Депресија и неуротрансмитери
Депресија је озбиљно психијатријско стање које погађа многе људе. Укључује расположење, ум и тело пацијената, који се осећају безнадежно и доживљавају осећај безнађа, бескорисности и беспомоћности.
Неуротрансмитери се синтетишу унутар пресинаптичког завршетка нерва, складиште се у везикулама и коначно ослобађају у синаптичком зиду (простор између пресинаптичког и постсинаптичког завршетка нерва) као одговор на одређене стимулусе.
Након ослобађања из наслага, моноамини ступају у интеракцију са својим рецепторима - и пресинаптичким и постсинаптичким - како би извршили своју биолошку активност.
На овај начин је омогућен пренос нервног импулса са једног неурона на други.
Након обављања своје функције, моноамини се преузимају специфичним транспортерима и враћају назад у пресинаптички завршетак нерва.
У овом тренутку интервенише моноаминооксидаза (или МАО), ензими одговорни за метаболизам и разградњу моноамина.
Инхибитори моноаминооксидазе (или МАОИ) могу да блокирају ове ензиме; на овај начин повећавају концентрацију - а самим тим и активност - моноаминергичких неуротрансмитера, што доводи до побољшања депресивне патологије.
Историја
Откриће МАОИ дошло је случајно, захваљујући развоју деривата лека који се користи за лечење туберкулозе, изониазида (хидразида никотинске киселине).
Хипрониазид - Хемијска структура
Први аналог изониазида који је синтетизован био је "ипрониазид. Током фаза клиничког испитивања овог деривата, примећено је значајно побољшање расположења код пацијената који болују од туберкулозе. Међутим, утврђено је да је ипрониазид хепатотоксичан у терапијским дозама неопходним за постизање „антитуберкулозног дејства и“ антидепресива.
Откриће антидепресивног дејства ипрониазида, међутим, дало је подстрек потрази за новим инхибиторима моноаминооксидазе. Овај импулс је довео до синтезе деривата хидразина и деривата нехидразина са нижом токсичношћу од ипрониазида.
Класификација
Класификација инхибитора моноаминооксидазе може се у основи обавити на два начина.
Прва подела је она која дели МАОИ на:
- Деривати хидразина, као што је фенелзин;
- Нехидразински деривати, као што су траницилпромин, хлоргилин и селегилин.
Друга класификација је она која се врши на основу селективности или не према различитим изоформама моноаминооксидазе.
У ствари, познате су две изоформе МАО, моноаминооксидаза типа А (МАО-А) и оне типа Б (МАО-Б).
МАО-А и МАО-Б се разликују по својој специфичности према одређеним супстратима и по различитој дистрибуцији унутар ткива организма. На основу ове подјеле можемо стога разликовати:
- Неселективни и иреверзибилни инхибитори МАО, као што су фенелзин и траницилпромин;
- Селективни инхибитори МАО-А, као што је моклобемид;
- Селективни инхибитори МАО-Б, као што је селегилин. Међутим, овај лек се не користи толико у лечењу депресије, већ у лечењу Паркинсонове болести коју карактерише смањен допаминергички пренос централно, у нигростриаталним подручјима.
Механизам дејства
Моноамин оксидазе су ензими који се углавном налазе у нервним ткивима, јетри и плућима.
Њихов задатак је да катализују оксидативно деаминирање (тј. Елиминацију амино група) неких ендогених супстрата (моноамина), укључујући адреналин, норадреналин, серотонин, допамин, тирамин и фенилетиламин.
Као што је поменуто, познате су две изоформе моноаминооксидазе, МАО-А и МАО-Б које се разликују по специфичности према појединим моноаминима и по дистрибуцији у различитим ткивима.
- МАО-А су селективнији за метаболизам норепинефрина и серотонина.
- МАО-Б, с друге стране, показује већу селективност у метаболизму тирамина и допамина.
Остали моноамини се метаболишу помоћу обе изоформе без посебне селективности.
Без обзира на врсту ензимске изоформе која је инхибирана, механизам деловања МАОИ је увек исти. Ови лекови су у стању да инхибирају моноаминооксидазу спречавајући метаболизам и разградњу ендогених моноамина.
Ако се моноамини не метаболишу, њихова концентрација се повећава; па се повећава и њихова биолошка активност. То доводи до побољшања депресивне патологије.
Међутим, пре него што изврше своју фармаколошку акцију, МАОИ ће можда требати први период латенције у распону од неколико дана до неколико месеци.
С друге стране, једном активиран, антидепресивни ефекат може трајати чак и недељама након прекида терапије.
