Активни састојци: лизиноприл, хидрохлоротиазид
ЗЕСТОРЕТИЦ 20 мг + 12,5 мг таблете
Зашто се користи Зесторетиц? За шта је то?
ФАРМАКОТЕРАПЕУТСКА КАТЕГОРИЈА
АЦЕ инхибитор (инхибитор ензима ангиотензин конвертујућег ензима) и диуретик, у комбинацији.
ТЕРАПИЈСКЕ ИНДИЦИЈЕ
Зесторетиц је индикован за лечење есенцијалне хипертензије код пацијената за које је одговарајућа комбинована терапија.
Контраиндикације Када се лек Зесторетиц не сме користити
Преосетљивост на лизиноприл, било коју помоћну супстанцу или друге инхибиторе ензима ангиотензин конвертујућег (АЦЕ)
Преосетљивост на хидрохлоротиазид и друге лекове изведене из сулфонамида.
Ануриа.
Ангиоедем у анамнези повезан са претходним лечењем инхибиторима ангиотензин конвертујућег ензима
Наследни или идиопатски ангиоедем.
Друго и треће тромесечје трудноће (видети Посебна упозорења).
Тешко бубрежно оштећење (клиренс креатинина <30 мл / мин).
Тешко оштећење јетре.
Истовремена употреба лека Зесторетиц са производима који садрже алискирен је контраиндикована код пацијената са дијабетес мелитусом или оштећењем бубрега (ГФР <60 мл / мин / 1,73 м2)
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Зесторетиц
Пре почетка терапије, пријавите свом лекару ако:
- имате стенозу аортне или митралне валвуле / хипертрофичну кардиомиопатију или стенозу бубрежне артерије;
- имате проблеме попут дијареје или повраћања, гихта, проблема са јетром или бубрезима, ако сте на дијализи или трансплантацији бубрега или на дијети са мало соли или узимате десензибилизујуће третмане за неку алергију, на пример за убод инсеката;
- сте имали алергијске реакције вероватно са отицањем руку, стопала или глежњева, лица, усана, језика и / или грла са отежаним дисањем. Обавестите свог лекара ако се слична реакција икада догодила члану породице из било ког разлога.
- потребан је третман одвајања крви (афереза)
- узимате неки од следећих лекова који се користе за лечење високог крвног притиска:
- антагонист рецептора 'ангиотензина ИИ' (АИИРА) (такође познат и као сартани, нпр. валсартан, телмисартан, ирбесартан), посебно ако имате бубрежне проблеме повезане са дијабетесом.
- алискирен.
Ваш лекар може у редовним интервалима да проверава функцију бубрега, крвни притисак и количину електролита (попут калијума) у крви. Такође погледајте шта се наводи под насловом "Контраиндикације".
Такође, пријавите свом лекару ако имате хипотензију (низак крвни притисак који се може манифестовати као осећај слабости или вртоглавице).
Етничка припадност
Инхибитори конвертујућих ензима (АЦЕ инхибитори) узрокују ангиоедем чешће код пацијената црне расе него код пацијената других раса. Као и код других инхибитора АЦЕ, лизиноприл може бити мање ефикасан у снижавању крвног притиска код пацијената црне расе. до веће преваленције ниских концентрација ренина у популацији црнаца са хипертензијом.
Литијум
Комбинација АЦЕ инхибитора и литијума и лизиноприла генерално се не препоручује (види Интеракције).
Неравнотежа електролита
Као и код сваког пацијента на терапији диуретицима, периодично одређивање серумских електролита треба вршити у одговарајућим интервалима.
Тиазиди, укључујући хидрохлоротиазид, могу изазвати дисбаланс течности и електролита (хипокалијемија, хипонатријемија и хипохлоремична алкалоза). Индикаторски знаци неравнотеже воде или електролита су сува уста, жеђ, слабост, летаргија, поспаност, грчеви или бол у мишићима, умор мишића, хипотензија, олигурија , тахикардија и гастроинтестинални поремећаји као што су мучнина и повраћање.
Разблажена хипонатријемија се може јавити код едематозних пацијената по топлом времену. Недостатак хлорида је обично благ и не захтева лечење. Показало се да тиазиди повећавају излучивање магнезијума урином, што може довести до хипомагнеземије.
Тиазиди могу смањити излучивање калцијума урином и изазвати благо и повремено повећање калцијума.Означена хиперкалцемија може открити асимптоматски хиперпаратироидизам. Терапија тиазидима мора бити прекинута пре него што се обаве тестови функције паратироидне жлезде.
