Опћенитост
Лечење хроничне мијелоичне леукемије (ЦМЛ) укључује неколико терапијских опција које могу држати болест под контролом дуже временско раздобље. Рутински тестови крви и коштане сржи и честа процена од стране хематолога или онколога могу пратити напредовање рака.
Из резултата медицинских испитивања (крвна слика, цитогенетски и молекуларни тестови) могуће је разумети:
- Степен ефикасности лечења током времена и еволуција одговора на терапију;
- Ако болест више не реагује на лекове (резистенција на терапију).
Праћење и одговор на терапију
Правилно праћење тока болести је од суштинског значаја за проверу ефикасности терапије и, сходно томе, за благовремену интервенцију у случају неуспеха лечења.
Цитогенетска анализа и испитивања молекуларне биологије се користе, као и у дијагностичке сврхе, такође за процену степена одговора на терапијски протокол и за истицање било које перзистенције болести након лечења (проучавање минималне резидуалне болести):
- Потпуни хематолошки одговор: Када терапија почне да даје ефекат, број ћелија леукемије се смањује. Хематолошки тестови више не могу открити аберантне клонове, али то је могуће помоћу цитогенетске анализе.
- Потпуни цитогенетски одговор: добија се када се присуство Пхиладелпхиа хромозома (Пх) више не истиче конвенционалном цитогенетском анализом (стандардни приступ за праћење одговора на третман) или флуоресцентном ин ситу хибридизацијом (ФИСХ), техником која процењује проценат Пх + ћелије коштане сржи. Цитогенетска анализа, изведена на узорку коштане сржи са аспирацијом танком иглом, такође је једина метода за утврђивање присуства било каквих хромозомских промена, поред хромозома у Филаделфији, са прогностичком улогом.
- Потпуни молекуларни одговор: достиже се када молекуларна анализа није у стању да детектује експресију хибридног гена БЦР / АБЛ. Терапија се показала ефикасном, а молекуларни сигнали, који промовишу производњу бцр-абл протеина, су толико ниски да се не могу открити чак ни са високо осетљивим тестовима попут молекуларних. Повећани нивои транскрипта, који се прате, могу указивати на губитак одговора на лечење.
Постизање ових исхода представља веома важан резултат: многе студије показују да пацијенти, са потпуним цитогенетским и молекуларним одговором, имају врло велику вероватноћу дугог преживљавања, без прогресије болести у убрзану и / или бластну фазу .
Многи фактори могу утицати на ефикасност терапије, па се из тог разлога у почетним фазама препоручује да се након 3, 6, 12 и 18 месеци настави са испитивањем.
Досадашње информације добијене клиничким студијама, које дефинишу оптимални одговор и неуспех у различитим временима терапије, довеле су до формулисања шеме праћења, које се мора поштовати ради исправног лечења пацијента (индикације које предлаже Еуропеан Леукемиа-Нет):
Хематолог (или онколог) ће моћи да утврди неке циљеве и провери ефикасност терапије у конкретном клиничком случају, јер пацијенти различито реагују на терапију и не могу сви да постигну оптималне терапијске прекретнице у предвиђеном временском периоду. ...
Терапеутске могућности
Главни циљ лечења ЦМЛ -а је „постизање потпуне молекуларне ремисије: болест се контролише лечењем (чак и ако не потпуно нестане), а број произведених патолошких клонова је довољно ограничен да не изазове никакве симптоме. Већина људи не може потпуно се ослободите ћелија леукемије, лечење може помоћи у постизању дуготрајне ремисије болести.
Терапеутски циљеви могу укључивати:
- Ограничити манифестацију симптома хроничне мијелоичне леукемије;
- Враћање нормалних параметара везаних за број крвних зрнаца;
- Смањити број ћелија леукемије позитивних на хромозому у Пхиладелпхији (Пх +) и молекуларних сигнала (БЦР / АБЛ транскрипти);
- Циљ за нестанак Пхиладелпхиа + хромозома (потпуни цитогенетски одговор).
Конвенционални антибластични лекови
Неки антибластични лекови, као нпр бусулфан (алкиловање) и л "хидроксиуреа (специфични инхибитор синтезе ДНК), коришћени су, нарочито у прошлости, за постизање циторедукције и контролу болести у хроничној фази. Конвенционални третман резултирао је побољшањем квалитета живота, али није био у стању да значајно промени природну историју болести или спречи напредовање до фазе убрзања / бласта.
Рекомбинантни интерферон-алфа
Од раних 1980 -их, увођење интерферони дозвољено да се посматра, поред смањења и нормализације удела гранулоцита, постизање негативизације цитогенетских и молекуларних тестова, изазивајући дуже трајање хроничне фазе, са последичним смањењем еволуције у убрзаној и / или фази бласта. Интерферон -алфа је смањио улогу конвенционалне ЦМЛ терапије: овај лек је у стању да изазове потпуни цитогенетски одговор код 20-30% пацијената, посебно ометајући превођење пролиферативних сигнала у Пх + ћелијама и инхибирајући ћелијске прогениторне мултипликације. Интерферон-алфа такође делује индиректним механизмом на преживљавање ћелија леукемије, смањујући њихову адхезију и појачавајући активност ћелија имуног система.
Ограничење употребе овог лека дато је његовом занемарљивом токсичношћу.Нуспојаве интерферона укључују умор, грозницу и губитак тежине. Како би се побољшали постигнути резултати, интерферон је комбинован са другим цитотоксичним агенсима. Само је повезаност интерферона са цитозин арабинозидом (АРА-Ц) показала боље резултате од самог интерферона, без очигледне предности преживљавања.
Алогенска трансплантација коштане сржи
Трансплантација матичних ћелија од здравог даваоца компатибилна са примаоцем (алогена трансплантација) годинама представља најчешћу терапијску индикацију и још увек представља једини начин лечења који може дефинитивно искоренити неоплазму.
