Активни састојци: Лефлуномид
Арава 10 мг филмом обложене таблете
Арава уметци за паковање су доступни за величине паковања:- Арава 10 мг филмом обложене таблете
- Арава 20 мг филмом обложене таблете
- Арава 100 мг филмом обложене таблете
Зашто се користи Арава? За шта је то?
Арава припада групи лекова који се зову антиреуматски лекови. Садржи активну супстанцу лефлуномид.
Арава се користи за лечење одраслих пацијената са активним реуматоидним артритисом или активним псоријатичним артритисом.
Симптоми реуматоидног артритиса укључују упалу зглобова, отицање, отежано кретање и бол. Остали симптоми који могу утицати на цело тело су недостатак апетита, грозница, губитак снаге и анемија (смањен број црвених крвних зрнаца).
Симптоми активног псоријатичног артритиса укључују упалу зглобова, отицање, отежано кретање, бол и мрље црвене, љускаве коже (кожне лезије).
Контраиндикације Када се Арава не сме користити
Не узимајте Арава:
- ако сте икада имали алергијску реакцију на лефлуномид (нарочито тешку кожну реакцију, често праћену грозницом, боловима у зглобовима, црвеним мрљама на кожи или жуљевима попут Стевенс-Јохнсоновог синдрома) или на било који други састојак овог лека
- ако имате проблема са јетром,
- ако имате тешке или умерене проблеме са бубрезима,
- ако имате изузетно низак број протеина у крви (хипопротеинемија),
- ако патите од било ког проблема који утиче на ваш имунолошки систем (на пример АИДС),
- ако имате проблема са коштаном сржи или ако је број црвених или белих крвних зрнаца низак или ако је број тромбоцита у крви низак,
- ако имате тешку инфекцију,
- ако сте трудни, желите да затрудните или дојите.
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Арава
Разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром пре него што узмете Арава
- ако сте икада боловали од интерстицијске болести плућа.
- ако сте икада имали туберкулозу или сте били у блиском контакту са неким ко има или је имао туберкулозу. Ваш лекар може да уради тестове да види да ли имате туберкулозу.
- ако сте мушко и намеравате да постанете отац детета. Пошто се не може искључити да Арава п прелази у сперму, током лечења Аравом треба користити поуздану методу контрацепције. ,
Мушкарци који желе да добију дете требало би да се обрате свом лекару, који им може саветовати да престану са узимањем Араве и узму одређене лекове за брзо и довољно уклањање Араве из тела. Након тога ће урадити тест крви како би се уверили да је Арава била довољно уклоњени из тела и на крају ће морати да сачекају још најмање 3 месеца пре него што се размноже.
Арава ретко може изазвати проблеме са крвљу, јетром, плућима или живцима у рукама или ногама. Арава такође може изазвати неке озбиљне алергијске реакције (укључујући реакцију на лек са еозинофилијом и системске симптоме [ДРЕСС]), или повећати учесталост озбиљних инфекција. За више информација, прочитајте одељак 4 (Могући нежељени ефекти).
ДРЕСС синдром почиње симптомима сличним грипу и осипом на лицу, затим опсежним осипом са повишеном температуром, повећаним нивоом јетрених ензима и врстом белих крвних зрнаца (еозинофилија) у крвним тестовима и повећањем лимфних чворова.
Пре него што почнете да узимате Арава и током лечења, ваш лекар ће вам прописати крвне тестове за надгледање крвних зрнаца и јетре у редовним интервалима. Ваш лекар ће такође редовно проверавати ваш крвни притисак јер Арава може изазвати пораст крвног притиска.
Деца и адолесценти
Арава се не препоручује за употребу код деце и адолесцената млађих од 18 година.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат лека Арава
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек. Ово укључује лекове који се купују без рецепта.
Ове информације су посебно важне ако узимате:
- други лекови за лечење реуматоидног артритиса, попут антималарија (нпр. хлорокин и хидроксихлорокин), соли злата које се примењују интрамускуларно или орално, дпеникламин, азатиоприн и други имуносупресивни лекови (нпр. метотрексат), јер се ове комбинације не препоручују,
- варфарин и други орални лекови који се користе за разређивање крви, јер је потребно праћење како би се смањио ризик од нуспојава овог лека
- терифлуномид за мултиплу склерозу
- репаглинид, пиоглитазон, натеглинид или росиглитазон за дијабетес
- даунорубицин, доксорубицин, паклитаксел или топотекан за рак
- дулоксетин за депресију, уринарну инконтиненцију или болест бубрега код дијабетичара
- алосетрон за лечење тешке дијареје
- теофилин за астму
- тизанидин, за опуштање мишића
- орални контрацептиви (који садрже етинил естрадиол и левоноргестрел)
- цефаклор, бензилпеницилин (пеницилин Г), ципрофлоксацин за инфекције
- индометацин, кетопрофен за бол или упалу
- фуросемид за срчане болести (диуретик, пилула за мокрење)
- зидовудин за ХИВ инфекцију
- росувастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин за хиперхолестеролемију (висок холестерол)
- сулфасалазин за инфламаторну болест црева или реуматоидни артритис
- лек који се зове колестирамин (који се користи за снижавање холестерола) или активни угаљ јер ти лекови могу смањити количину Арава -е коју тело апсорбује,
Ако већ узимате нестероидне антиинфламаторне лекове (НСАИД) и / или кортикостероиде, можете их наставити узимати након почетка терапије Арава.
Вакцинације
Ако морате да се вакцинишете, питајте лекара за савет. Одређене вакцинације не треба давати док узимате Арава, и одређено време након престанка лечења.
Арава уз храну, пиће и алкохол
Арава се може узимати са или без хране.
Препоручује се да не пијете алкохол док узимате Арава. Конзумирање алкохола током узимања Араве могло би повећати вероватноћу оштећења јетре.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Немојте узимати Арава ако сте трудни или мислите да сте трудни. Ако сте трудни или затрудните током лечења леком Арава, повећава се ризик од рођења детета са тешким урођеним манама. Жене не би требало да узимају Арава без употребе поузданих мера контрацепције када су у репродуктивној доби.
Ако планирате да затрудните након престанка терапије леком Арава, важно је унапред обавестити свог лекара, јер он мора бити сигуран да су сви трагови лека Арава уклоњени из вашег тела пре покушаја затрудњавања. Уклањање лека Арава. Може трају две године, што се може скратити на неколико недеља узимањем одређених лекова који убрзавају уклањање Араве из вашег тела.
У оба случаја, пре него што затрудните, тестови крви морају потврдити да је Арава довољно очишћен из вашег тела, а након тога морате сачекати још најмање месец дана.
За више информација о лабораторијским тестовима обратите се свом лекару.
Ако сумњате да сте трудни током лечења леком Арава или две године након престанка лечења, морате одмах обавестити свог лекара који ће организовати спровођење теста трудноће. Ако то потврди да сте трудни, ваш лекар ће вам препоручити лечење одређеним лековима за брзо и довољно уклањање лека Арава из вашег тела, чиме се смањује ризик за вашу бебу.