Хиперкалемија
Повећање концентрације калијума у серуму примећено је код неких пацијената лечених АЦЕ инхибиторима, укључујући лизиноприл. Пацијенти у ризику од развоја хиперкалијемије су они са бубрежном инсуфицијенцијом, дијабетесом мелитусом или они који се истовремено лече диуретицима који штеде калијум, суплементима калијума или заменама соли које садрже калијум, или они пацијенти који узимају друге лекове са повећањем калијума у серуму (нпр. хепарин). Ако се сматра да је истовремена употреба горенаведених агенаса неопходна, препоручује се редовно праћење серумског калијума (види Интеракције).
Пацијенти са дијабетесом
Код пацијената са дијабетесом који се лече оралним антидијабетичким лековима или инсулином, контролу гликемије треба пажљиво пратити током првог месеца лечења АЦЕ инхибитором (видети Интеракције).
Неутропенија и агранулоцитоза
Неутропенија / агранулоцитоза, тромбоцитопенија и анемија забележене су код пацијената који су примали АЦЕ инхибиторе. Код пацијената са нормалном бубрежном функцијом и у одсуству других компликујућих фактора, ретко се јавља неутропенија. Неутропенија и агранулоцитоза нестају након престанка лечења АЦЕ инхибиторима.
Лизиноприл треба давати са изузетним опрезом пацијентима са колагенском болешћу, онима на имуносупресивној терапији, алопуринолом или прокаинамидом или који имају комбинацију ових компликујућих фактора, посебно у претходном оштећењу бубрега. Неки од ових пацијената развили су тешке инфекције, које у неколико случајева нису реаговале на интензивну терапију антибиотицима. Ако се ови пацијенти лече лизиноприлом, препоручује се периодично праћење броја белих крвних зрнаца и пацијенте треба упутити да пријаве сваку епизоду инфекције.
Кашаљ
Код примене АЦЕ инхибитора забележен је кашаљ, који је карактеристично непродуктиван, упоран и нестаје по престанку терапије.
Кашаљ изазван АЦЕ инхибиторима треба узети у обзир при диференцијалној дијагнози кашља.
Почетна доза може узроковати пад крвног притиска већи од оног који се касније јавља при наставку лечења. Може се јавити осећај слабости или вртоглавице; у овим случајевима може бити од помоћи лежање. Ако симптоми потрају, обратите се лекару.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат Зесторетиц -а
Реците свом лекару или фармацеуту ако узимате или сте недавно узимали друге лекове, чак и оне без рецепта.
Конкретно, пре почетка терапије, пријавите свом лекару ако:
- узимате друге лекове, нарочито диуретике (укључујући штеди калијум), друге антихипертензивне лекове (за лечење високог крвног притиска), укључујући и оне који садрже алискирен, који када се истовремено дају могу повећати антихипертензивни ефекат, индометацин (или други лекови за лечење) артритиса или болова у мишићима), литијум (за одређене психијатријске тегобе), злато за ињекције (за лечење реуматоидног артритиса), НСАИЛ (нестероидни антиинфламаторни лекови) који, када се примењују истовремено са АЦЕ инхибиторима, могу смањити антихипертензивни ефекат и пацијенти са оштећеном бубрежном функцијом могу довести до „даљег смањења бубрежне функције; алопуринол, цитостатик, имуносупресивна средства и прокаинамид који, када се дају заједно са АЦЕ инхибиторима, могу повећати ризик од леукопеније;
- имате дијабетес, јер тиазидни диуретици могу изазвати потребу за прилагођавањем дозе антидијабетичких лекова, укључујући инсулин;
- узимају лекове за крвни притисак који садрже алискирен и имају дијабетес мелитус;
- узимате суплементе калијума или замене соли које садрже калијум;
- узимате лекове за крвни притисак који садрже алискирен и имате проблема са бубрезима;
- узимају лекове који изазивају торсадес де поинтес (неки антиаритмици, неки антипсихотици),
- узимају нитроглицерин и друге нитрате или друге вазодилататоре;
- узимате релаксанте мишића (на пример, тубокурарин хлорид)
- узимају трицикличне антидепресиве, антипсихотике и анестетике,
- узимају симпатомиметике;
- узимате амфотерицин Б (парентерално), карбеноксолон или стимулативне лаксативе;
- узимате соли калцијума;
- узимају срчане гликозиде;
- узимате холестирамин и колестипол;
- узимате триметоприм;
- узимате соталол;
- узимате циклоспорин.
