЦоА представља метаболички посредник између гликолизе и Кребсовог циклуса. Синтеза ацетилхолина која почиње од ове две супстанце одвија се дуж аксонског терминала; након што се синтетише, затим ускладиштени у везикулама, које се по доласку нервног импулса везују за пресинаптичку мембрану, спајањем и ослобађањем свог садржаја егзоцитозом. У овом тренутку ацетилхолин ослобођен у синаптичкој пукотини може слободно доћи до постсинаптичких рецептора и ступити у интеракцију са њима , деполаризујући ћелију и покрећући стварање акционог потенцијала у нервном влакну или у мишићном влакну ларе који је стимулисао; одмах након ове интеракције, велики део ацетилхолина се одмах разграђује ацетилхолинестеразом (АЦХЕ). То је ензим који се налази у близини холинергичких рецептора, где делује разбијајући везу између ацетата и холина; ова последња супстанца се лако реапсорбује на пресинаптичком терминалу и користи за синтезу новог ацетилхолина (захваљујући ензиму холин-ацетилтрансфераза). Деловање овог ензима је веома важно, јер омогућава прекид преноса нервног импулса.

Ацетилхолин је преносилац свих живаца који контролишу вољну мускулатуру (види неуромишићну плочу); међутим, иако на овом нивоу производи узбуђујући ефекат, унутар парасимпатичког система врши углавном инхибиторне акције (већина симпатичких неурона лучи епинефрин, док већина парасимпатички неурони луче ацетилхолин). У ствари, овај молекул изазива успоравање откуцаја срца, истовремено стимулишући лучење бронхијалних, пљувачних, желудачних и панкреасних жлезда, повећавајући перисталтику црева и уопште све дигестивне функције. Поред моторичких плоча скелетних мишића и пост-ганглионских завршетака парасимпатичког нервног система, ацетилхолин се може наћи на нивоу синапси између пре-ганглијских влакана и пост-ганглионских неурона симпатичког и парасимпатичког нервног система , и надбубрежне мождине, као и у неким синапсама централног нервног система.

Мускаринска дејства одговарају онима изазваним ацетилхолином који ослобађају постганглионски парасимпатички нервни завршеци, уз два значајна изузетка:

Ацетилхолин изазива општу вазодилатацију, иако већина судова није инервирана парасимпатичким системом.

Ацетилхолин изазива лучење знојних жлезда, које су инервисане холинергичким влакнима симпатичког нервног система.

Тхе никотинске акције одговарају онима ацетилхолина ослобођеног на нивоу ганглионских синапси симпатичког и парасимпатичког система, неуромишићне плоче вољних мишића и нервних завршетака спланхничних живаца који окружују секреторне ћелије надбубрежне мождине.

Очекивано, ефекте сличне онима ацетилхолина могу произвести супстанце способне да стимулишу холинергичке рецепторе (парасимпатомиметике) или да блокирају дејство ацетилхолинестеразе (антихолинестеразе). Истовремено, ефекти ацетилхолина могу бити блокирани супстанцама способним за везивање за холинергичке рецепторе, што их чини недоступним за хватање сигнала који преноси ацетилхолин (антихолинергици). Погледајмо неке примере.

Цураре изазива смрт услед парализе мишића, блокирајући деловање ацетилхолина на мишићним мембранама (где се налазе никотински рецептори); с друге стране, физостигмин продужава дејство ацетилхолина блокирањем холинестеразе, док отров црне удовице стимулише вишак ослобађања. Нервни гасови такође блокирају овај ензим, узрокујући да ацетилхолин остане усидрен за своје рецепторе; смртоносни ефекат ових гасова користан је за истраживање ефеката интеракције између ацетилхолина и његових мускаринских рецептора: кашаљ, стезање у грудима, бронхијална хиперсекреција до едема плућа, мучнина, повраћање, пролив, повећана саливација, миоза и отежан вид, смањени број откуцаја срца до престанка и уринарна инконтиненција. Због накупљања ацетилхолина у никотинским рецепторима, симптоми као што су: бледило коже, тахикардија, артеријска хипертензија, хипергликемија и промене у мишићно -коштаном систему, посебно астенија и лака исцрпљеност мишића, дрхтавица и грчеви. Због накупљања ацетилхолина, скелетни мишићи могу бити паралисани и може доћи до смрти услед контракције мишића. Коначно, ефекти на централни нервни систем укључују тонично-клоничне контракције епилептиформног типа, све до депресије респираторних центара и смрт.Ово се генерално дешава због гушења услед парализе дијафрагме и интеркосталних мишића. Чак и ботулин, веома отрован токсин који се користи у бесконачно малим концентрацијама у естетској медицини, има везе са ацетилхолином; својим деловањем у ствари спречава њихово ослобађање из везикула. На овај начин, ботокс изазива млитаву парализу мишића, која постаје фатална када снажно захваћа респираторне мишиће; у том смислу, у супротности је са дејством тетануса, које карактерише спастична парализа која је ипак независна од ацетилхолина. Пилокарпин, лек који се углавном користи у офталмологији за сужавање зенице и подстицање сузења ока (користан у лечењу глаукома) је мускарински агонист; у ствари се везује за мускаринске рецепторе ацетилхолина.У том смислу, пилокарпин сузбија деловање атропина, који је уместо тога мускарински антагонист и као такав инхибира активност парасимпатикуса (парасимпатолитика). Лек атропин блокира мускаринске рецепторе, док кураре блокира никотинске рецепторе.