Ова процедура, када се изводи у хроничној фази, може резултирати петогодишњим преживљавањем без болести у приближно 50% случајева.
Алогена трансплантација коштане сржи укључује прву фазу уништавања свих (или скоро свих) Пх + ћелија путем кондиционирајуће терапије (хемотерапија у комбинацији са тоталним зрачењем тела), након чега следи реконституција хематопоетске сржи инфузираним матичним ћелијама донатора. Осим тога, лимфоцити донорске сржи доприносе контроли и / или елиминацији било које Пх + ћелије са имунолошки посредованим ефектом који се назива ефекат „трансплантат против леукемије“ (трансплантат против леукемије). Одговор на терапију може се пратити проценом да ли су нестале молекуларне промене типичне за хроничну мијелоичну леукемију. Алогена трансплантација коштане сржи представља терапијски третман који може да "излечи" ЦМЛ, али нажалост укључује стопу неуспеха услед фаталне токсичности и / или рецидива. Ова процедура је, у ствари, веома захтевна и на њу може утицати старост пацијент. пацијент и преурањеност трансплантације (месеци или године од дијагнозе хроничне фазе): због потенцијалне опасности, изводљиво је само код пацијената млађих од 55 година, без даљих пратећих патологија. Стога, алогена трансплантација представља праву терапијску прилику за само мањи број пацијената са КМЛ (такође узимајући у обзир потешкоће у проналажењу компатибилног даваоца матичних ћелија).
У скорије време, код субјеката са хроничном мијелоичном леукемијом који нису подобни за трансплантацију (старост, недостатак донатора, одбијање итд.), Предложена је аутотрансплантација. Пацијентова коштана срж, поново инфузирана након "намерно адекватне цитоцидне терапије за Пх + ћелије (са антибластичним + интерфероном), реконструисала би се са преовлађујућом поновном експанзијом Пх-ћелија.
Иматиниб мезилат (Гливец ®)
Историја лечења хроничне мијелоичне леукемије револуционирана је увођењем првог инхибитора тирозин киназе (Иматиниб мезилат), који је у великој мери допринео побољшању квалитета живота пацијената.
Иматиниб је специфични инхибитор БЦР / АБЛ, осмишљен након разумевања молекуларне биологије болести и коришћен у лечењу Пх + хроничне мијелоичне леукемије.
Лек је у стању да изазове потпуну молекуларну цитогенетску ремисију у 80-90% пацијената, а активан је и код мијелоидних неоплазми са еозинофилијом и укључивањем ПДГРФ (фактор раста изведен из тромбоцита, серумски митоген укључен у многа патолошка стања, што промовише хемотаксију и пролиферацију капацитет).
Иматиниб селективно блокира активност тирозин киназе БЦР / АБЛ кроз механизам инхибиције АТП: лек везује високоенергетски молекул (АТП) доступан у специфичном домену БЦР / АБЛ киназе, спречавајући фосфорилацију других супстрата и блокирајући каскаду реакција које би биле одговорне за процес стварања Пх + леукемијских клонова. Употребљена доза овог молекула (иматиниб метизилат) варира од 400 мг / дан до 800 мг / дан у односу на фазу болести и одговор. Тренутно је лек избора за лечење ЦМЛ -а због изузетне ефикасности. Нежељени ефекти, реверзибилни уз суспензију и / или смањење дозе, могу бити различити (повећане трансаминазе, мучнина, кожни осип, задржавање течности итд.).
Временом су примећени случајеви који показују резистенцију на лек (на пример пацијенти са узнапредовалом болешћу) и идентификовани су биолошко-клинички критеријуми за дефинисање врсте одговора на лечење. Чини се да су механизми одговорни за ову резистенцију вишеструки (мутације киназног домена, амплификација / прекомерна експресија БЦР / АБЛ, клонска еволуција ...). У овим случајевима, наставак терапије Иматинибом више није прикладан.
За пацијенте са овим стањима могуће опције су:
- Алогена трансплантација;
- Конвенционална терапија (хидроксиуреа, бусулфан итд.);
- Л "интерферон;
- Експериментална терапија (са инхибиторима тирозин киназе друге генерације).
Инхибитори тирозин киназе друге генерације
Неуспех терапије Иматинибом повезан је са прогресијом хроничне мијелоичне леукемије са убрзаном и / или бластном фазом и носи посебно лошу прогнозу. Последњих година, фармаколошка истраживања су дозволила употребу, у клиничкој пракси, инхибитора тирозин киназе друге генерације, активних код пацијената код којих је развијена резистенција на Иматиниб: Дасатиниб (Сприцел ®) и Нилотиниб (Тасигна ®) се користе код пацијената са хроничном фазом и / или прогресивна ЦМЛ која је отпорна на Гливец ® и способна је поново индуковати потпуне и упорне хематолошке, цитогенетске и молекуларне одговоре. Бројна истраживања су показала, међутим, да клон Пх + - због своје генетске нестабилности - може развити мутације БЦР / АБЛ киназни домен и доказују се као резистентни на различите инхибиторне лекове. Остали молекули у експерименталној фази (инхибитори треће генерације) усмерени су на специфичне мете хроничне мијелоичне леукемије; посебно су способни да сензибилизују леукемијске ћелије Пх + са специфичним мутацијама (пример: Мк-0457 за резистентну ЦМЛ и са мутацијом Т315И, која директно утиче т место везивања иматиниба).
Остали чланци о "Терапији хроничне мијелоидне леукемије"
- Хронична мијелоидна леукемија: Хронична мијелоидна леукемија: Дијагноза
- Хронична мијелоидна леукемија: дефиниција, узроци, симптоми