Када се дају заједно, следећи лекови могу ступити у интеракцију са тиазидним диуретицима: Алкохол - Барбитурати - Наркотици: Може доћи до појачаног пада притиска у стојећем положају.
Кортикостероиди, АЦТХ: појачано исцрпљивање електролита, посебно хипокалијемија.
Пресорски амини (нпр. Адреналин): смањен одговор на пресор амине је могућ, али не такав да искључује њихову употребу.
Ваш лекар ће можда морати да промени дозу и / или предузме друге мере предострожности:
- Ако узимате антагонист рецептора ангиотензина ИИ (АИИРА) или алискирен (погледајте такође информације под Контраиндикације и "Мере предострожности за употребу").
Упозорења Важно је знати да:
У случају хоспитализације, обавестите медицинско особље, а посебно анестезиолога, у случају операције, о тренутном лечењу Зесторетицом. Такође се саветује да обавестите свог стоматолога ако се примењује зубни анестетик.
Безбедност и ефикасност лека Зесторетиц код деце нису утврђене, па се лек не сме давати деци.
Лек је само за личну употребу и нико га не сме узимати.
Плодност, трудноћа и дојење
Питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете било који лек.
Реците свом лекару ако сте трудни или желите да затрудните, дојите или желите да дојите.
Трудноћа
АЦЕ инхибитори:
Употреба АЦЕ инхибитора се не препоручује током првог тромесечја трудноће. Употреба АЦЕ инхибитора је контраиндикована током другог и трећег триместра трудноће (видети Контраиндикације).
Терапију АЦЕ инхибиторима не треба започињати током трудноће.
Епидемиолошки докази о ризику од тератогености након излагања АЦЕ инхибиторима током првог тромесечја трудноће нису били коначни; међутим, не може се искључити мали пораст ризика, посебно за кардиоваскуларни и централни нервни систем. Ако се лизиноприл користи у првом тромесечју трудноће, пацијенте треба обавестити о потенцијалним ризицима по фетус.
За пацијенткиње које планирају трудноћу, лекара треба одмах обавестити о томе да треба применити алтернативне антихипертензивне третмане са доказаним безбедносним профилом за употребу у трудноћи, осим ако се континуирана терапија леком не сматра неопходном АЦЕ инхибитор.
Када се утврди трудноћа, лекара треба одмах обавестити јер лечење АЦЕ инхибиторима треба одмах прекинути и, ако је потребно, започети алтернативну терапију. Ако се излагање АЦЕ инхибитору догодило од другог тромесечја трудноће, препоручује се ултразвучна контрола бубрежне функције и лобање. Новорођенчад чије су мајке примале АЦЕ инхибиторе треба пажљиво пратити због хипотензије, олигурије и хиперкалијемије (видети Контраиндикације).
Хидрохлоротиазид:
Постоји ограничено искуство са хидрохлоротиазидом током трудноће, посебно током првог тромесечја, а студије на животињама су недовољне.
Хидрохлоротиазид прелази плаценту. На основу механизма деловања, употреба хидроклоротиазида током другог и трећег триместра трудноће може угрозити феталну плацентну перфузију и може изазвати феталне и неонаталне ефекте као што су жутица, поремећаји у равнотежи електролита и тромбоцитопенија.
Хидрохлоротиазид се не сме користити за лечење гестационог едема, гестацијске хипертензије или прееклампсије због ризика од смањења волумена плазме и плацентне хипоперфузије без повољног утицаја на ток болести.
Хидрохлоротиазид се не сме користити за лечење есенцијалне хипертензије код трудница, осим у ретким ситуацијама у којима се не може користити други третман.
Време храњења
АЦЕ инхибитори:
С обзиром да нема доступних података о употреби лизиноприла / хидрохлоротиазида током лактације, лизиноприл / хидрохлоротиазид се не препоручује и преферирају се алтернативни третмани са доказаним безбедносним профилом за употребу током лактације, нарочито ако дојите новорођенчад или превремено рођене бебе.