Немојте узимати Арава током дојења јер лефлуномид прелази у мајчино млеко.
Вожња и управљање машинама
Арава може учинити да се осећате нестабилно и овај осећај може умањити вашу способност концентрације и реакције. У том случају немојте управљати возилима или машинама.
Арава садржи лактозу.
Ако вам је лекар рекао да имате „нетолеранцију на неке шећере, обратите се лекару пре узимања овог лека.
Доза, начин и време примене Како се користи Арава: Дозирање
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао ваш лекар или фармацеут.
Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту. Почетна доза лека Арава је обично једна таблета од 100 мг једном дневно током прва три дана. Након тога, већини пацијената је потребно:
- за реуматоидни артритис: дневна доза од 10 или 20 мг Араве у зависности од тежине болести.
- за псоријатични артритис: дневна доза од 20 мг Араве.
Узмите таблету целу и са пуно воде.
Може проћи око 4 недеље или више пре него што почнете да осећате побољшање свог стања. Неки пацијенти могу доживети даље побољшање чак и након 4-6 месеци лечења.
Генерално, Арава се узима дуго времена.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише лека Арава
Ако користите више лека Арава него што би требало
Ако сте узели више лека Арава него што је потребно, обратите се лекару или покушајте да добијете неки други лекарски савет. Ако је могуће, понесите таблете или паковање са собом како бисте их показали лекару.
Ако заборавите да узмете Араву
Ако сте заборавили да узмете дозу, узмите је чим се сетите, осим ако је скоро време за следећу дозу. Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену дозу.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, питајте свог лекара, фармацеута или медицинску сестру.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Арава
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Престаните са узимањем лека Арава и одмах се обратите лекару:
- ако сте се осећали слабост, ошамућеност или вртоглавица или сте имали потешкоће са дисањем јер ови знаци могу указивати на озбиљну алергијску реакцију,
- ако сте доживели црвенило коже или чиреве на устима јер ови знаци могу указивати на тешке алергијске реакције, понекад чак и фаталне (нпр. Стевенс-Јохнсонов синдром, токсична епидермална некролиза, мултиформни еритем, реакција на лек са еозинофилијом и системски симптоми [ДРЕСС]), погледајте став 2.
Одмах се обратите лекару ако доживите:
- бледица, умор или модрице јер то може указивати на поремећаје крви узроковане неравнотежом између различитих врста ћелија које чине крв,
- умор, бол у трбуху или жутица (жутило очију или коже) јер ове манифестације могу указивати на озбиљна стања као што је отказивање јетре које може бити фатално,
- било који симптоми инфекције као што су грозница, грлобоља или кашаљ јер овај лијек може повећати учесталост озбиљних инфекција које могу бити опасне по живот,
- кашаљ или проблеми са дисањем јер могу указивати на упалу плућа (интерстицијална болест плућа),
- неуобичајено пецкање, слабост или бол у рукама или стопалима јер могу указивати на нервне проблеме (периферна неуропатија).
Чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 особа)
- благо смањење броја белих крвних зрнаца (леукопенија),
- умерене алергијске реакције,
- губитак апетита, смањење телесне тежине (обично није значајно),
- умор (астенија),
- главобоља, вртоглавица,
- ненормални осећаји на кожи као што су пецкање (парестезија),
- умерено повећање крвног притиска,
- дијареја,
- мучнина повраћање,
- упала уста или улцерације у устима,
- бол у стомаку,
- повећање вредности у неким тестовима функције јетре,
- повећан губитак косе,
- екцем, сува кожа, црвенило, свраб, тендонитис (бол узрокован упалом омотача који прекрива тетиве обично у стопалима или рукама),
- повећање неких ензима у крви (креатин фосфокиназа),
- нервни проблеми у рукама или ногама (периферна неуропатија).
Мање чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 100 људи)
- смањење броја црвених крвних зрнаца (анемија) и смањење броја тромбоцита (тромбоцитопенија),
- смањење нивоа калијума у крви,
- анксиозност,
- поремећаји укуса,
- осип (свраб црвенила),
- пуцање тетиве,
- повећање нивоа масти у крви (холестерол и триглицериди),
- смањење нивоа фосфата у крви.
Ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 1.000 људи)
- повећање броја крвних зрнаца званих еозинофили (еозинофилија); благо смањење броја белих крвних зрнаца (леукопенија); смањење броја свих крвних зрнаца (панцитопенија),
- повишен крвни притисак,
- упала плућа (интерстицијска болест плућа)
- повећање неких функција јетре што може довести до озбиљних клиничких стања као што су хепатитис и жутица,
- тешке инфекције зване сепса које могу бити фаталне,
- повећање неких ензима у крви (лактат дехидрогеназа).
Веома ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10.000 људи)
- значајно смањење неких белих крвних зрнаца (агранулоцитоза),
- тешке и потенцијално тешке алергијске реакције,
- упала малих крвних судова (васкулитис, укључујући некротизирајући кожни васкулитис),
- запаљење панкреаса (панкреатитис),
- тешка оштећења јетре, попут затајења јетре или некрозе која може бити фатална,
- тешке, понекад фаталне реакције (Стевенс-Јохнсонов синдром, токсична епидермална некролиза, мултиформни еритем).
Остали нежељени ефекти, као што су отказивање бубрега, смањени нивои мокраћне киселине у крви, мушка неплодност (која је реверзибилна када се прекине лечење овим леком), кожни лупус (који карактерише осип / еритем на светлом изложеним површинама коже), псоријаза (почетак или погоршање) ) и ДРЕСС се могу појавити са непознатом фреквенцијом.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељене ефекте директно преко националног система пријављивања наведених у Додатку В.
Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока ваљаности наведеног на спољном паковању. Датум истека се односи на последњи дан у месецу.
Жуљеви: Чувати у оригиналном паковању.
Боца: држати посуду добро затворену
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Шта Арава садржи
- Активна супстанца је лефлуномид. Свака филмом обложена таблета садржи 10 мг лефлуномида.
- Помоћни састојци су: кукурузни скроб, повидон (Е1201), кросповидон (Е1202), безводни колоидни силицијум диоксид, магнезијум стеарат (Е470б) и лактоза монохидрат у језгри таблете, као и талк (Е553б), хипромелоза (Е464), титанијум диоксид (Е171) и макрогол 8000 у превлаци.
Опис како Арава изгледа и садржај паковања
Арава 10 мг филмом обложене таблете су беле до скоро беле и округле. Отисак са једне стране: ЗБН.
Таблете се пакују у блистере или бочице.
Доступна су паковања од 30 и 100 таблета.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је приступити веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
АРАВА 10 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Свака таблета садржи 10 мг лефлуномида.
