Активни састојци: Метформин, Вилдаглиптин
Еуцреас 50 мг / 850 мг филмом обложене таблете
Улошци пакета Еуцреас доступни су за величине паковања:- Еуцреас 50 мг / 850 мг филмом обложене таблете
- Еуцреас 50 мг / 1000 мг филмом обложене таблете
Зашто се користи Еуцреас? За шта је то?
Активне супстанце у Еуцреасу, вилдаглиптин и метформин, припадају групи лекова који се зову „орални антидијабетици“.
Еуцреас се користи за лечење одраслих пацијената са дијабетесом типа 2. Ова врста дијабетеса је позната и као дијабетес мелитус који не зависи од инсулина.
Дијабетес типа 2 се развија када тело не производи довољно инсулина, или ако инсулин који тело производи не ради како би требало. Може се развити и када тело производи превише глукагона.
И инсулин и глукагон се производе у панкреасу.Инсулин помаже у снижавању нивоа шећера у крви, посебно након јела. Глукагон стимулише јетру да производи шећер, узрокујући пораст нивоа шећера у крви.
Како Еуцреас ради
Обе активне супстанце, вилдаглиптин и метформин, помажу у контроли нивоа шећера у крви. Супстанца вилдаглиптин делује тако што доводи до тога да панкреас производи више инсулина и мање глукагона. Супстанца метформин делује тако што помаже телу да боље искористи инсулин.
Показало се да овај лек смањује шећер у крви. Ово може помоћи у спречавању компликација дијабетеса.
Контраиндикације Када се Еуцреас не сме користити
Немојте узимати Еуцреас
- ако сте алергични на вилдаглиптин, метформин или било који други састојак овог лека (наведен у одељку 6). Ако мислите да сте алергични на било коју од ових супстанци, разговарајте са својим лекаром пре него што узмете Еуцреас.
- ако имате или сте патили од тешких компликација дијабетеса, као што је дијабетичка кетоацидоза (компликација дијабетеса са брзим губитком тежине, мучнином и / или повраћањем) или дијабетичка кома.
- ако сте недавно имали срчани удар или имате срчану инсуфицијенцију или тешке проблеме са циркулацијом или отежано дисање, што може бити знак срчаних проблема.
- ако имате проблема са бубрезима.
- ако имате тешку инфекцију или сте јако дехидрирани (ваше тело је изгубило много воде).
- ако треба да се подвргнете рендгенском прегледу са контрастним средством (одређена врста рендгенског снимка која укључује употребу боје за ињекције). С тим у вези погледајте и информације дате у параграфу "Упозорења и мере предострожности" .
- ако имате проблема са јетром
- ако пијете превише алкохола (било да то радите свакодневно или само повремено).
- ако дојите (погледајте такође „Трудноћа и дојење“).
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Еуцреас
Престаните са узимањем овог лека и реците свом лекару ако развијете један или више следећих симптома, који могу бити повезани са стањем које се назива „лактацидоза“:
- осећа се хладно или лоше
- мишићни бол
- тешка мучнина или повраћање
- бол у стомаку или околним местима (бол у стомаку)
- поспаност или вртоглавица
- убрзано дисање
Еуцреас није замена за инсулин, па вам Еуцреас не треба прописати за лечење дијабетеса типа 1.
Пре него што узмете лек Еуцреас, разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром са дијабетесом ако имате или сте икада имали болест панкреаса.
Разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром за дијабетес пре него што узмете лек Еуцреас ако узимате лек против дијабетеса познат као сулфонилуреја. Ако га узимате заједно са леком Еуцреас, ваш лекар ће можда желети да смањи дозу сулфонилурее како би избегао низак ниво глукозе у крви (хипогликемија).
Ако сте раније узимали вилдаглиптин, али сте морали престати због болести јетре, не бисте требали узимати овај лек.
Оштећења коже честа су компликација дијабетеса. Саветује се да се придржавате препорука за негу коже и стопала које су вам дали ваш лекар или медицинска сестра. Такође вам саветујемо да обратите посебну пажњу на стварање нових жуљева или чирева приликом узимања лека Еуцреас. Ако се то догоди, одмах се обратите доктор.
Ако сте престали да користите Еуцреас за операцију (морате престати најмање 48 сати пре заказане операције под општом анестезијом и након операције не смете почети поново док не прође најмање 48 сати) или за рендген који захтева употребу боје за ињекције, разговарајте са својим лекаром пре него што наставите са третманом Еуцреасом.
Пре почетка лечења леком Еуцреас, обавиће се преглед ради процене рада јетре, који ће се понављати свака три месеца током прве године лечења и периодично након тога. Ово служи за откривање знакова повећаних јетрених ензима што је пре могуће.
Најмање једном годишње лекар ће проверавати да ли бубрези раде исправно, а лекар ће редовно проверавати садржај шећера у крви и урину.
Старијим пацијентима који узимају Еуцреас треба редовно проверавати функцију бубрега. Прегледи би требало да буду чешћи код пацијената са бубрежним проблемима.
Деца и адолесценти
Не препоручује се употреба Еуцреаса код деце и адолесцената до 18 година.
Интеракције Који лекови или храна могу променити дејство лека Еуцреас
Реците свом лекару или фармацеуту ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек. Ово је посебно важно ако већ узимате друге лекове за лечење срчаних обољења или проблема повезаних са шећером у крви, бубрезима или крвним притиском, попут лекова који садрже:
- глукокортикоиди, који се генерално користе за лечење упале
- бета-2 агонисти, који се генерално користе за лечење респираторних поремећаја
- други лекови који се користе за лечење дијабетеса
- диуретици
- АЦЕ инхибитори, који се обично користе за лечење високог крвног притиска
- одређени лекови који утичу на штитну жлезду
- одређени лекови који утичу на нервни систем
Еуцреас са алкохолом
Избегавајте алкохол док узимате Еуцреас јер алкохол може повећати ризик од лактатне ацидозе (погледајте такође одељак „Могући нежељени ефекти“).
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
- Реците свом лекару ако сте трудни, мислите да сте трудни или планирате трудноћу. Ваш лекар ће са вама разговарати о потенцијалним ризицима узимања лека Еуцреас током трудноће.
- Немојте користити Еуцреас ако сте трудни или дојите (погледајте такође "Немојте узимати Еуцреас"). Питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете било који лек.
Вожња и управљање машинама
Ако осећате вртоглавицу док узимате Еуцреас, немојте управљати возилима и машинама.
Доза, начин и време примене Како се користи Еуцреас: Дозирање
Количина Еукреје која се мора узети варира у зависности од индивидуалних услова. Ваш лекар ће вам рећи тачно коју дозу да узмете.
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао лекар. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Препоручена доза је једна 50 мг / 850 мг или 50 мг / 1000 мг филмом обложена таблета узета два пута дневно.
Ако имате проблема са бубрезима, лекар вам може прописати нижу дозу. Ваш лекар може прописати нижу дозу чак и ако узимате антидијабетик познат као сулфонилуреја.
Ваш лекар може прописати овај лек сам или са неким лековима који снижавају ниво шећера у крви.
Када и како узимати Еуцреас
- Узмите таблете целе са чашом воде.
- Узимајте једну таблету ујутру, а другу увече, уз храну или непосредно после јела.Узимање таблете одмах након јела смањиће ризик од стомачних тегоба.
Наставите да се придржавате било каквих савета о исхрани које вам је дао ваш лекар, нарочито ако се придржавате дијете за контролу телесне тежине код дијабетеса, требало би да наставите са овим током узимања Еуцреас -а.
Ако сте заборавили да узмете Еуцреас
Ако сте заборавили да узмете таблету, узмите је уз следећи оброк, осим ако свеједно не морате да узмете једну. Немојте узети двоструку дозу (две таблете заједно) да бисте надокнадили заборављену таблету.