Хидрохлоротиазид:
Хидрохлоротиазид се у малим количинама излучује у мајчино млеко. Високе дозе тиазидних диуретика изазивају интензивну диурезу која може инхибирати производњу млека. Не препоручује се употреба лека Зесторетиц током дојења. Ако се Зесторетиц узима током дојења, дозе треба држати што је могуће нижим. Због могућих озбиљних реакција изазваних хидрохлоротиазидом код дојенчади, мора се донијети одлука да ли је прикладније прекинути дојење или Зесторетиц узимајући у обзир важност лека за мајку.
Утицај на способност управљања возилима и машинама
Као и други антихипертензиви, комбинација лизиноприла / хидрохлоротиазида може имати благи до умерен утицај на способност управљања возилима и рада са машинама.
Приликом управљања возилима или машинама треба узети у обзир да се може јавити вртоглавица или умор.
Међутим, пожељно је да се ове активности, које захтевају посебну пажњу, не спроводе све док се не сазна како се лек толерише.
За оне који се баве спортским активностима Употреба лека без терапијске потребе представља допинг и у сваком случају може одредити позитивне антидопинг тестове.
Доза, начин и време примене Како се користи Зесторетиц: Дозирање
Морате следити упутства лекара у вези са тим како и колико често узимате таблете.
Узимајте таблете са мало воде, отприлике у исто време, најбоље рано ујутру.
Побољшање здравља не би требало да доведе до прекида лечења, осим ако то не затражи лекар
Есенцијална хипертензија
Уобичајена доза је једна таблета која се даје једном дневно. Генерално, ако се жељени терапеутски ефекат не постигне у року од 2-4 недеље, доза се може повећати на 2 таблете дате у једној дневној дози.
Дозирање код бубрежне инсуфицијенције
Тиазиди могу бити неприкладни диуретици за употребу код пацијената са бубрежним оштећењем и неефикасни су при клиренсу креатинина од 30 мл / мин или мање (тј. У присуству умереног или тешког оштећења бубрега). Зесторетиц се не сме користити као терапија. код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом.
Код пацијената са клиренсом креатинина> 30 и <80 мл / мин, Зесторетиц треба користити само након титрације појединачних компоненти.
Када се користи сам, препоручена почетна доза лизиноприла код благе бубрежне инсуфицијенције је 5-10 мг.
Претходна терапија диуретицима
Симптоматска хипотензија се може јавити након почетне дозе Зесторетика; ово је вероватније да ће се јавити код пацијената са хиповолемијом и / или натријумом, као резултат претходне терапије диуретицима. Терапију диуретицима треба прекинути 2-3 дана пре почетка терапије Зесторетицом. Ако то није могуће, лечење треба започети само са лизиноприлом у дози од 5 мг.
Деца
Безбедност и ефикасност лека Зесторетиц код деце нису утврђене.
Употреба код старијих особа
Ефикасност и подношљивост производа код старијих особа се не разликују од оних код одраслих и стога није потребно прилагођавање дозе.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише лека Зесторетиц
У случају случајног гутања / узимања прекомерне дозе Зесторетиц -а, одмах се обратите лекару или најближој болници
Шта учинити ако сте заборавили узети једну или више доза
У случају да се због заборава изостави унос дозе, терапија се мора наставити према предвиђеној учесталости без узимања додатне дозе.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Зесторетика
Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Зесторетиц се генерално добро подноси.
У клиничким студијама, нежељени ефекти су углавном били благе и пролазне природе; у већини случајева није било потребно прекинути терапију. Нежељени ефекти који су уочени били су ограничени на оне који су претходно пријављени са лизиноприлом или хидрохлоротиазидом.
Најчешће пријављени нежељени ефекти (НУС) су вртоглавица, која је генерално реаговала на смањење дозе и ретко је био потребан прекид терапије, главобоља, кашаљ и хипотензија, укључујући ортостатску хипотензију која се може јавити код 1-10 % лечених пацијената.
Још ређе су били: пролив, мучнина, повраћање, сува уста, осип, гихт, лупање срца, нелагодност у грудима, грчеви и слабост мишића, парестезија, астенија, импотенција, акутна бубрежна инсуфицијенција и синкопа
Следећи нежељени ефекти су примећени и пријављени током лечења лизиноприлом / хидрохлоротиазидом са следећом учесталошћу: врло често (> 10%), често (> 1%, 0,1%, 0,01%,
Поремећаји крви и лимфног система
Ретко: анемија.
Веома ретко: депресија коштане сржи, тромбоцитопенија, леукопенија, агранулоцитоза, хемолитичка анемија.
Ендокрине патологије
Ретко: неодговарајуће лучење антидиуретског хормона.