Помоћне супстанце са познатим ефектима:
Свака таблета садржи 78 мг лактозе монохидрата.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филмом обложена таблета.
Округла, бела до готово бела филмом обложена таблета са утиснутим ЗБН на једној страни.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Лефлуномид је индициран за лечење одраслих пацијената са:
• активни реуматоидни артритис, као антиреуматски лек који може да измени ток болести (ДМАРД - Антиреуматски лек који модификује болести),
• активни псоријатични артритис.
Недавни или истовремени третман хепатотоксичним или хематотоксичним ДМАРД -овима (нпр. Метотрексат) може довести до повећаног ризика од озбиљних нежељених реакција; стога је потребно пажљиво проценити ризик / корист пре започињања терапије лефлуномидом.
Штавише, прелазак са лефлуномида на друге ДМАРД без праћења процедуре испирања (видети одељак 4.4) такође може повећати ризик од озбиљних нежељених реакција чак и дуго након ове промене.
04.2 Дозирање и начин примене
Лечење треба да започну и надгледају стручњаци са искуством у лечењу реуматоидног артритиса и псоријатичног артритиса.
Аланин аминотрансферазу (АЛТ) или глутаминупирувичну трансаминазу у серуму (СГПТ) и комплетан тест крви, укључујући диференцирану формулу леукоцита и број тромбоцита, треба проверити истовремено и са истом учесталошћу:
• пре почетка терапије лефлуномидом,
• сваке 2 недеље током првих 6 месеци терапије, е
• након тога сваких 8 недеља (видети одељак 4.4).
Дозирање
• Реуматоидни артритис: терапија лефлуномидом обично започиње оптерећујућом дозом од 100 мг једном дневно током 3 дана. Избегавање допунске дозе може смањити ризик од нежељених реакција (видети одељак 5.1).
Препоручена доза одржавања је 10 до 20 мг лефлуномида једном дневно у зависности од тежине (активности) болести.
• Псоријатични артитис: терапија лефлуномидом почиње са оптерећујућом дозом од 100 мг једном дневно током 3 дана.
Препоручена доза одржавања је 20 мг лефлуномида једном дневно (видети одељак 5.1).
Обично се терапеутски ефекат јавља након 4-6 недеља лечења и може се додатно повећати у року од 4-6 месеци.
Не очекује се прилагођавање дозе код пацијената са благим оштећењем бубрега.
Није потребно прилагођавање дозе код пацијената старијих од 65 година.
Педијатријска популација
Арава се не препоручује код пацијената млађих од 18 година јер ефикасност и безбедност код јувенилног реуматоидног артритиса (АРЈ) нису утврђени (видети одељке 5.1 и 5.2).
Начин примене
Арава таблете треба узети целе са довољном количином течности. Унос хране не утиче на степен апсорпције лефлуномида.
04.3 Контраиндикације
• Преосетљивост на активну супстанцу (нарочито Стевенс-Јохнсонов синдром у анамнези, токсична епидермална некролиза, мултиформни еритем) или на било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
• Пацијенти са инсуфицијенцијом јетре.
• Пацијенти са тешком имунодефицијенцијом (нпр. СИДА).
• Пацијенти са значајно оштећеном функцијом коштане сржи или са тешком анемијом, леукопенијом, неутропенијом или тромбоцитопенијом, етиологије која није реуматоидни артритис или псоријатични артритис.
• Пацијенти са тешким инфекцијама (видети одељак 4.4).
• Пацијенти са умереном до тешком бубрежном инсуфицијенцијом, јер нема довољно клиничког искуства у овој групи пацијената.
• П.пацијенти са тешком хипопротеинемијом, на пример са нефротским синдромом.
• Труднице или жене у репродуктивном добу које не користе поуздане методе контрацепције током лечења лефлуномидом. Након прекида лефлуномида, трудноћа је контраиндикована све док концентрација активног метаболита у плазми не пређе 0,02 мг / л (видети одељак 4.6). Пре почетка лечења лефлуномидом препоручује се искључивање трудноће.
• Жене које доје (видети одељак 4.6).
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Не препоручује се истовремена примена ДМАРД, хепатотоксичних или хематотоксичних (нпр. Метотрексата).
Активни метаболит лефлуномида, А771726, има дуг полуживот, обично између 1 и 4 недеље. Могу се појавити озбиљни нежељени ефекти (нпр. Хепатотоксичност, хематотоксичност или алергијске реакције, видети доле), чак и ако је лечење лефлуномидом прекинуто. Стога, када дође до таквих токсичних реакција или ако је из било ког другог разлога потребно брзо уклонити А771726 из тела, треба следити поступак испирања. Овај поступак се може поновити ако је клинички неопходно.
За поступке испирања и друге препоручене радње у случају планиране или неочекиване трудноће, видети одељак 4.6.
Јетрене реакције
Ретки случајеви тешких повреда јетре, укључујући и смртне случајеве, забележени су при лечењу лефлуномидом. Многи од ових случајева догодили су се у првих 6 месеци лечења. Често су били присутни истовремени третмани са другим хепатотоксичним лековима. Сматра се кључним да се пажљиво поштују контролне препоруке.
Ниво АЛТ (СГПТ) треба проверити пре почетка лефлуномида и истом учесталошћу као и комплетан тест крви (сваке 2 недеље) током првих 6 месеци терапије и сваких 8 недеља након тога.
За повишене вредности АЛТ (СГПТ) 2 до 3 пута од горње границе нормале, треба размотрити смањење дозе Арава са 20 на 10 мг и спровести недељно праћење. Ако висина АЛТ (СГПТ) већа од 2 пута премашује горњу границу нормале и даље постоји или је повишење веће од 3 пута, лефлуномид треба прекинути и започети поступак испирања. Препоручује се праћење ензима јетре након престанка терапије лефлуномидом све док се нивои јетрених ензима не нормализују.
С обзиром на могућност наглашавања хепатотоксичних ефеката, препоручује се уздржавање од узимања алкохолних пића током лечења лефлуномидом.
Пошто је активни метаболит лефлуномида, А771726, високо везан за протеине плазме и елиминише се путем метаболизма у јетри и излучивањем жучи, ниво А771726 у плазми може да се повећа код пацијената са хипопротеинемијом. Арава је контраиндикована код пацијената са тешком хипопротеинемијом или инсуфицијенцијом јетре (видети одељак 4.3).
Хематолошке реакције
Заједно са нивоима АЛТ -а, пре почетка лечења, као и сваке 2 недеље током првих 6 месеци терапије, а затим сваких 8 недеља, треба урадити комплетан тест крви, укључујући леукоцитну формулу и тромбоците.
Код пацијената са већ постојећом анемијом, леукопенијом и / или тромбоцитопенијом, као и код пацијената са оштећеном функцијом коштане сржи или којима прети сузбијање активности коштане сржи, ризик од хематолошких промена је повећан. Треба размотрити испирање (видети доле) за смањење нивоа А771726 у плазми.