Ако престанете да узимате Еуцреас
Узимајте овај лек онолико дуго колико вам је лекар прописао како бисте могли да наставите са праћењем шећера у крви. Немојте престати да узимате Еуцреас осим ако вам то није рекао ваш лекар. Ако имате питања о томе колико дуго узимати овај лек, питајте свог лекара.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару, фармацеуту или медицинској сестри за дијабетес.
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише Еуцреас -а
Ако сте узели превише таблета Еуцреас или ако неко други узима ваше таблете, одмах се обратите свом лекару или фармацеуту.Можда ће бити потребна медицинска помоћ. Ако морате да одете код лекара или у болницу, понесите ово паковање и ово упутство са собом.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Еуцреас -а
Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Неки симптоми захтевају хитну медицинску помоћ
Морате престати са узимањем лека Еуцреас и одмах се обратити лекару ако се јави неки од следећих нежељених ефеката:
- Ангијеедем (ретко: може се јавити у до 1 на 1.000 људи): симптоми укључују отицање лица, језика или грла, отежано гутање, отежано дисање, изненадни осип или осип, што може указивати на реакцију која се назива "ангиоедем".
- Болест јетре (хепатитис) (ретко): Симптоми укључују жуту кожу и очи, мучнину, губитак апетита или тамну боју урина, што може указивати на болест јетре (хепатитис).
- Упала панкреаса (панкреатитис) (учесталост није позната). Симптоми укључују јаке и упорне болове у трбуху (подручје желуца) који се могу проширити и на леђа, као и мучнину и повраћање.
Остали нежељени ефекти
Неки пацијенти су доживели следеће нежељене ефекте док су узимали Еуцреас:
- Веома честе (могу се јавити у више од 1 на 10 особа): мучнина, повраћање, пролив, бол у стомаку или околним местима (бол у стомаку), губитак апетита.
- Често (могу се јавити у до 1 на 10 особа): вртоглавица, главобоља, оклевање које се не може контролисати, метални укус, низак ниво глукозе у крви.
- Мање често (могу се јавити у до 1 на 100 особа): бол у зглобовима, умор, констипација, отицање руку, глежњева или стопала (едем).
- Веома ретко (могу се јавити у до 1 на 10.000 људи): бол у грлу, цурење из носа, грозница; знаци високог нивоа млечне киселине у крви (познати као лактацидоза), као што су поспаност или вртоглавица, тешка мучнина или повраћање, бол у стомаку, неправилан рад срца или убрзано и дубоко дисање; црвенило коже, свраб; смањени нивои витамина Б12 (бледица, умор, ментални симптоми као што су збуњеност или проблеми са памћењем).
Неки пацијенти су доживели следеће нежељене ефекте док су узимали Еуцреас и сулфонилуреју:
- Често: вртоглавица, тремор, слабост, низак ниво глукозе у крви, прекомерно знојење.
Неки пацијенти су доживели следеће нежељене ефекте док су узимали Еуцреас и инсулин:
- Често: главобоља, зимица, мучнина (мучнина), низак ниво глукозе у крви, жгаравица.
- Мање често: дијареја, надутост.
Током маркетинга овог лека такође су забележени следећи нежељени ефекти.
- Учесталост није позната (не може се проценити из доступних података): осип који сврби, упала панкреаса, локализовано љуштење коже или жуљева, бол у мишићима.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако добијете било које нежељено дејство, разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром за дијабетес Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нуспојаве директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
- Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
- Немојте користити овај лек након истека рока употребе назначеног на блистеру и кутији иза ознаке „ЕКСП“ / „ЕКСП“. Датум истека се односи на последњи дан у месецу.
- Не чувати на температури изнад 30 ° Ц.
- Чувати у оригиналном паковању (блистер) ради заштите лека од влаге.
Рок "> Остале информације
Шта Еукреас садржи
- Активне супстанце су вилдаглиптин и метформин хидрохлорид.
- Свака Еуцреас 50 мг / 850 мг филмом обложена таблета садржи 50 мг вилдаглиптина и 850 мг метформин хидрохлорида (еквивалентно 660 мг метформина).
- Свака Еуцреас 50 мг / 1000 мг филмом обложена таблета садржи 50 мг вилдаглиптина и 1000 мг метформин хидрохлорида (еквивалентно 780 мг метформина).
- Помоћни састојци су: хидроксипропилцелулоза, магнезијум стеарат, хипромелоза, титанијум диоксид (Е 171), жути гвожђе оксид (Е 172), макрогол 4000 и талк.
Како Еуцреас изгледа и садржај паковања
Еуцреас 50 мг / 850 мг филмом обложене таблете су жуте, овалне, са "НВР" на једној страни и "СЕХ" на другој.
Еуцреас 50 мг / 1000 мг филмом обложене таблете су тамно жуте, овалне, са "НВР" на једној страни и "ФЛО" на другој.
Еуцреас је доступан у паковањима која садрже 10, 30, 60, 120, 180 или 360 филм таблета и у више паковањима која садрже 120 (2к60), 180 (3к60) или 360 (6к60) филм таблета.
Не продају се све величине паковања у вашој земљи.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА -
ЕУЦРЕАС 50 МГ / 850 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ -
Свака филмом обложена таблета садржи 50 мг вилдаглиптина и 850 мг метформин хидрохлорида (што одговара 660 мг метформина).
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК -
Филмом обложена таблета.
Овална, жута, филм-обложена, закошена ивица таблета са утиснутим словима "НВР" на једној страни и "СЕХ" на другој.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ -
04.1 Терапијске индикације -
Еуцреас је индикован за лечење дијабетес мелитуса типа 2:
- Еуцреас је индикован за лечење одраслих пацијената који не могу постићи довољну контролу гликемије са максимално толерисаном дозом само оралног метформина или који су већ на комбинацији вилдаглиптина и метформина који се дају као посебне таблете.
- Еуцреас је индикован у комбинацији са сулфонилурејом (трострука комбинована терапија) као додатак исхрани и вежбању код одраслих пацијената са неадекватном контролом метформина и сулфонилуреје.
- Еуцреас је индикован за троструку комбиновану терапију инсулином као додатак исхрани и вежбању ради побољшања гликемијске контроле код одраслих пацијената код којих стабилна доза инсулина и метформина не обезбеђују одговарајућу контролу гликемије.
04.2 Дозирање и начин примене -
Дозирање
Одрасли са нормалном бубрежном функцијом (ГФР ≥ 90 мЛ / мин)
Дозу антихипергликемијске терапије леком Еуцреас треба индивидуализовати на основу тренутног режима, ефикасности и подношљивости пацијента, без прекорачења максималне препоручене дневне дозе од 100 мг вилдаглиптина. Еуцреас се може започети или таблетом од 50 мг / 850 мг или таблетом од 50 мг / 1000 мг два пута дневно, једном таблетом ујутру, а другом увече.
- За пацијенте са неадекватном контролом максимално толерисане дозе монотерапије метформином:
Почетна доза лека Еуцреас треба да обезбеди 50 мг вилдаглиптина два пута дневно (укупна дневна доза од 100 мг) плус већ употребљена доза метформина.
- За пацијенте који прелазе са истовремене примене вилдаглиптина и метформина као засебне таблете:
Еукреас треба започети дозом вилдаглиптина и метформина који се већ користе.
- За пацијенте са неадекватном контролом двоструком комбинацијом метформина и сулфонилуреје:
Дозе еуцреаса треба да обезбеде 50 мг вилдаглиптина два пута дневно (укупна дневна доза од 100 мг), а доза метформина слична дози која се већ користи. Када се Еуцреас користи у комбинацији са сулфонилурејом, може се размотрити нижа доза сулфонилуреје како би се смањио ризик од хипогликемије.