Поремећаји метаболизма и исхране
Мање често: гихт.
Ретко: хипергликемија, хипокалемија, хиперурикемија, хиперкалемија.
Поремећаји нервног система и психијатријски поремећаји
Често: вртоглавица, главобоља, парестезија.
Ретко: олфакторне сметње.
Мање често: депресивни симптоми.
Срчане и васкуларне патологије
Често: ортостатски ефекти (укључујући хипотензију), синкопа.
Мање често: лупање срца.
Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума
Често: кашаљ.
Гастроинтестинални поремећаји
Често: дијареја, мучнина, повраћање.
Мање често: сува уста.
Ретко: панкреатитис.
Веома ретко: цревни ангиоедем.
Хепатобилиарни поремећаји
Веома ретко: и хепатоцелуларни и холестатски хепатитис, жутица, затајење јетре. Врло ретко је пријављено да су случајеви хепатитиса код неких пацијената напредовали до отказивања јетре. Пацијенти који примају Зесторетиц са жутицом или изразитим повишењем јетрених ензима треба да прекину лечење леком Зесторетиц и добију одговарајући медицински надзор.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Често: осип на кожи.
Мање често: преосјетљивост / ангионеуротски едем: ангионеуротични едем лица, екстремитета, усана, језика, глотиса и / или гркљана (видјети одјељак "Мјере опреза при употреби").
Веома ретко: кожни псеудолимфом. Пријављени су сложени симптоми који могу укључивати једно или више од следећег: грозница, васкулитис, мијалгија, артралгија / артритис, позитивност антинуклеарних антитела (АНА), повећана брзина седиментације еритроцита (ЕСР), еозинофилија и леукоцитоза, осип, фотосензитивност и друге дерматолошке болести манифестације.
Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива
Често: грчеви у мишићима.
Ретко: слабост мишића.
Болести репродуктивног система и дојке
Често: импотенција.
Општи поремећаји и стања на месту примене
Често: умор, астенија.
Мање често: стезање у грудима.
Лабораторијска испитивања
Често: повећана уреа у крви, повишен серумски креатинин, повишени јетрени ензими, снижен хемоглобин
Мање често: смањење хематокрита.
Ретко: повећање билирубина у серуму.
Други нежељени ефекти који су пријављени код појединачних компоненти и који могу бити потенцијални нежељени ефекти Зесторетиц -а су:
Хидрохлоротиазид (непознате учесталости):
Остали нежељени ефекти: пурпура, осип.
У врло ретким случајевима може се јавити Стевенс-Јохнсонов синдром.
У изолованим случајевима: хиперкалцемија, при чему су последњи неопходни дијагностички тестови како би се указао на могући хиперпаратироидизам. Могуће су срчане аритмије, акутна миопија и акутни глауком затвореног угла.
Могући су пролазни поремећаји вида, тешки болови у очима праћени црвенилом. Пацијенти са акутним болом и црвеним очима требају одмах потражити медицинску помоћ; ако се не лечи, ово стање може изазвати трајни губитак вида
Лисиноприл
* Врло ретко је забележено да је код неких пацијената непожељан развој хепатитиса напредовао до затајења јетре.Пацијенти који примају лизиноприл / хидрохлоротиазид и код којих се развије жутица или изразито повишење јетрених ензима треба да прекину узимање лизиноприла / хидрохлоротиазида и приме одговарајућу медицинску терапију.
** Пријављен је комплекс симптома који може укључивати једно или више од следећег: грозницу, васкулитис, мијалгију, артралгију / артритис, позитивност антинуклеарних антитела (АНА), високу стопу седиментације црвених крвних зрнаца (ЕСР), еозинофилију и леукоцитозу, осип , фотосензитивност или друге дерматолошке манифестације.
Као и код других АЦЕ инхибитора, забележене су визуелне и / или слушне халуцинације.
Придржавање упутстава садржаних у упутству за употребу смањује ризик од нежељених ефеката.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Нежељени ефекти се такође могу пријавити директно преко националног система пријављивања на адреси: хттпс://ввв.аифа.гов.ит/цонтент/сегналазиони-реазиони-авверсе
Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Истиче: погледајте датум истека отиснут на паковању.
Наведени датум истека је намењен за производ у нетакнутом паковању, правилно складиштен.
Упозорење: немојте користити лек након истека рока ваљаности наведеног на блистеру и кутији.