У случају тешких реакција крви, укључујући панцитопенију, Арава и било који други истовремени мијелосупресивни третман треба прекинути и започети поступак испирања Арава.
Повезаност са другим третманима
Употреба лефлуномида са антималаријалима који се користе у реуматским болестима (нпр. Хлорокин и хидроксихлорокин), интрамускуларно или орално давано злато, Д-пенициламин, азатиоприн и други имуносупресиви, укључујући инхибиторе ТНФ-алфа, није. метотрексат, видети одељак 4.5). Ризик повезан са комбинованом терапијом, посебно за дуготрајно лечење, није познат. Пошто таква терапија може изазвати додатну или чак синергистичку токсичност (нпр. хепато- или хематотоксичност), повезивање са другим ДМАРД-ом (нпр. метотрексат) се не препоручује.
Треба бити опрезан када се лефлуномид примењује са другим лековима, попут НСАИД -а који се метаболишу помоћу ЦИП2Ц9, попут фенитоина, варфарина, фенпрокумона и толбутамида.
Прелазак на друге терапије
Пошто лефлуномид остаје у телу дуже време, прелазак на други ДМАРД (нпр. Метотрексат) без извођења поступка испирања (види доле) може повећати могућност ризика од зависности чак и током дужег временског периода након супституције (тј. Кинетике интеракција, токсичност органа).
Слично, недавни третман хепатотоксичним или хематотоксичним лековима (нпр. Метотрексат) може довести до повећања нежељених ефеката; стога би требало пажљиво размотрити почетак лефлуномидног лечења за ове аспекте користи / ризика и препоручује се врло пажљиво праћење у почетној фази након преласка на други третман.
Реакције на кожи
У случају улцерозног стоматитиса, примену лефлуномида треба прекинути.
Веома ретки случајеви Стевенс-Јохнсоновог синдрома или токсичне епидермалне некролизе пријављени су код пацијената који су узимали лефлуномид. Чим се примете реакције на кожи и / или слузокожи које изазивају сумњу на тако тешке реакције, Арава и друге третмане који су потенцијално повезани са таквим реакцијама треба прекинути и одмах започети поступак испирања лефлуномидом. У таквим случајевима неопходна је поновна изложеност лефлуномиду је контраиндикована у таквим случајевима (видети одељак 4.3).
Пустуларна псоријаза и погоршање псоријазе забележени су након употребе лефлуномида. Прекид лечења може се размотрити у односу на пацијентову болест и историју болести.
Инфекције
Познато је да имуносупресивни лекови - попут лефлуномида - предиспонирају пацијенте на опасност од инфекција, укључујући опортунистичке инфекције.Озбиљније инфекције могу се појавити у природи и из тог разлога могу захтијевати рано и агресивно лијечење. У случају тешке и неконтролисане инфекције, можда ће бити потребно прекинути лечење лефлуномидом и спровести поступак убрзане елиминације како је доле описано.
Ретки случајеви прогресивне мултиформне леукоенцефалопатије (ПМЛ) забележени су код пацијената који су узимали лефлуномид истовремено са другим имуносупресивима.
Мора се узети у обзир ризик од туберкулозе. За оне пацијенте са другим факторима ризика за туберкулозу, треба урадити туберкулински тест.
Респираторне реакције
Забележени су случајеви интерстицијске плућне болести током лечења лефлуномидом (видети одељак 4.8). Ризик од ове појаве је већи код пацијената са историјом интерстицијске болести плућа. Интерстицијска болест плућа је животно опасна болест која се може акутно појавити током терапије. Плућни симптоми, попут кашља и диспнеје, могу бити разлог за прекид терапије и за даља испитивања.
Периферна неуропатија
Забележени су случајеви периферне неуропатије код пацијената који су примали Арава. Већина пацијената се побољшала након 'престанка узимања Араве. Међутим,' постојала је 'велика варијабилност у клиничком току, односно код неких пацијената неуропатија је нестала, а неки пацијенти су имали упорне симптоме. Старост преко 60 година, истовремени неуротоксични лекови и дијабетес могу повећати ризик периферне неуропатије. Ако пацијент који прима Арава развије периферну неуропатију, размислите о прекиду терапије леком Арава и спровођењу поступка елиминације лека (видети одељак 4.4).
Крвни притисак
Крвни притисак треба проверити пре почетка терапије лефлуномидом и периодично након тога.
Прокреација (препоруке за мушкарце)
Пацијенте мушког пола треба упозорити на могућу феталну токсичност посредовану мушкарцима. Такође се мора обезбедити поуздана контрацепција током лечења лефлуномидом.
Не постоје специфични подаци о ризику од токсичности фетуса посредованог мушкарцима. Међутим, нису спроведени експерименти на животињама да би се проценио овај специфични ризик. Да би се смањила свака могућност ризика, пацијент који намерава да генерише мора престати са узимањем лефлуномида и, истовремено, узимати 8 г холестирамина 3 пута дневно током 11 дана или 50 г активног угља у праху 4 пута дневно током 11 дана .
Након тога, у оба случаја, по први пут се мери плазма концентрација А771726. Због тога се концентрација А771726 у плазми мора поново одредити након интервала од најмање 14 дана. Ако су обе концентрације у плазми испод 0,02 мг / л и након додатног периода чекања од најмање 3 месеца, ризик од феталне токсичности је веома низак.
Поступак испирања
8 г холестирамина треба применити 3 пута дневно. Алтернативно, 50 г активног угља у праху треба применити 4 пута дневно. Трајање потпуног испирања је обично 11 дана. Трајање може варирати у зависности од клиничких или лабораторијских варијабли.
Лактоза
Арава садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Студије интеракција су спроведене само код одраслих.
У случају недавне или истовремене употребе хепатотоксичних или хематотоксичних лекова или када је лечење лефлуномидом праћено третманом таквим лековима без периода испирања (видети и ток деловања у вези са другим третманима, видети одељак 4.4), може повећати учесталост нежељених ефеката, па се препоручује пажљивије праћење ензима јетре и хематолошких параметара у почетној фази након преласка на други третман.
У студији на малом броју пацијената (н = 30), у којој је примена лефлуномида (10-20 мг / дан) комбинована са применом метотрексата (10-25 мг / недељно), повећана је концентрација јетрених ензима 2 до 3 пута код 5 од 30 пацијената. У свим случајевима, ово повећање је поништено наставком узимања оба лека (2 случаја) или прекидом примене лефлуномида (3 случаја). Примећено је повећање од више од 3 пута код 5 пацијената: ова повећања су се смањила наставком узимања оба лека (2 случаја) или престанком примене лефлуномида (3 случаја).
Код пацијената са реуматоидним артритисом, није примећена фармакокинетичка интеракција између лефлуномида (10-20 мг / дан) и метотрексата (10-25 мг / недељно).