- За пацијенте са неадекватном контролом на двострукој комбинованој терапији инсулином и максимално толерисаном дозом метформина:
Доза Еуцреас треба да обезбеди 50 мг вилдаглиптина два пута дневно (100 мг укупне дневне дозе) и дозу метформина сличну дози која се већ користи.
Сигурност и ефикасност вилдаглиптина и метформина као оралне троструке терапије у комбинацији са тиазолидиндионом нису утврђени.
Посебне популације
Старије особе (≥ 65 година)
С обзиром да се метформин излучује путем бубрега, а старији пацијенти имају тенденцију смањене бубрежне функције (стопа гломеруларне филтрације, ГФР), бубрежну функцију старијих пацијената који узимају Еуцреас треба редовно пратити (видети одељке 4.4 и 5.2).
Оштећење бубрега
ГФР треба проценити пре почетка лечења лековима који садрже метформин, а затим најмање једном годишње. Код пацијената са повећаним ризиком од даљег прогресије бубрежног оштећења и код старијих особа, бубрежну функцију треба чешће оцењивати, нпр. Сваких 3-6 месеци .
Максималну дневну дозу метформина пожељно је поделити на 2-3 дневне дозе. Факторе који могу повећати ризик од лактатне ацидозе (видети одељак 4.4) треба прегледати пре разматрања почетка терапије метформином код пацијената са ГФР
Ако Еуцреас нема одговарајућу јачину, треба користити појединачне монокомпоненте уместо комбинације фиксних доза.
Оштећена функција јетре
Еуцреас се не сме користити код пацијената са оштећењем јетре, укључујући пацијенте који имају аланин аминотрансферазу (АЛТ) или аспартат аминотрансферазу (АСТ)> 3к горњу границу нормале (ГГН) пре третмана (видети одељке 4.3, 4.4 и 4.8).
Педијатријска популација
Употреба Еуцреаса се не препоручује код деце и адолесцената (
Начин примене
Орална употреба.
Узимање Еуцреаса с храном или непосредно након оброка може умањити гастроинтестиналне симптоме повезане с метформином (видјети такођер дио 5.2).
04.3 Контраиндикације -
• Преосетљивост на активне супстанце или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
• Било која врста акутне метаболичке ацидозе (попут лактацидозе, дијабетичке кетоацидозе)
• Дијабетичка пре-кома
• Тешка бубрежна инсуфицијенција (ГФР)
• Акутна стања потенцијално могу да промене бубрежну функцију, као што су
• дехидрација,
• тешка инфекција,
• шок,
• интраваскуларна примена јодираних контрастних средстава (видети одељак 4.4).
• Акутна или хронична стања која могу изазвати хипоксију ткива, као нпр
• срчана или респираторна инсуфицијенција,
• недавни инфаркт миокарда,
• шок.
• Оштећена функција јетре (видети одељке 4.2, 4.4 и 4.8).
• Акутна алкохолна интоксикација, алкохолизам.
• Дојење (видети одељак 4.6).
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби -
Генерал
Еуцреас није замена за инсулин код пацијената зависних од инсулина и не треба га користити код пацијената са дијабетесом типа 1.
Млечна ацидоза
Лактацидоза, веома ретка, али озбиљна метаболичка компликација, јавља се чешће услед акутног погоршања функције бубрега или кардиореспираторне болести или сепсе.
У случају дехидрације (тешка дијареја или повраћање, грозница или смањени унос течности), примену метформина треба привремено прекинути и саветовати пацијента да се консултује са здравственим радником.
Потребан је опрез при започињању лечења лековима који могу акутно оштетити бубрежну функцију (као што су антихипертензиви, диуретици и НСАИЛ) код пацијената лечених метформином. Други фактори ризика за лактацидозу су прекомерна конзумација алкохола, оштећење јетре, слабо контролисан дијабетес, кетоза , продужени пост и било која друга стања повезана са хипоксијом, као и истовремена употреба лекова који могу изазвати лактацидозу (видети одељке 4.3 и 4.5).
Пацијенте и / или неговатеље треба обавестити о ризику од лактатне ацидозе. Лактацидозу карактерише ацидозна диспнеја, бол у трбуху, грчеви у мишићима, астенија и хипотермија праћена комом. Дијагностички лабораторијски налази су снижени пХ крви (лактат у плазми (> 5 ммол / Л)) и повећани ањонски јаз и однос лактат / пируват.
Примена јодираних контрастних средстава
Интраваскуларна примена јодираних контрастних средстава може довести до нефропатије изазване контрастом. То узрокује накупљање метформина и повећава ризик од лактатне ацидозе. Примјену метформина треба прекинути прије или у вријеме снимања и не смије се наставити све док не прође најмање 48 сати након прегледа. процењено и утврђено да је стабилно (видети одељке 4.2 и 4.5.)
Функција бубрега
ГФР треба проценити пре почетка лечења и у редовним интервалима након тога (видети одељак 4.2). Метформин је контраиндикован код пацијената са ГФР
Оштећена функција јетре
Пацијенте са оштећењем јетре, укључујући и пацијенте са АЛТ или АСТ пре третмана> 3к ГГН, не треба лечити леком Еуцреас (видети одељке 4.2, 4.4 и 4.8).
Контрола ензима јетре
Ретки случајеви дисфункције јетре (укључујући хепатитис) забележени су са вилдаглиптином. У овим случајевима, пацијенти су генерално били асимптоматски без клиничких последица и тестови функције јетре су се вратили у нормалу након престанка лечења. Пре почетка терапије леком Еуцреас треба урадити тестове функције јетре како би се знала основна вредност пацијента. Током терапије леком Еуцреас, функцију јетре треба проверавати свака три месеца током прве године лечења, а затим периодично. Пацијенте код којих се развије повишен ниво трансаминазе треба проверити другом проценом функције јетре да би се потврдили резултати, а затим пратити честим тестовима функције јетре док се абнормалности не врате у нормалу. Ако повишење АСТ или АЛТ потраје 3 пута изнад горње границе горње границе, препоручује се обустава примене лека Еуцреас.
Након прекида лијечења Еуцреасом и нормализације параметара функције јетре, лијечење Еуцреасом се не смије поново започети.
Поремећаји коже
У неклиничким токсиколошким студијама, применом вилдаглиптина пријављене су кожне лезије, укључујући везикуле и улцерације, на екстремитетима мајмуна (видети одељак 5.3). Иако "повећана инциденција кожних лезија" није примећена у клиничким испитивањима, било је ограничено искуство код пацијената са кожним компликацијама са дијабетесом. Осим тога, објављени су и постмаркетиншки извештаји о булозним и ексфолијативним кожним лезијама.У складу са рутинском његом дијабетичара, стога се препоручује праћење свих кожних болести, попут жуљева и улцерација.
Акутни панкреатитис
Употреба вилдаглиптина је повезана са ризиком од развоја акутног панкреатитиса.Пацијенте треба обавестити о карактеристичним симптомима акутног панкреатитиса.
Ако се сумња на панкреатитис, вилдаглиптин треба прекинути; ако се потврди акутни панкреатитис, вилдаглиптин не треба поново започети. Потребан је опрез код пацијената са историјом акутног панкреатитиса.
Хипогликемија
Познато је да сулфонилурее узрокују хипогликемију. Пацијенти који примају вилдаглиптин у комбинацији са сулфонилурејом могу бити изложени ризику од хипогликемије. Стога се може размотрити нижа доза сулфонилуреје како би се смањио ризик од хипогликемије.