Посебне мере предострожности за складиштење
Таблете треба чувати у амбалажи како би биле заштићене од светлости.
Лекове не треба одлагати у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Чувајте овај лек ван домашаја и погледа деце.
САСТАВ
Свака таблета садржи: активне састојке: 21,8 мг лизиноприл дихидрата (еквивалентно 20 мг безводног лизиноприла), 12,5 мг хидрохлоротиазида.
Помоћне супстанце: манитол, двобазни калцијум фосфат дихидрат, кукурузни скроб, прежелатинирани скроб, магнезијум стеарат.
ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК И САДРЖАЈ
Таблете.
Паковање од 14 таблета.
Паковање од 28 таблета.
Паковање од 42 таблете.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
ЗЕСТОРЕТИЦ 20 МГ + 12,5 МГ ТАБЛЕТЕ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ
Свака таблета садржи:
активни састојци: лизиноприл дихидрат 21,8 мг (еквивалентно 20 мг безводног лизиноприла) + 12,5 мг хидрохлоротиазида.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Таблете.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Зесторетиц је индикован за лечење примарне артеријске хипертензије код пацијената за које је одговарајућа комбинована терапија.
04.2 Дозирање и начин примене
Примарна артеријска хипертензија
Уобичајена доза је једна таблета која се даје једном дневно. Као и други лекови који се дају једном дневно, Зесторетиц треба узимати приближно у исто време.
Генерално, ако се жељени терапеутски ефекат не постигне у року од 2-4 недеље, доза се може повећати на 2 таблете дате у једној дневној дози.
Дозирање код бубрежне инсуфицијенције
Тиазиди могу бити неприкладни диуретици за употребу код пацијената са бубрежним оштећењем и неефикасни су при клиренсу креатинина од 30 мл / мин или мање (тј. У присуству умереног или тешког оштећења бубрега). Зесторетиц се не сме користити као терапија. код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом.
Код пацијената са клиренсом креатинина> 30 и титрацијом појединачних компоненти.
Када се користи сам, препоручена почетна доза лизиноприла код благе бубрежне инсуфицијенције је 5-10 мг.
Претходна терапија диуретицима
Симптоматска хипотензија се може јавити након почетне дозе Зесторетика; ово је вероватније да ће се јавити код пацијената са хиповолемијом и / или натријумом, као резултат претходне терапије диуретицима. Терапију диуретицима треба прекинути 2-3 дана пре почетка терапије Зесторетицом. Ако то није могуће, лечење треба започети само са лизиноприлом, у дози од 5 мг.
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека Зесторетиц код деце нису утврђене.
Употреба код старијих особа
У клиничким студијама, ефикасност и подношљивост лизиноприла и хидроклоротиазида који су примењени заједно били су слични и код старијих и код млађих хипертензивних пацијената.
Лизиноприл, у дневном распону доза од 20-80 мг, био је подједнако ефикасан код старијих (65 година или старијих) и хипертензивних пацијената који нису старији. Код старијих пацијената са хипертензијом, монотерапија лизиноприлом била је једнако ефикасна у смањењу дијастолног крвног притиска као и хидрохлоротиазид или атенолол.
У клиничким студијама старост није утицала на подношљивост лизиноприла.
04.3 Контраиндикације
Зесторетиц је контраиндикован
• код пацијената преосетљивих на лизиноприл, на било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1, или на друге инхибиторе ангиотензин конвертујућег ензима (АЦЕ).
• код пацијената преосетљивих на хидрохлоротиазид или друге лекове изведене из сулфонамида.
• код пацијената са ануријом.
• код пацијената са ангиоедемом у анамнези у вези са претходним лечењем инхибиторима ангиотензин конвертујућег ензима.
• код пацијената са наследним или идиопатским ангиоедемом.
• у другом и трећем триместру трудноће (видети одељке 4.4. И 4.6).
• код пацијената са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина
• код пацијената са тешким оштећењем јетре.
• истовремена примена лека Зесторетиц са производима који садрже алискирен је контраиндикована код пацијената са дијабетес мелитусом или бубрежним оштећењем (ГФР 2) (видети одељке 4.5 и 5.1).
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Симптоматска хипотензија
Симптоматска хипотензија ретко је примећена код пацијената са некомпликованом хипертензијом, али је већа вероватноћа да се јави код пацијената који су доживели смањени волумен крви или хипомагнезиемију због претходне терапије диуретицима, ограничења уноса соли у исхрани, дијализе, дијареје или повраћања или са тешким ренин- зависна хипертензија (видети одељке 4.5 и 4.8). Код таквих пацијената треба редовно вршити проверу електролита у серуму у одговарајућим интервалима.