Препоручује се да се пацијенти који примају лефлуномид не лече колестирамином или активним угљем у праху јер то доводи до брзог и значајног смањења концентрације А771726 у плазми (активног метаболита лефлуномида; видети такође одељак 5). Верује се да се механизам одговоран за ово понашање налази у прекиду ентерохепатичне рециркулације и / или у гастроинтестиналној дијализи А771726.
Претходна примена нестероидних антиинфламаторних лекова (НСАИД) и / или кортикостероида може се наставити чак и након почетка лефлуномида.
Ензими укључени у процес метаболизма лефлуномида и његових метаболита још нису тачно познати. Студија ин виво о могућој интеракцији са циметидином (супстанца која неспецифично инхибира цитокром П450) није показала значајну интеракцију.Након истовремене примене појединачне дозе лефлуномида субјектима који су примали више доза рифампицина (неспецифични индуктор цитокрома П450) повећава се врхунац примећене су концентрације А771726 од приближно 40%, без значајних промена у подручју испод криве (АУЦ). Механизам који одређује овај ефекат још није познат.
образовање ин витро указују на то да А771726 инхибира активност цитокрома П4502Ц9 (ЦИП2Ц9). У клиничким испитивањима нису идентификоване забринутости за безбедност при истовременој примени са лефлуномидом и НСАИД-има који се метаболишу помоћу ЦИП2Ц9. Саветује се опрез при истовременој примени лефлуномида. помоћу ЦИП2Ц9, као што су фенитоин, варфарин, фенпрокумон и толбутамид.
У студији спроведеној на здравим добровољцима, која је укључивала истовремену примену лефлуномида и трофазног контрацептива за оралну примену која садржи 30 мцг етинилестрадиола, није примећено никакво смањење контрацептивне активности горе поменутог лека; фармакокинетички параметри А771726 били су унутар очекиваних вредности.
Вакцинације
Нема доступних клиничких података о ефикасности и безбедности вакцинације током лечења лефлуномидом. Међутим, не препоручује се вакцинација живим ослабљеним вакцинама. За примену живе ослабљене вакцине, чак и након прекида терапије Арава, препоручује се узимајући у обзир продужени полуживот лефлуномида.
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа
Сматра се да активни метаболит лефлуномида, А771726, изазива озбиљне урођене мане када се примењује током трудноће.
Арава је контраиндикована у трудноћи (видети одељак 4.3).
Жене у репродуктивном периоду морају да користе ефикасну контрацепцију током и до 2 године након третмана (види "Период чекања" испод) или до 11 дана након лечења (види скраћени "период испирања" испод).
Пацијенткиња мора бити обавештена да, у случају било каквог кашњења у менструалном току или из било ког другог разлога који указује на трудноћу, мора одмах обавестити лекара који ће прописати тест трудноће. Ако је ово позитивно, лекар и пацијент треба да разговарају о ризицима који могу бити повезани са овом ситуацијом. Могуће је да брзо смањење концентрације активног метаболита у крви (спровођењем доле описане процедуре елиминације лека), изведено при првом кашњењу менструалног тока, може смањити ризик за плод од лефлуномида.
У малој проспективној студији на женама (н = 64) које су ненамерно затруднеле током лечења лефлуномидом, узимане највише три недеље након зачећа и које су биле подвргнуте поступку елиминације лека, нису примећене значајне разлике (п = 0,13) у укупна стопа великих структурних недостатака (5,4%) у поређењу са обе упоредне групе (4,2% у групи са болешћу [н = 108] и 4,2% у здравим добровољцима [н = 78]).
У случају жена које се лече лефлуномидом и које желе да затрудне, препоручује се једна од следећих процедура како би се осигурало да фетус није изложен токсичним концентрацијама А771726 (референтна концентрација испод 0,02 мг / л).
Период чекања
Ниво А771726 у плазми може да остане изнад 0,02 мг / л током дужег периода. Концентрација се може смањити на испод 0,02 мг / л приближно 2 године након престанка терапије лефлуномидом.
Након двогодишњег периода чекања, по први пут се мери плазма концентрација А771726. Због тога се концентрација А771726 у плазми ипак мора одредити након интервала од најмање 14 дана. Не може се предвидети тератогени ризик ако су обе концентрације у плазми испод 0,02 мг / л.
За додатне информације о узорцима за анализу, молимо контактирајте носиоца одобрења за промет или његовог локалног представника (погледајте одељак 7).
Поступак испирања
Након прекида лефлуномида:
• 8 г холестирамина треба давати 3 пута дневно током 11 дана,
• Алтернативно, 50 г активног угља у праху треба давати 4 пута дневно током 11 дана.
Међутим, након оба поступка испирања, потребна је верификација помоћу 2 теста раздвојена размаком од најмање 14 дана и периодом чекања од мјесец и по дана између првог постизања концентрације у плазми испод 0. 02 мг / л и ђубрење .
Женама у репродуктивном периоду треба саветовати да је након престанка лечења потребан период чекања од 2 године пре него што се одлучи да затрудне. Ако се период чекања од приближно 2 године са применом поузданих облика контрацепције не сматра могућим, усвајање може се препоручити поступак испирања.
И холестирамин и активни угаљ у праху могу утицати на апсорпцију естрогена и прогестагена на такав начин да се не може гарантовати поуздана контрацепција са оралним контрацептивима током поступка испирања било холестирамином, било активним угљем у праху. Употреба алтернативних метода контрацепције.
Време храњења
Студије на животињама указују да лефлуномид или његови метаболити прелазе у мајчино млеко, па стога жене које доје не би требало да узимају лефлуномид.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
У случају нежељених ефеката као што је вртоглавица, пацијентова способност концентрације и брзе реакције може бити ослабљена. У тим случајевима, пацијенти се морају суздржати од вожње аутомобила и рада са машинама.
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
Најчешће пријављени нежељени ефекти лефлуномида су: умерен пораст крвног притиска, леукопенија, парестезија, главобоља, вртоглавица, дијареја, мучнина, повраћање, промене на слузници усне дупље (нпр. Афтозни стоматитис, чиреви у устима), бол у стомаку, повећан губитак косе, екцем , осип (укључујући макулопапуларни осип), пруритус, сува кожа, теносиновитис, повишен ЦПК, анорексија, губитак тежине (обично није значајан), астенија, благе алергијске реакције и повећање јетрених ензима (трансаминазе (нарочито АЛТ), ређе гама-ГТ, алкална фосфатаза, билирубин).
Класификација очекиваних вредности учесталости:
врло често (≥1 / 10); честе (≥1 / 100,
Унутар сваке класе учесталости, нежељени ефекти се пријављују према опадајућем степену озбиљности.
Инфекције и инфестације
Ретко: озбиљне инфекције, укључујући сепсу које могу бити фаталне.
Као и други потенцијални имуносупресиви, лефлуномид може повећати осетљивост на инфекције, укључујући опортунистичке инфекције (видети такође одељак 4.4). Због тога се укупна инциденција инфекција може повећати (нарочито ринитиса, бронхитиса и упале плућа).