Хируршке интервенције
Метформин треба прекинути у време операције под општом, спиналном или епидуралном анестезијом. Терапија се може наставити најраније 48 сати након операције или поновног почетка оралне исхране, под условом да је бубрежна функција поново процењена и да је стабилна.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција -
Нису спроведене формалне студије интеракције за Еуцреас. Следеће одражава доступне информације о појединачним активним супстанцама.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин има низак потенцијал интеракције у комбинацији са другим лековима. Пошто вилдаглиптин није супстрат ензима цитокрома П (ЦИП) 450 и не инхибира или индукује ензиме ЦИП 450, није вероватна интеракција са активним супстанцама које су супстрати, инхибитори или индуктори.
Резултати клиничких студија изведених са оралним антидијабетицима пиоглитазоном, метформином и глибенкламидом у комбинацији са вилдаглиптином нису открили клинички значајне фармакокинетичке интеракције у референтној популацији.
Студије интеракције лекова спроведене са дигоксином (супстрат п-гликопротеина) и варфарином (супстрат ЦИП2Ц9) код здравих испитаника нису откриле клинички значајне фармакокинетичке интеракције након истовремене примене са вилдаглиптином.
Студије интеракције лекова су спроведене са амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином код здравих испитаника. У овим студијама нису примећене клинички значајне фармакокинетичке интеракције након истовремене примене са вилдаглиптином. Међутим, ови докази нису потврђени у референтној популацији.
Комбинација са АЦЕ инхибиторима
Може постојати повећан ризик од ангиоедема код пацијената који истовремено узимају АЦЕ инхибиторе (видети одељак 4.8).
Као и код других оралних антидијабетика, хипогликемијски ефекат вилдаглиптина могу смањити неке активне супстанце, укључујући тиазиде, кортикостероиде, лекове за штитну жлезду и симпатомиметике.
Метформин
Не препоручује се истовремена употреба
Алкохол
Акутна интоксикација алкохолом повезана је са повећаним ризиком од лактацидозе, посебно у случајевима поста, неухрањености или оштећења јетре.
Јодирана контрастна средства
Примјену метформина треба прекинути прије или у вријеме снимања и не смије се наставити све док не прође најмање 48 сати након прегледа, под условом да је бубрежна функција поново процијењена и да је стабилна (видјети дијелове 4.2 и 4.4).
Катионски активни састојци
Катионске активне супстанце које се елиминишу бубрежном тубуларном секрецијом (нпр. Циметидин) могу ступити у интеракцију са метформином јер се такмиче са истим транспортним системима бубрежних тубула и тако смањују елиминацију метформина, повећавајући ризик од лактацидозе. Студија спроведена код здравих добровољаца показано је да циметидин, даван у дози од 400 мг два пута дневно, повећава системску изложеност (АУЦ) метформину за 50%. Због тога треба пажљиво размотрити контролу гликемије, прилагођавање дозе у оквиру препоручене дозе и промене у терапији дијабетеса приликом истовремене примене катјонских лекова који се елиминишу бубрежном тубуларном секрецијом (видети одељак 4.4.).
Удружења којима су потребне мере опреза при употреби
Неки лекови могу негативно утицати на функцију бубрега, повећавајући тако ризик од лактацидозе, нпр. НСАИД, укључујући селективне инхибиторе циклооксигеназе (ЦОКС) ИИ, АЦЕ инхибиторе, антагонисте рецептора ангиотензина ИИ и диуретике, посебно диуретике петље. Када се ови лекови користе у комбинацији са метформином, потребно је пажљиво праћење бубрежне функције.
Глукокортикоиди, бета-2-агонисти и диуретици имају интринзичну хипергликемијску активност. Пацијента треба информисати и чешће вршити праћење глукозе у крви, нарочито на почетку лечења.По потреби се доза Еуцреаса може прилагодити током истовремене терапије и у време њеног прекида.
Инхибитори ангиотензин конвертујућег ензима (АЦЕ инхибитори) могу смањити ниво глукозе у крви. Ако је потребно, дозу хипогликемијског лека треба прилагодити током терапије другим леком који се узима истовремено и у време његовог прекида.
04.6 Трудноћа и дојење -
Трудноћа
Нема одговарајућих података о употреби Еуцреаса код трудница. Студије са вилдаглиптином на животињама показале су репродуктивну токсичност у високим дозама. Студије са метформином на животињама нису показале репродуктивну токсичност. Студије са вилдаглиптином и метформином на животињама нису показале тератогеност, али фетотоксични ефекти у дозама токсичним за мајку (видети одељак 5.3) Потенцијални ризик за људе је непознат Еуцреас се не сме користити током трудноће.
Време храњења
Студије на животињама су показале да се и вилдаглиптин и метформин излучују у млеко. Није познато да ли се вилдаглиптин излучује у мајчино млеко, али се метформин у малим количинама излучује у мајчино млеко. Еуцреас се не сме користити током лактације, било због потенцијалног ризика од хипогликемије код новорођенчади због метформина, било због недостатка података о људима са вилдаглиптином (видети одељак 4.3).
Плодност
Студије о утицају Еуцреас -а на плодност људи нису спроведене (видети одељак 5.3).
04.7 Утицај на способност управљања возилима и рада на машинама -
Нису спроведена испитивања о способности управљања возилима и рада са машинама.Пацијенти код којих се вртоглавица јавља као нежељена реакција треба да избегавају управљање возилима и машинама.
04.8 Нежељени ефекти -
Нису спроведене терапеутске клиничке студије са Еуцреасом. Међутим, доказана је биоеквиваленција Еуцреаса са вилдаглиптином и метформином који се примењују истовремено (видети одељак 5.2). Овдје приказани подаци односе се на истовремену примјену вилдаглиптина и метформина, гдје је вилдаглиптин додан метформину. Нису спроведена испитивања у којима је метформин додат вилдаглиптину.
Сажетак сигурносног профила
Већина нежељених реакција биле су благе и пролазне природе и нису захтевале прекид терапије.Није било повезаности између нежељених реакција и старости, етничке припадности, трајања изложености или дневне дозе.
Ретки случајеви дисфункције јетре (укључујући хепатитис) забележени су са вилдаглиптином. У овим случајевима, пацијенти су углавном били асимптоматски без клиничких последица и функција јетре се вратила у нормалу након престанка лечења. На основу података из контролисане монотерапије или додатних студија у трајању до 24 недеље, учесталост повишења АЛТ или АСТ ≥ 3 пута већа од горње границе нормале (класификована као присутна у најмање 2 узастопне контроле или у последњој посети током лечења) износио је 0,2%, 0,3% и 0,2% за вилдаглиптин 50 мг једном дневно, вилдаглиптин 50 мг два пута дневно и за све упореднике. Ова повишења трансаминаза су углавном била асимптоматска, прогресивне природе и нису повезана са холестазом или жутицом.
Ретки случајеви ангиоедема забележени су са вилдаглиптином, са инциденцом сличном контролној групи.Већина случајева је пријављена када се вилдаглиптин примењивао у комбинацији са АЦЕ инхибитором. Већина догађаја била је умерене тежине и решила се током терапије вилдаглиптином.
Табела нежељених реакција
Нежељене реакције пријављене код пацијената који су примали вилдаглиптин у двоструко слепим студијама као монотерапија и додаци наведени су у наставку према органским системима и апсолутној учесталости. Нежељене реакције наведене у Табели 5 засноване су на подацима из Сажетка карактеристика производа метформина који су доступни на европском (ЕУ) нивоу. Учесталости су дефинисане као врло честе (≥1 / 10), честе (≥1 / 100, ≤1 / 10), ретке (≥1 / 1.000,
Табела 1 Нежељене реакције пријављене код пацијената који су примали вилдаглиптин 100 мг дневно као додатак метформину у поређењу са плацебом плус метформином у двоструко слепим студијама (Н = 208)
Опис одабраних нежељених реакција
У контролисаним клиничким испитивањима са комбинацијом вилдаглиптина 100 мг дневно плус метформина, није пријављено повлачење услед нежељених реакција ни у групи која је примала вилдаглиптин 100 мг дневно плус метформин, нити у групи која је примала плацебо и метформин.