Код пацијената са повећаним ризиком од симптоматске хипотензије, почетак терапије и прилагођавање дозе треба пажљиво пратити.
Посебно треба обратити пажњу на пацијенте са срчаним обољењима или исхемијском церебропатијом, јер прекомерни пад крвног притиска може изазвати инфаркт миокарда или цереброваскуларни догађај.
Ако дође до хипотензије, пацијента треба ставити у лежећи положај и, ако је потребно, интравенозно улити физиолошку отопину. Пролазни хипотензивни одговор није контраиндикација за даље дозе лека. Враћањем ефикасног волумена крви и артеријског притиска, терапија се може поново успоставити у смањеној дози; у супротном је могуће појединачно користити једног или другог члана удружења.
Код неких пацијената са затајењем срца и нормалним или ниским крвним притиском, може доћи до даљег снижења крвног притиска уз лизиноприл. Овај ефекат је очекиван и обично не представља разлог за прекид терапије. Ако хипотензија постане симптоматска, можда ће бити потребно смањење дозе или прекид терапије Зесторетицом.
Стеноза аортне или митралне валвуле / хипертрофична кардиомиопатија
Као и са другим АЦЕ инхибиторима, Зесторетиц треба опрезно давати пацијентима са стенозом митралне валвуле и опструкцијом одлива леве коморе, као што је аортна стеноза или хипертрофична кардиомиопатија.
Двострука блокада система ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС)
Постоје докази да истовремена употреба АЦЕ инхибитора, блокатора рецептора ангиотензина ИИ или алискирена повећава ризик од хипотензије, хиперкалијемије и смањене бубрежне функције (укључујући акутну бубрежну инсуфицијенцију). Двострука блокада РААС -а комбинованом употребом АЦЕ инхибитора, рецептора ангиотензина ИИ стога се не препоручују антагонисти или алискирен (видети одељке 4.3 и 4.5).
Ако се терапија двоструким блоком сматра апсолутно неопходном, то би требало учинити само под надзором специјалисте и уз пажљиво и често праћење функције бубрега, електролита и крвног притиска.
АЦЕ инхибитори и антагонисти рецептора ангиотензина ИИ не треба да се користе истовремено код пацијената са дијабетичком нефропатијом.
Хирургија / анестезија
Код пацијената који су подвргнути великој операцији или током анестезије лековима који изазивају хипотензију, лизиноприл може блокирати стварање ангиотензина ИИ секундарно компензационом ослобађању ренина. Ако дође до хипотензије која се приписује овом механизму, то се може исправити повећањем волумена.
Оштећена функција бубрега
Тиазиди можда нису одговарајући диуретици у лечењу пацијената са бубрежним оштећењем и неефикасни су при клиренсу креатинина од 30 мл / мин или мање (тј. У присуству умереног или тешког оштећења бубрега).
Зесторетиц се не сме давати пацијентима са бубрежном инсуфицијенцијом (клиренс креатинина ≤ 80 мл / мин) све док титрација појединачних компоненти прво не покаже потребу за дозама присутним у комбинованој таблети.
Код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом, хипотензија након почетка терапије АЦЕ инхибиторима може довести до даљег оштећења бубрежне функције.У овој ситуацији пријављена је акутна бубрежна инсуфицијенција, обично реверзибилна.
Код неких пацијената са билатералном стенозом бубрежне артерије или монореном стенозом бубрежне артерије примећено је повећање азота урее у крви и креатинина који је обично реверзибилан након лечења инхибиторима ангиотензин конвертујућег ензима (АЦЕ). Прекид терапије. Ово је нарочито тачно код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом . Ако је присутна и реноваскуларна хипертензија, постоји повећан ризик од тешке хипотензије и бубрежне инсуфицијенције. Код ових пацијената лечење треба започети под пажљивим лекарским надзором у малим дозама и након одговарајуће титрације дозе. Пошто лечење диуретицима може допринети наведеном, бубрежну функцију треба пратити током првих недеља терапије леком Зесторетиц.
Код неких пацијената са хипертензијом без видљиве васкуларне бубрежне инсуфицијенције развили су се обично благи и пролазни порасти азота урее у крви и креатинина у крви када се лизиноприл примењивао истовремено са диуретиком.