Бенигне, малигне и неозначене неоплазме (укључујући цисте и полипе)
Употреба неких имуносупресивних агенаса повећава ризик од развоја малигних болести, посебно лимфопролиферативног типа.
Поремећаји крви и лимфног система
Често: леукопенија (леукоцити> 2 Г / л)
Мање често: анемија, блага тромбоцитопенија (тромбоцити
Ретко: панцитопенија (вероватно због антипролиферативног механизма), леукопенија (еозинофилија леукоцита)
Веома ретко: агранулоцитоза
Недавна, истовремена или узастопна употреба потенцијално мијелотоксичних лекова може бити повезана са већим ризиком од хематолошких ефеката
Поремећаји имунолошког система
Често: благе алергијске реакције
Веома ретко: тешке анафилактичке / анафилактоидне реакције, васкулитис, укључујући некротизирајући кожни васкулитис
Поремећаји метаболизма и исхране
Уобичајено: повећање вредности ЦПК -а
Мање често: хипокалијемија, хиперлипидемија, хипофосфатемија
Ретко: повећање вредности ЛДХ
Непознато: хипурицемија
Психијатријски поремећаји
Мање често: анксиозност
Поремећаји нервног система
Често: парестезија, главобоља, вртоглавица, периферна неуропатија
Срчане патологије
Често: скромно повећање крвног притиска
Ретко: озбиљно повећање крвног притиска
Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума
Ретко: интерстицијска болест плућа (укључујући интерстицијалну пнеумонију) која може бити фатална
Гастроинтестинални поремећаји
Често: дијареја, мучнина, повраћање, промене на оралној слузници (нпр. Афтозни стоматитис, улцерације у устима), бол у стомаку.
Мање често: поремећаји укуса
Веома ретко: панкреатитис
Хепатобилиарни поремећаји
Често: повећани индекси функције јетре (трансаминазе [нарочито АЛТ], ређе гама-ГТ, алкална фосфатаза, билирубин)
Ретко: хепатитис, жутица / холестаза
Веома ретко: тешка оштећења јетре, као што су отказивање јетре и акутна некроза јетре, која могу бити фатална
Поремећаји коже и поткожног ткива
Често: повећан губитак косе, екцем, осип (укључујући макулопапуларни осип), пруритус, сува кожа
Мање често: уртикарија
Веома ретко: токсична епидермална некролиза, Стевенс-Јохнсонов синдром, мултиформни еритем
Непознато: кожни лупус еритематозус, пустуларна псоријаза или погоршање псоријазе
Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива
Често: теносиновитис
Мање често: руптура тетиве
Бубрега и уринарног поремећаји
Непознато: бубрежна инсуфицијенција
Болести репродуктивног система и дојке
Непознато: маргинално (реверзибилно) смањење концентрације сперматозоида, укупан број сперматозоида и брза прогресивна покретљивост
Општи поремећаји и стања на месту примене
Често: анорексија, губитак тежине (обично није значајан), астенија
04.9 Предозирање
Симптоми
Било је извештаја о хроничном предозирању код пацијената који су узимали Арава у дневним дозама до пет пута већим од препоручене дневне дозе, а било је и извештаја о акутном предозирању код одраслих и деце. У већини пријављених случајева предозирања нису пријављени никакви нежељени догађаји. Нежељени догађаји у складу са безбедносним профилом лефлуномида били су: абдоминални бол, мучнина, дијареја, повишени јетрени ензими, анемија, леукопенија, пруритус и осип.
Лечење
У случају предозирања или токсичности, препоручује се употреба холестирамина или активног угља како би се убрзала елиминација лека. Орална примена холестирамина тројици здравих добровољаца у дози од 8 г три пута дневно током 24 сата смањила је ниво А771726 у плазми за приближно 40% у 24 сата и са 49% на 65% у 48 сати.
Показало се да активни угаљ (прах у суспензији), даван орално или путем назогастричне сонде (50 г сваких 6 сати, током 24 сата), смањује концентрацију А771726 у плазми, активног метаболита лефлуномида, за 37% за 24 сата и 48% за 48 сати.
Ако је клинички неопходно, ове процедуре испирања се могу поновити.
Студије на хемодијализи и ЦАПД -у (хронична амбулантна перитонеална дијализа) показују да А771726, примарни метаболит лефлуномида, није за дијализу.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: супстанце са селективним имуносупресивним дејством.
АТЦ ознака: Л04АА13.
Хумана фармакологија
Лефлуномид је антиреуматски агенс који модификује болест и има антипролиферативна својства.
Фармакологија животиња
У експерименталним моделима реуматоидног артритиса и других аутоимуних болести и у трансплантацијама, лефлуномид је углавном активан када се даје током фазе сензибилизације. Супстанца има карактеристике имуномодулације / имуносупресије, има антипролиферативно дејство и има антиинфламаторна својства.
Лефлуномид показује најбоље заштитне ефекте на животињским моделима са аутоимуним болестима када се примењује у раној фази прогресије болести.
Ин виво, лефлуномид се брзо и скоро потпуно метаболише у А771726, који је активан ин витро и претпоставља се да је одговоран за терапеутски ефекат.
Механизам дејства
А771726, активни метаболит лефлуномида инхибира ензим хумане дихидрооротат дехидрогеназе (ДХОДХ) и испољава антипролиферативно деловање.
Клиничка ефикасност и безбедност
Реуматоидни артритис
Ефикасност лека Арава у лечењу реуматоидног артритиса доказана је у 4 контролисана испитивања (једна фаза ИИ и три фаза ИИИ). У испитивању фазе ИИ, студија ИУ203, 402 испитаника са реуматоидним артритисом рандомизовано је на плацебо (н = 102), лефлуномид 5 мг / дан (н = 95), 10 мг / дан (н = 101) или 25 мг / дан ( н = 104). Лечење је трајало 6 месеци.
Сви пацијенти који су примали лефлуномид у испитивањима фазе ИИИ примали су почетну дозу од 100 мг током 3 дана.
Студија МН301 рандомизирала је 358 испитаника са активним реуматоидним артритисом на лечење лефлуномидом 20 мг / дан (н = 133), сулфасалазином 2 г / дан (н = 133) или плацебом (н = 92). Лечење је трајало 6 месеци.
Студија МН303 је била изборни 6-месечни слепи наставак студије МН301 без плацебо групе како би се добили 12-месечни упоредни резултати између лефлуномида и сулфасалазина.
У студији МН302, 999 испитаника са активним реуматоидним артритисом је рандомизовано на лечење лефлуномидом 20 мг / дан (н = 501) или метотрексатом 7,5 мг / недељно, повећано на 15 мг / недељно (н = 498). Додавање фолата није обавезно и коришћено је у само 10% пацијената.Трајање је било 12 месеци.