У клиничким испитивањима учесталост хипогликемије била је уобичајена код пацијената који су примали вилдаглиптин у комбинацији са метформином (1%), а ретко код пацијената који су примали плацебо + метформин (0,4%). Нису забележени озбиљни догађаји. Хипогликемије на рукама вилдаглиптина.
У клиничким студијама, тежина се није променила у односу на почетну вредност када се 100 мг вилдаглиптина дневно комбиновало са метформином (+0,2 кг и -1,0 кг за вилдаглиптин и плацебо, респективно).
Клиничке студије које трају дуже од 2 године нису показале никакве додатне безбедносне сигнале или неочекиване ризике када се вилдаглиптин комбиновао са метформином.
Комбинација са сулфонилурејом
Табела 2 Нежељене реакције пријављене код пацијената који су примали вилдаглиптин 50 мг два пута дневно у комбинацији са метформином и сулфонилуреом (Н = 157)
Опис одабраних нежељених реакција
Није било повлачења због нежељених реакција пријављених у групи која је примала вилдаглиптин + метформин + глимепирид у поређењу са 0,6% у групи која је примала плацебо + метформин + глимепирид.
Учесталост хипогликемије била је уобичајена у обе групе лечења (5,1% у групи која је примала вилдаглиптин + метформин + глимепирид у односу на 1,9% у групи која је примала плацебо + метформин + глимепирид). Један случај је забележен у групи која је примала вилдаглиптин. Тешке хипогликемије.
На крају студије, утицај на средњу телесну тежину био је неутралан (+0,6 кг у групи која је примала вилдаглиптин и -0,1 кг у групи која је примала плацебо).
Повезаност са инсулином
Табела 3 Нежељене реакције пријављене код пацијената који су примали вилдаглиптин 100 мг дневно у комбинацији са инсулином (са или без метформина) у двоструко слепим студијама (Н = 371)
Опис одабраних нежељених реакција
У контролисаним клиничким испитивањима са комбинацијом вилдаглиптина 50 мг два пута дневно плус инсулин, са или без истовременог узимања метформина, укупна инциденца прекидања услед нежељених реакција била је 0,3% у групи која је примала вилдаглиптин, а у плацебо групи није било прекида.
Учесталост хипогликемије била је слична у обе групе лечења (14,0% у групи која је примала вилдаглиптин наспрам 16,4% у групи која је примала плацебо). Два пацијента у групи са вилдаглиптином и 6 пацијената у плацебо групи доживели су озбиљне хипогликемијске догађаје.
На крају студије, утицај на средњу телесну тежину био је неутралан (+0,6 кг од почетне вредности у групи која је примала вилдаглиптин и није дошло до промене тежине у групи која је примала плацебо).
Додатне информације о појединачним активним састојцима фиксне комбинације
Вилдаглиптин
Табела 4 Нежељене реакције пријављене код пацијената који су примали вилдаглиптин 100 мг дневно као монотерапија у двоструко слепим студијама (Н = 1855)
Опис одабраних нежељених реакција
Укупна учесталост повлачења из контролисаних студија монотерапије због нежељених реакција није била већа код пацијената лечених вилдаглиптином у дозама од 100 мг дневно (0,3%) у поређењу са онима који су лечени плацебом (0,6%) или упоредним лековима (0,5%).
У упоредним контролисаним студијама монотерапије, хипогликемија је била неуобичајена и пријављена је код 0,4% (7 од 1,855) пацијената лечених вилдаглиптином у дози од 100 мг дневно у поређењу са 0,2% (2 од 1 082) пацијената у упоредним или плацебо групама , без пријављених озбиљних или тешких догађаја.
У клиничким студијама, тежина се није променила у односу на почетну вредност када се вилдаглиптин 100 мг дневно примењивао као монотерапија (-0,3 кг и -1,3 кг за вилдаглиптин и плацебо, респективно).
Клиничке студије које трају до 2 године нису показале додатне сигурносне сигнале нити неочекиване ризике када се вилдаглиптин комбиновао са метформином.
Метформин
Табела 5 Нежељене реакције повезане са компонентом метформина
* Смањена апсорпција витамина Б12 са смањеним серумским нивоима веома ретко је примећена код пацијената који су дуго лечени метформином.Ако пацијент има мегалобластну анемију, препоручује се да се узме у обзир ова етиологија.
** Било је изолованих извештаја о абнормалностима тестова функције јетре или хепатитису који су нестали након престанка узимања метформина.
Гастроинтестиналне нежељене реакције јављају се чешће на почетку терапије и у већини случајева се спонтано повлаче. Да би се спречиле, препоручује се да се метформин узима у 2 дневне дозе, са или после оброка. Чак и споро повећање дозе може побољшати. Гастроинтестинална подношљивост .
Постмаркетиншко искуство
Табела 6 Постмаркетиншке нежељене реакције
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. У „Анексу В .
04.9 Предозирање -
Нема података о предозирању Еуцреасом.
Вилдаглиптин
Подаци о предозирању вилдаглиптином су ограничени.
Симптоми
Подаци о вероватним симптомима предозирања вилдаглиптином изведени су из студије толеранције повећања дозе код здравих испитаника који су лечени вилдаглиптином 10 дана. У дози од 400 мг, била су три случаја болова у мишићима и појединачни случајеви благе и пролазне парестезије, грознице, едема и пролазног повећања нивоа липазе. Код 600 мг, један субјект је развио едем у стопалима и рукама и повећао ниво креатин фосфокиназе (ЦПК), АСТ, Ц-реактивног протеина (ЦРП) и миоглобина. Још три испитаника развила су едем стопала, са парестезијом у два случаја.Сви симптоми и лабораторијске абнормалности нестали су без третмана након престанка испитивања лека.
Метформин
Озбиљно предозирање метформином (или истовремени ризик од лактацидозе) може довести до лактацидозе, која је хитно медицинско стање и мора се лечити у болници.
Лечење
Најефикаснији метод уклањања метформина је хемодијализа. Међутим, Вилдаглиптин се не може елиминисати хемодијализом, иако главни метаболит изведен из хидролизе може бити (ЛАИ 151). Препоручује се супортивно лечење.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА -
05.1 "Фармакодинамичка својства -
Фармакотерапијска група: лекови за дијабетес, комбинације оралних хипогликемичних лекова.
АТЦ код: А10БД08.
Механизам дејства
Еуцреас комбинује два хипогликемична агенса са комплементарним механизмима деловања за побољшање гликемијске контроле код пацијената са дијабетесом типа 2: вилдаглиптин, компоненту класе модулатора оточића панкреаса, и метформин хидроклорид, компоненту класе бигванида.
Вилдаглиптин припада класи модулатора оточића панкреаса и снажан је и селективан инхибитор дипептидил-пептидазе-4 (ДПП-4). Метформин делује углавном тако што смањује ендогену производњу глукозе у јетри.
Фармакодинамички ефекти
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин делује првенствено инхибирањем ДПП-4, ензима одговорног за разградњу инкретина ГЛП-1 (пептид сличан глукагону-1) и ГИП (инсулинотропни полипептид зависан од глукозе).
Примена вилдаглиптина доводи до брзе и потпуне инхибиције активности ДПП-4, што доводи до повећања ендогеног гладовања и постпрандијалног нивоа инкретина ГЛП-1 и ГИП.
Повећањем ендогених нивоа инкретина, вилдаглиптин повећава осетљивост бета ћелија на глукозу, што доводи до побољшања лучења инсулина зависног од глукозе. Лечење вилдаглиптином 50-100 мг дневно код пацијената са дијабетесом типа 2 значајно се побољшало и маркер функције бета ћелија, укључујући ХОМА-β (Процена модела хомеостазе -β), однос проинзулина према инсулину и мере одзива бета ћелија у тесту толеранције за оброке са честим узорковањем. Код особа без дијабетеса (нормална глукоза у крви) вилдаглиптин не стимулише лучење инсулина нити смањује ниво глукозе.
Повећањем ендогеног нивоа ГЛП-1, вилдаглиптин такође повећава осетљивост алфа ћелија на глукозу, што резултира адекватнијом секрецијом глукагона за количине глукозе.
Повећање односа инсулин / глукагон у хипергликемији узроковано повећањем нивоа инкретина узрокује смањење производње глукозе у јетри наташте и након оброка, што резултира смањењем глукозе у крви.
Познати ефекат повећаног нивоа ГЛП-1 који успорава пражњење желуца није примећен у лечењу вилдаглиптином.
Метформин
Метформин је бигванид са хипогликемијским ефектима, који смањује базалну и постпрандијалну глукозу у плазми. Не стимулише лучење инсулина, па не производи хипогликемију или повећање телесне тежине.
Метформин може смањити ниво глукозе помоћу три механизма:
- смањење производње јетрене глукозе инхибирањем глуконеогенезе и гликогенолизе;
- у мишићима, умерено повећавајући осетљивост на инсулин, побољшавајући сеусвајање и периферна употреба глукозе;
- одлагање цревне апсорпције глукозе.
Метформин стимулише унутарћелијску синтезу гликогена дејством на гликоген синтетазу и повећава транспортни капацитет специфичних врста мембранских транспортера глукозе (ГЛУТ-1 и ГЛУТ-4).
Код људи, без обзира на дејство на глукозу у крви, метформин има повољан утицај на метаболизам липида, што се показало у терапијским дозама у средњорочним или дугорочним контролисаним клиничким испитивањима: метформин смањује серумске нивое укупног холестерола, ЛДЛ холестерола и триглицерида.
Случајна проспективна студија УК Проспецтиве Диабетес Студи (УКПДС) утврдила је дугорочну корист од интензивне контроле глукозе у крви код дијабетеса типа 2:
-значајно смањење апсолутног ризика од било каквих компликација повезаних са дијабетесом у групи која је примала метформин (29,8 догађаја / 1.000 пацијент-година) у односу на групу само са исхраном (43.3 догађаја / 1.000 пацијент-година), п = 0, 0023 и у односу на комбинацију група монотерапије сулфонилуреом и инсулином (40,1 догађај / 1.000 пацијената-година), п = 0.0034;
-значајно смањење апсолутног ризика од морталитета повезаног са дијабетесом: метформин 7,5 догађаја / 1.000 пацијент-година, само дијета 12.7 догађаја / 1.000 пацијент-година, п = 0.017;
-значајно смањење апсолутног ризика од укупног морталитета: метформин 13,5 догађаја / 1.000 пацијент-година наспрам само дијете 20.6 догађаја / 1.000 пацијент-година (п = 0.011) и комбинација монотерапије сулфонилурејом и инсулина 18.9 догађаја / 1.000 пацијената- године (п = 0,021);
-значајно смањење апсолутног ризика од инфаркта миокарда: метформин 11 догађаја / 1.000 пацијент-година, само исхрана 18 догађаја / 1.000 пацијент-година (п = 0.01).
Клиничка ефикасност и безбедност
Вилдаглиптин, даван пацијентима чија је гликемијска контрола била незадовољавајућа упркос монотерапији метформином, после 6 месеци лечења резултирала је додатним статистички значајним средњим смањењем ХбА1ц у поређењу са плацебом (разлике између група са -0,7% на -1,1% за вилдаглиптин од 50 мг и 100 мг) Проценат пацијената који су постигли ≥ 0,7% смањење ХбА1ц од почетне вредности био је статистички значајно већи у обе групе са вилдаглиптином и метформином (46% и 60%, респективно) у поређењу са групом метформина и плацебом (20%).
У 24-недељној клиничкој студији, вилдаглиптин (50 мг два пута дневно) упоређен је са пиоглитазоном (30 мг једном дневно) код пацијената са неадекватном контролом метформина (средња дневна доза: 2020 мг). У поређењу са почетним ХбА1ц од 8,4%, просечна смањења су била -0,9% са вилдаглиптином у комбинацији са метформином и -1,0% са пиоглитазоном у комбинацији са метформином. Код пацијената који су примали пиоглитазон у комбинацији са метформином то је просечно повећање од +1,9 кг примећено је у поређењу са +0,3 кг код оних који су примали вилдаглиптин у комбинацији са метформином.
У студији која је трајала више од 2 године, вилдаглиптин (50 мг два пута дневно) упоређиван је са глимепиридом (до 6 мг / дан - двогодишња средња доза: 4,6 мг) код пацијената лечених метформином (средња дневна доза) (1894 мг). После 1 године, просечно смањење ХбА1ц било је -0,4% са вилдаглиптином у комбинацији са метформином и -0,5% са глимепиридом у комбинацији са метформином, у поређењу са просечним почетним нивоом ХбА1ц од 7,3%. Промена телесне тежине је била -0,2 кг са вилдаглиптином у поређењу са +1,6 кг са глимепиридом. Учесталост хипогликемије била је значајно нижа у групи која је примала вилдаглиптин (1,7%) него у групи са глимепиридом (16,2%). На крају студије (2 године), у обе групе лечења, ХбА1ц је био сличан основним вредностима и промене телесне тежине и разлике у хипогликемији су задржане.
У студији од 52 недеље, вилдаглиптин (50 мг два пута дневно) упоређиван је са гликлазидом (средња дневна доза: 229,5 мг) код пацијената са неадекватном контролом метформина (основна доза метформина 1928 мг / дан). После 1 године, просечно смањење ХбА1ц износило је -0,81% са вилдаглиптином у комбинацији са метформином (средња почетна вредност ХбА1ц 8,4%) и -0,85% са гликлазидом у комбинацији са метформином (просечна основна вредност ХбА1ц 8,5%)); постигнута је статистичка не инфериорност (95% ЦИ -0,11 -0,20). Промена телесне тежине је била + 0,1 кг са вилдаглиптином у поређењу са повећањем телесне тежине од +1,4 кг са гликлазидом.
Ефикасност фиксне комбинације вилдаглиптина и метформина (постепено титрирана на дозу од 50 мг / 500 мг два пута дневно или 50 мг / 1000 мг два пута дневно), као терапија, процењена је у 24-недељној студији. ХбА1ц је смањен за -1,82% са вилдаглиптином / метформином 50 мг / 1000 мг два пута дневно, за -1,61% са вилдаглиптином / метформином 50 мг / 500 мг два пута дневно, -1,36% са 1000 мг метформина два пута дневно и - 1,09 % са вилдаглиптином 50 мг два пута дневно, почевши од просечне почетне вредности ХбА1ц од 8,6 %. Смањење ХбА1ц забележено код пацијената са почетном вредношћу ≥10,0% било је израженије.
24-недељна, рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана студија спроведена је на 318 пацијената како би се проценила ефикасност и безбедност вилдаглиптина (50 мг два пута дневно) у комбинацији са метформином (≥1500 мг дневно) и глимепиридом (≥4 мг Вилдаглиптин у комбинацији са метформином и глимепиридом значајно је смањио ХбА1ц у поређењу са плацебом. Просечно плацебо прилагођено смањење ХбА1ц у односу на просечну основицу од 8,8% износило је -0,76%.