У студији УС301, 482 испитаника са активним реуматоидним артритисом рандомизирано је на лечење лефлуномидом 20 мг / дан (н = 182), метотрексатом 7,5 мг / недељно, повећано на 15 мг / недељно (н = 182) или плацебом (н = 118) ). Сви пацијенти су узимали фолате 1 мг два пута дневно. Лечење је трајало 12 месеци.
Лефлуномид у дневној дози од најмање 10 мг (10 до 25 мг у студији ИУ203, 20 мг у студијама МН301 и УС301) био је статистички значајно супериорнији од плацеба у смањењу знакова и симптома реуматоидног артритиса у сва три плацебом контролисана испитивања. Стопе одговора Америчког колеџа за реуматологију (АЦР) у студији ИУ203 биле су 27,7% за плацебо, 31,9% за 5 мг / дан, 50,5% за 10 мг / дан и 54,5% за 25 мг / дан лефлуномида. У испитивањима фазе ИИИ, стопе одговора АЦР за лефлуномид 20 мг / дан у односу на плацебо биле су 54,6% наспрам 28,6% (студија МН301) и 49,4% наспрам 26,3% (студија УС301). Након 12 месеци активног лечења, стопе одговора према АЦР код пацијената лечених лефлуномидом износио је 52,3% (студије МН301 / 303), 50,5% (студија МН302) и 49,4% (студија УС301), у поређењу са 53,8% (студије МН301 / 303) код пацијената лечених сулфасалазином и 64,8% (студија МН302) и 43,9% (студија УС301) код пацијената лечених метотрексатом. У студији МН302, лефлуномид је био значајно мање ефикасан од метотрексата. Међутим, није примећена значајна разлика између лефлуномида и метотрексата у примарним параметрима ефикасности у студији УС301. Није уочена разлика између лефлуномида и сулфасалазина (студија МН301). Ефекат лефлуномидног третмана био је очигледан након 1 месеца, стабилизован између 3 и 6 месеци и настављен током целог лечења.
Рандомизована, двоструко слепа, паралелна групна студија о инфериорности упоредила је релативну ефикасност две различите дневне дозе одржавања лефлуномида, 10 мг и 20 мг. Из резултата је могуће закључити да су резултати ефикасности дозе одржавања 20 мг је било повољније, док су, с друге стране, безбедносни резултати били повољнији за дозу одржавања од 10 мг.
Педијатријска популација
Лефлуномид је проучаван у мултицентричној, контролисаној у односу на активну, рандомизирану, двоструко слепу студију која је обухватила 94 пацијента (47 по руци) са полиартикуларним јувенилним реуматоидним артритисом. Пацијенти су имали 3-17 година са полиартикуларним курсом активног јувенилног реуматоидног артритиса, без обзира на тип почетка и претходно нису били лечени метотрексатом или лефлуномидом.У овој студији, доза учитавања и одржавања лефлуномида израчуната је на основу три категорије тежине: 40 Након 16 недеља лечења, разлика у стопи одговора према Дефиницији побољшања за јувенилни реуматоидни артитис (ДОИ ≥30%) била је статистички значајна (п = 0,02) за групу метотрексата. Код пацијената који су одговорили, овај одговор се задржао 48 недеља (видети одељак 4.2).
Профил нуспојава је био сличан код лефлуномида и метотрексата; међутим, доза која се користи код пацијената са мањом тежином резултирала је релативно ниском изложеношћу (видети одељак 5.2) .Ови подаци не дозвољавају препоруку ефикасне и сигурне дозе.
Псоријатични артритис
Ефикасност лека Арава је доказана у контролисаној, рандомизованој, двоструко слепој студији (3Л01) на 188 пацијената са псоријатичним артритисом лечених са 20 мг дневно.Трајање лечења је било 6 месеци.
Лефлуномид 20 мг дневно био је знатно супериорнији од плацеба у смањењу симптома артритиса код пацијената са псоријатичним артритисом: ПсАРЦ (критеријуми одговора на лечење псоријатичног артритиса) нашао је 59% испитаника у групи која је лечена лефлуномидом наспрам 29,7% у плацебо групи након 6 месеци ( п
Постмаркетиншке студије
Рандомизована студија је процењивала клиничку ефикасност стопе одговора код нових пацијената са ДМАРД-ом (н = 121) са почетним РА, који су примили двоструко слепе у две паралелне групе или 20 мг или 100 мг лефлуномида током прва три дана лечења. почетну фазу је пратио отворени период одржавања од три месеца током којег су обе групе примале по 20 мг лефлуномида дневно. Није примећено повећање укупне користи у групи пацијената који су примали терапију оптерећујућом дозом. Подаци о безбедности добијени из обе групе лечења биле су у складу са познатим безбедносним профилом лефлуномида, међутим, учесталост гастроинтестиналних нуспојава и повишење ензима јетре имали су тенденцију да буду већи код пацијената који су примали 100 мг пуне дозе лефлуномида.
05.2 "Фармакокинетичка својства
Лефлуномид се брзо претвара у свој активни метаболит, А771726, метаболизмом првог проласка (отварањем прстена) који се јавља у цревном зиду и јетри.
У студији са лефлуномидом означеним са 14Ц код три здрава добровољца, није детектован непромењен лефлуномид у плазми, урину и измету. У другим студијама, налаз немодификованог лефлуномида у плазми био је редак и, међутим, на нивоима реда величине нг / мл. Једини радиоактивно обележен метаболит присутан у плазми био је А771726. Овај метаболит је одговоран за суштину целе плазме. „Арава посао ин виво.
Апсорпција
Подаци о излучивању добијени студијом 14Ц указују на апсорпцију најмање 82-95% примењене дозе. Време потребно да концентрација А771726 у плазми достигне вршне вредности увелико варира; максимални нивои у плазми могу се видети између 1 и 24 сата након појединачне примене. Лефлуномид се може примењивати истовремено са храном јер је степен апсорпције сличан након оброка и ната. С обзиром на веома дуг полуживот А771726 (приближно 2 недеље) у клиничким испитивањима Доза пуњења од 100 мг је коришћена 3 дана како би се олакшало брзо постигнуће стабилно стање концентрација А771726. У одсуству пуне дозе, процењује се да је потребно скоро 2 месеца дозирања да би се достигле равнотежне концентрације у плазми. Резултати добијени у студијама са поновљеним давањем доза пацијентима са реуматоидним артритисом показали су да фармакокинетички параметри А771726 показују линеарни тренд у распону употребљених доза (5-25 мг). У овим студијама клинички ефекат је био у блиској корелацији са А771726 концентрације у плазми и дневна доза лефлуномида. Са дозама од 20 мг / дан, средња плазма концентрација А771726 ало стабилно стање износи око 35 мцг / мл. У стабилно стање концентрације у плазми су приближно 33-35 пута веће од оне која се односи на давање једне дозе.