24-недељна, рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана студија спроведена је на 449 пацијената да би се проценила ефикасност и безбедност вилдаглиптина (50 мг два пута дневно) у комбинацији са стабилном дозом базалног или унапред мешаног инсулина (средња дневна доза 41 јединице), уз истовремену употребу метформина (Н = 276) или без истовремене примене метформина (Н = 173). Вилдаглиптин у комбинацији са инсулином значајно је смањио ХбА1ц у поређењу са плацебом. У општој популацији, плацебо прилагођено средње смањење ХбА1ц у односу на просечни основни ХбА1ц од 8,8% било је -0,72%. У подгрупама леченим инсулином са или без истовременог узимања метформина, просечно плацебо прилагођено смањење ХбА1ц било је -0,63% и -0,84%, респективно. Учесталост хипогликемије у општој популацији износила је 8,4%, односно 7,2% у групама које су примале вилдаглиптин, односно 7,2%. Пацијенти који су примали вилдаглиптин нису имали повећање телесне тежине (+0,2 кг) док су пацијенти који су примали плацебо имали смањење телесне масе (-0,7 кг).
У другој 24-недељној студији код пацијената са узнапредовалим дијабетесом типа 2 који нису адекватно контролисани инсулином (кратког и дужег деловања, средња доза инсулина од 80 ИУ / дан), просечно смањење ХбА1ц када је вилдаглиптину (50 мг два пута дневно) додато инсулин је био статистички и значајно већи него код плацеба + инсулина (0,5% наспрам 0,2%). Учесталост хипогликемије била је нижа у групи која је примала вилдаглиптин него у плацебо групи (22,9% наспрам 29,6%).
Кардиоваскуларни ризик
Извршена је мета-анализа 25 клиничких испитивања фазе ИИИ која су трајала више од 2 године, независно и проспективно награђених кардиоваскуларних догађаја. Ова анализа је показала да лечење вилдаглиптином није било повезано са повећаним кардиоваскуларним ризиком у поређењу са поређењима. Сложена крајња тачка доказаних кардиоваскуларних и цереброваскуларних (ЦЦВ) догађаја [акутни коронарни синдром (АЦС), пролазни исхемијски напад (са доказима срчаног удара на снимању), мождани удар или ЦЦВ смрт]) била је слична за вилдаглиптин у поређењу са комбинацијом поређења активни и плацебо [Мантел-Хаенсзел ризични однос 0,84 (интервал поузданости 95% 0,63-1,12)]. Укупно 99 од 8.956 пацијената у групи са вилдаглиптином пријавило је догађај наспрам 91 од 6.061 пацијената у упоредној групи.
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са вилдаглиптином у комбинацији са метформином у свим подскупинама педијатријске популације са дијабетесом меллитусом типа 2 (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).
05.2 "Фармакокинетичка својства -
Еуцреас
Апсорпција
Биоеквиваленција је доказана између три јачине Еуцреас -а (50 мг / 500 мг, 50 мг / 850 мг и 50 мг / 1000 мг) и бесплатне комбинације таблета вилдаглиптина и метформина хидроклорида у одговарајућим дозама.
Храна не утиче на степен и брзину апсорпције вилдаглиптина у Еуцреасу. Брзина и степен апсорпције метформина из Еуцреас 50 мг / 1000 мг смањили су се када се узимају са храном, на шта указује смањење Цмак за 26%, смањење АУЦ за 7% и успоравање Тмак (са 2, 0 на 4 сата).
Доње информације одражавају фармакокинетичка својства појединачних активних супстанци у Еуцреасу.
Вилдаглиптин
Апсорпција
Након оралне примене наташте, вилдаглиптин се брзо ресорбује, а највећа концентрација у плазми се јавља након 1,7 сати. Храна благо одлаже (2,5 сата) време до постизања највеће концентрације у плазми, али не мења укупну изложеност (АУЦ). Примена вилдаглиптина са храном доводи до смањења Цмак (19%) у поређењу са. Међутим, степен промене је није клинички значајно, тако да се вилдаглиптин може узимати без обзира на храну. Апсолутна биорасположивост је 85%.
Дистрибуција
Везивање вилдаглиптина за протеине плазме је ниско (9,3%) и вилдаглиптин се равномерно дистрибуира између плазме и црвених крвних зрнаца. Након интравенозне примене, средњи волумен дистрибуције вилдаглиптина (Всс) у равнотежном стању је 71 литар, што указује на екстраваскуларну дистрибуцију.
Биотрансформација
Код људи, метаболизам је главни пут елиминације вилдаглиптина и чини 69% дозе. Главни метаболит (ЛАИ 151) је фармаколошки неактиван и производ је хидролизе цијано групе и чини 57% дозе, након чега следи из производа хидролизе амида (4% дозе). Према једној студији, ДПП-4 делимично доприноси хидролизи вилдаглиптина ин виво спроведено помоћу пацова без ДПП-4. Вилдаглиптин се не метаболише у мерљивој мери помоћу ензима ЦИП 450, па се не очекује да ће истовремена примена лекова са инхибитором ЦИП 450 и / или индуктором утицати на метаболички клиренс вилдаглиптина. ин витро показала да вилдаглиптин не инхибира / индукује ензиме ЦИП 450. Због тога није вероватно да ће вилдаглиптин утицати на метаболички клиренс лекова који се метаболишу помоћу ЦИП 1А2, ЦИП 2Ц8, ЦИП 2Ц9, ЦИП 2Ц19, ЦИП 2Д6, ЦИП 2Е1 или ЦИП 3А4 / 5, када се даје истовремено.
Елиминација
Након оралне примене [14Ц] вилдаглиптина, приближно 85% дозе се излучује урином, а 15% дозе се излучује фецесом. Након оралне примене, бубрежно излучивање непромењеног вилдаглиптина износи 23% дозе. Код здравих испитаника, након интравенске примене, укупни плазма и бубрежни клиренс вилдаглиптина су 41, односно 13 л / сат, респективно. Након интравенске примене, средњи полувреме елиминације је приближно 2 сата. Након оралне примене, полувреме елиминације је приближно 3 сата.
Линеарност / нелинеарност
Унутар терапијског распона доза, Цмак вилдаглиптина и површина испод криве плазма концентрација-време (АУЦ) повећавају се приближно пропорционално дози.
Посебне групе пацијената
Спол: Нису примећене клинички значајне разлике у фармакокинетици вилдаглиптина код здравих испитаника мушког и женског пола у „широком распону старости и индекса телесне масе (БМИ). Пол није утицао на инхибицију ДПП-4 вилдаглиптином.
Старост: Код старијих здравих испитаника (≥ 70 година) укупна изложеност вилдаглиптину (100 мг једном дневно) повећала се за 32%, са повећањем максималне концентрације у плазми за 18%, у поређењу са здравим младим субјектима (18-40 година) Међутим, ове промене се не сматрају клинички значајним.На инхибицију ДПП-4 вилдаглиптином не утиче старост.
Оштећење јетре: Није било клинички значајних промена у изложености вилдаглиптину (максимално ≥30%) код испитаника са благим, умереним или тешким (Цхилд-Пугх А-Ц) оштећењем јетре.
Оштећење бубрега: Код испитаника са благим, умереним или тешким оштећењем бубрега, системска изложеност вилдаглиптину је повећана (Цмак 8-66%; АУЦ 32-134%), а укупни телесни клиренс је смањен у поређењу са субјектима са нормалном функцијом бубрега.
Етничке групе: Ограничени подаци указују на то да етничка припадност нема велики утицај на фармакокинетику вилдаглиптина.
Метформин
Апсорпција
Након оралне дозе метформина, максимална концентрација у плазми (Цмак) постиже се након приближно 2,5 сата. Апсолутна биорасположивост таблете метформина од 500 мг је приближно 50-60% код здравих испитаника. Након оралне дозе, неапсорбована фракција пронађена у фецесу је 20-30%.
Након оралне примене, апсорпција метформина је засићена и непотпуна.Препоставља се да је кинетика апсорпције метформина нелинеарна.У дозама и према нормалној дози метформина, равнотежне концентрације у плазми се постижу унутар 24-48. сати и углавном су мање од 1 μг / мЛ У контролисаним клиничким испитивањима, максимални нивои метформина у плазми (Цмак) нису прелазили 4 μг / мЛ, чак ни при максималним дозама.
Храна благо одлаже и смањује степен апсорпције метформина. Након примене дозе од 850 мг, вршна концентрација у плазми била је 40% нижа, АУЦ смањена за 25%, а време до највеће концентрације у плазми продужено је за 35 минута. Клинички значај овог смањења није познат.
Дистрибуција
Везивање за протеине плазме је занемарљиво. Метформин се дистрибуира у еритроците.Средња запремина дистрибуције (Вд) се кретала од 63 до 276 литара.
Метаболизам
Метформин се излучује непромењен урином. Нису идентификовани метаболити код људи.
Елиминација
Метформин се елиминише излучивањем бубрега. Бубрежни клиренс метформина је> 400 мЛ / мин што указује да се метформин елиминише гломеруларном филтрацијом и тубуларном секрецијом. Након оралне дозе, привидни терминални полувреме елиминације је приближно 6,5 сати.Када је бубрежна функција ослабљена, бубрежни клиренс се смањује пропорционално оном креатинина, па се полувреме елиминације продужава, што доводи до повећања нивоа метформина у плазми.
05.3 Предклинички подаци о безбедности -
Студије на животињама су трајале до 13 недеља са повезаним супстанцама у Еуцреас -у. Нису идентификоване нове токсичности повезане са комбинацијом. Следећи подаци су резултати појединачних студија са вилдаглиптином или метформином.
Вилдаглиптин
Кашњење у спровођењу срчаног импулса примећено је код паса са дозом без ефекта од 15 мг / кг (7 пута већа изложеност људи на основу Цмак).
Акумулација пенастих алвеоларних макрофага у плућима примећена је код пацова и мишева. Доза без ефекта била је 25 мг / кг (5 пута већа изложеност људи на основу АУЦ) код пацова и 750 мг / кг (142 пута већа изложеност људи) код мишева.
Гастроинтестинални симптоми, нарочито мека столица, мукоидна столица, дијареја и, у већим дозама, крв у столици, примећени су код паса. Ниво без ефекта није утврђен.
У конвенционалним студијама генотоксичности ин витро И ин виво вилдаглиптин није био мутаген.
Код пацова, студија плодности и раног ембрионалног развоја није показала да вилдаглиптин изазива оштећење плодности, репродуктивних способности или раног ембрионалног развоја. Токсичност за ембриофетал је процењена код пацова и зечева. Код пацова је примећена повећана инциденција плутајућих ребара повезана са смањењем параметара телесне тежине мајке, са дозом без ефекта од 75 мг / кг (10 пута већа од изложености људи). Код зечева, смањена тежина плода и промене у скелету, показатељи застоја у развоју, примећени су само у присуству тешке токсичности за мајку, са дозом без ефекта од 50 мг / кг (9 пута већа од изложености људи). Студија о пре и постнаталном развоју спроведена је на пацовима само у вези са токсичношћу за мајку са ≥ 150 мг / кг и укључујући пролазно смањење телесне тежине и смањену моторичку активност у генерацији Ф1.
Двогодишња студија карциногености на пацовима спроведена је са оралним дозама до 900 мг / кг (приближно 200 пута већа изложеност људи при највећој препорученој дози). Није примећен пораст инциденце тумора који се приписује вилдаглиптину. Још једна двогодишња студија карциногености спроведена је на мишевима са оралним дозама до 1000 мг / кг. Повећана инциденција аденокарцинома дојке и хемангиосаркома, без ефектних доза од 500 мг / кг (59 пута већа изложеност људима) и 100 мг / кг (16 пута већа изложеност људи). Сматра се да повећана инциденција ових тумора код мишева не представља значајан ризик за људе на основу недостатка генотоксичности вилдаглиптина и његовог главног метаболита, развоја тумора код једне врсте и све. .
У 13-недељној студији токсикологије на мајмунима циномолгус пријављене су кожне лезије при дозама ≥ 5 мг / кг / дан. Лезије су доследно биле локализоване на екстремитетима (шаке, стопала, уши и реп). У дози од 5 мг / кг / дан (приближно еквивалентна АУЦ код људи након излагања дози од 100 мг) примећене су само везикуле. Они су назадовали упркос наставку лечења и нису били повезани са хистопатолошким абнормалностима. При дозама ≥ 20 мг / кг / дан (приближно 3 пута већа од АУЦ -а код људи након излагања дози од 100 мг), примећено је љуштење и љуштење коже, краста и рана на репу, са повезаним хистопатолошким променама. Некротичне лезије репа су примећене при дозама ≥ 80 мг / кг / дан. Током периода од 4 недеље опоравка, кожне лезије нису назадовале код мајмуна лечених са 160 мг / кг / дан.
Метформин
Неклинички подаци о метформину не откривају посебну опасност за људе на основу конвенционалних студија фармакологија безбедности, токсичност при поновљеним дозама, генотоксичност, канцерогени потенцијал и репродуктивна токсичност.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ -
06.1 Помоћне супстанце -
Језгро таблета:
Хидроксипропилцелулоза
Магнезијум стеарат
Премазни филм:
Хипромелоза
Титанијум диоксид (Е 171)
Жути оксид гвожђа (Е 172)
Мацрогол 4000
Талц
06.2 Некомпатибилност "-
Није битно.
06.3 Период важења "-
ПА / Алу / ПВЦ / Алу 2 године
ПЦТФЕ / ПВЦ / Алу 18 месеци
06.4 Посебне мере предострожности за складиштење -
Не чувати на температури изнад 30 ° Ц.
Чувати у оригиналном паковању (блистер) ради заштите лека од влаге.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања -
Алуминијум / алуминијум блистер (ПА / Алу / ПВЦ / Алу)
Доступно у паковањима која садрже 10, 30, 60, 120, 180 или 360 филм таблета и у више паковањима која садрже 120 (2 паковања по 60), 180 (3 паковања по 60) или 360 (6 паковања по 60) обложених таблета. Филм .
Мехурићи од полихлоротрифлуороетилена (ПЦТФЕ) / ПВЦ / Алу
Доступно у паковањима која садрже 10, 30, 60, 120, 180 или 360 филм таблета и у више паковањима која садрже 120 (2 паковања од 60), 180 (3 паковања од 60) или 360 (6 паковања од 60) обложених таблета. Филм .
Не могу се на тржиште ставити све величине и јачине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање -
Нема посебних упутстава.
07.0 НОСИЛАЦ „Овлашћења за промет“ -
Новартис Еуропхарм Лимитед
Пословни парк Фримлеи
Цамберлеи ГУ16 7СР
УК
08.0 БРОЈ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ -
ЕУ / 1/07/425 / 001-006
038252019
038252021
038252033
038252045
038252058
038252060
ЕУ / 1/07/425 / 013-015
038252134
038252146
038252159
ЕУ / 1/07/425 / 019-024
038252197
038252209
038252211
038252223
038252235
038252247
ЕУ / 1/07/425 / 031-033
038252312
038252324
038252336
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШТЕЊА -
Датум прве ауторизације: 14. новембар 2007
Датум последњег обнављања: 23. јул 2012