Дистрибуција
У људској плазми, А771726 је у великој мери везан за протеине (албумин). Невезани удео А771726 је приближно 0,62%. Везивање А771726 је линеарно при концентрацијама у терапијском опсегу.Веза је све мање варијабилна у плазми пацијената са реуматоидним артритисом или хроничном бубрежном инсуфицијенцијом. Опсежно везивање А771726 за протеине могло би изазвати истискивање других лекова који се високо везују за протеине. ин витрокоришћењем клинички значајних концентрација варфарина нису показале интеракције. Сличне студије су показале да ибупрофен и диклофенак не истискују А771726, док се слободна фракција А771726 повећава 2-3 пута у присуству толбутамида. А771726 може да истисне ибупрофен, диклофенак и толбутамид, али се слободна фракција ових лекова повећава само за 10-50%. Нема назнака да су ови ефекти клинички значајни. У складу са израженим везањем за протеине, А771726 има ниско привидни волумен дистрибуције (приближно 11 литара) Не постоји преференцијално усвајање од стране еритроцита.
Биотрансформација
Метаболизација лефлуномида доводи до стварања примарног метаболита (А771726) и неколико мањих метаболита, укључујући ТФМА (4-трифлуорометилаланин). Метаболичка биотрансформација лефлуномида у А771726 и накнадна метаболизација А771726 нису контролисани једним ензимом и показало се да се јављају у микросомалним и цитосолним ћелијским фракцијама. Студије интеракција спроведене са циметидином (неспецифичним инхибитором цитокрома П450) и рифампицином (неспецифични индуктор цитокрома П450) показале су да ин виво ензими ЦИП нису укључени осим у ограниченој мери у метаболизам лефлуномида.
Елиминација
Елиминација А771726 се одвија споро и карактерише је привидан клиренс од приближно 31 мл / х. Код пацијената, полувреме елиминације је приближно 2 недеље. Након примене радиоактивно обележене дозе лефлуномида, радиоактивност се у једнакој мери излучује фецесом (вероватно путем билијарне елиминације) и урином. А771726 је откривен у фецесу и урину чак 36 дана након једне примене. Главни метаболити у урину сачињавају производи глукуронида изведени из лефлуномида (углавном присутни у узорцима узети у прва 24 сата) и дериват оксанил киселине А771726. Главна компонента која се налази у фецесу је А771726.
Код људи је примећено да орална примена суспензије активног угља у праху или холестирамина изазива брзо и значајно повећање стопе елиминације А771726 и смањење концентрације у плазми (видети одељак 4.9). То је због механизма гастроинтестиналне дијализе и / или до прекида ентерохепатичне рециркулације.
Инсуфицијенција бубрега
Лефлуномид је даван као једна орална доза (100 мг) 3 пацијента на хемодијализи и 3 пацијента на континуираној амбулантној перитонеалној дијализи (ЦАПД). Фармакокинетика А771726 код пацијената са ЦАПД -ом изгледала је слично као код здравих добровољаца: Брже уклањање А771726 је примећено код особа на хемодијализи, ово уклањање није узроковано екстракцијом лека у течностима за дијализу.
Хепатична инсуфицијенција
Нема података о лечењу пацијената са инсуфицијенцијом јетре. Активни метаболит, А771726, снажно се веже за протеине плазме и елиминише излучивањем жучи након метаболизма у јетри; ови процеси могу бити угрожени дисфункцијом јетре.
Педијатријска популација
Фармакокинетика А771726 након оралне примене лефлуномида процењена је код 73 педијатријских пацијената са полиартикуларним током јувенилног реуматоидног артритиса старости 3-17 година. Резултати "популационе фармакокинетичке анализе ових клиничких студија показали су да педијатријски пацијенти са телесном тежином ≤40 кг имају смањену" системску изложеност А771726 (процењено према Цсс) у поређењу са одраслим пацијентима са реуматоидним артритисом (видети одељак 4.2).
Старији грађани
Фармакокинетички подаци старијих пацијената (> 65 година) су ограничени, али показују добру кореспонденцију са онима добијеним код младих одраслих особа.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Студије акутне токсичности спроведене су оралном и интраперитонеалном применом лефлуномида код мишева и пацова. Поновљена орална примена лефлуномида мишевима (до 3 месеца), пацовима и псима (до 6 месеци) и мајмунима (до 1 месец) показала је да су главни циљни органи токсичности кичмена мождина, крв, гастроинтестинални тракт, кожа , слезина, тимус и лимфни чворови. Главни ефекти (представљени анемијом, леукопенијом, смањењем броја тромбоцита и панмијелопатијом) одражавају основни механизам деловања лека (инхибиција синтезе ДНК). Хаинз и / или крвна зрнца идентификовани су код пацова и паса. Ховелл -Јолли цорпусцлес Остали ефекти који утичу на срце, јетру, рожњачу и респираторни тракт могу се тумачити као инфекције изазване имуносупресијом. Токсичност код животиња је показала у дозама еквивалентним терапијским дозама за људе.
Лефлуномид није мутаген. Међутим, секундарни метаболит ТФМА (4-трифлуорометилаланин) је индуковао ин витро кластогеност и тачкасте мутације. Тренутно нема довољно информација о његовој способности да има сличан ефекат ин виво.
У студији о карциногености на пацовима, показало се да лефлуномид нема канцерогени потенцијал. У сличној студији на мишевима, већа учесталост малигних лимфома пронађена је код мужјака у групи са већом дозом: овај ефекат приписан је имуносупресивној активности лефлуномида. Доза зависно повећање инциденце је примећено код женки мишева. Бронхиолоалвеоларни аденоми и карциноми плућа. Релевантност резултата студија на пацовима у клиничкој пракси лефлуномида је упитна.
Лефлуномид није показивао антигена својства на животињским моделима.
У људским терапијским дозама, лефлуномид је показао ембриотоксична и тератогена својства када се даје пацовима и зечевима.Даље, у студијама токсичности, поновљена примена лефлуномида изазвала је штетне ефекте на мушке репродуктивне органе. Плодност није смањена.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Језгро таблета:
Кукурузни скроб
Повидон (Е1201)
Кросповидон (Е1202)
Безводни колоидни силицијум диоксид
Магнезијум стеарат (Е470б)
Лактоза монохидрат.
Премаз:
Талц (Е553б)
Хидроксипропилметилцелулоза (Е464)
Титанијум диоксид (Е171)
Мацрогол 8000
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
3 године.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Жуљеви: Чувати у оригиналном паковању.
Боца: држати посуду добро затворену.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Блистер паковања: алуминијумска фолија / алуминијумска фолија. Величине паковања: 30 и 100 филм таблета.
Бочица: 100 мл полиетиленска боца широког грла са затварачем са навојем са интегрисаном посудом за сушење, која садржи 30 или 100 филм таблета.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Нема посебних упутстава за одлагање.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Санофи-Авентис Деутсцхланд ГмбХ, Д-65926 Франкфурт на Мајни, Немачка
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 02. септембар 1999. године
Последњи датум обнове: 02. септембар 2009
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Децембра 2012