Ово се чешће јавља код пацијената са већ постојећим оштећењем бубрега. Можда ће бити потребно смањити дозу и / или прекинути примену диуретика и / или лизиноприла.
Код пацијената са тешком срчаном инсуфицијенцијом чија бубрежна функција може зависити од система ренин-ангиотензин-алдостерон, лечење АЦЕ инхибиторима може бити повезано са олигуријом и / или прогресивном азотемијом и, ретко, са акутном бубрежном инсуфицијенцијом и / или смрћу. Код ових пацијената лечење АЦЕ инхибиторима треба увести са посебним опрезом.
Хепатопатија
Тиазиде треба опрезно користити код пацијената са оштећеном функцијом јетре или прогресивном болести јетре, јер минималне промене у равнотежи воде и електролита могу изазвати хепатичну кому (видети одељак 4.3). Ретко су АЦЕ инхибитори повезани са синдромом који почиње са холестазом жутица или хепатитис и напредује до фулминантне некрозе и (понекад) смрти. Механизам овог синдрома је непознат. Пацијенти лечени лизиноприлом / хидрохлоротиазидом код којих се развије жутица или изразито повишење ензима јетре треба да прекину лечење лизиноприлом / хидрохлоротиазидом и да се подвргну одговарајућим медицинским горе.
Преосјетљивост / ангиоедем
Ангиоедем лица, екстремитета, усана, језика, глотиса и / или гркљана ретко је пријављиван код пацијената лечених инхибиторима ангиотензин конвертујућег ензима, укључујући лизиноприл. То се може догодити у било које време током терапије. У таквим случајевима, примену лизиноприла треба одмах прекинути и успоставити одговарајуће праћење како би се осигурала потпуна ремисија симптома пре отпуштања пацијента. Чак и у оним случајевима где оток погађа само језик без респираторних тегоба, пацијенте треба посматрати дуже време јер лечење антихистаминицима и кортикостероидима можда неће бити довољно.
Смртоносни догађаји услед ангиоедема повезани са едемом гркљана или језика пријављени су врло ретко. Опструкција дисајних путева може се јавити код пацијената са захваћеним језиком, глотисом или гркљаном, посебно код људи са историјом операције дисајних путева. У тим случајевима хитно треба дати хитну терапију. То може укључивати давање епинефрина и / или мере за одржавање отворених дисајних путева. Пацијента треба држати под помним медицинским надзором до потпуног и упорног решавања симптома..
Инхибитори конверзијског ензима (АЦЕ инхибитори) чешће изазивају ангиоедем код црнаца него код пацијената који нису црнци.
Пацијенти са анамнезом ангиоедема који није повезан са терапијом АЦЕ инхибиторима могу имати повећан ризик од ангиоедема током узимања АЦЕ инхибитора (видети такође одељак 4.3).
Код пацијената који узимају тиазиде, могу се јавити реакције преосетљивости са или без историје алергијских епизода или бронхијалне астме. Код употребе тиазида пријављено је погоршање или активација системског еритематозног лупуса.
Метаболички и ендокрини ефекти
Код пацијената са дијабетесом који се лече оралним антидијабетицима или инсулином, ниво глукозе у крви треба пажљиво пратити током првог месеца лечења АЦЕ инхибитором.
Терапија тиазидима може пореметити толеранцију глукозе; стога може бити потребно прилагођавање дозе антидијабетичких агенаса, укључујући инсулин.
Повећање нивоа холестерола и триглицерида повезано је са терапијом диуретицима са тиазидима.
Код неких пацијената, лечење тиазидима може изазвати хиперурикемију и / или гихт, међутим, лизиноприл може изазвати повећање мокраћне киселине у урину и последично умањити хиперурикемијски ефекат хидрохлоротиазида.
Десензибилизација
Пацијенти који су примали АЦЕ инхибиторе током десензибилизирајућег третмана (нпр. Отров хименоптера) патили су од анафилактоидних реакција. Код истих пацијената ове реакције су избегнуте када је АЦЕ инхибитор привремено прекинут, али су се поново појавиле након ненамерне поновне примене лека.
Анафилактоидне реакције код пацијената на хемодијализи
Употреба лизиноприл-хидрохлоротиазида није индикована код пацијената којима је потребна дијализа за бубрежну инсуфицијенцију.
Забележене су анафилактотидне реакције код пацијената који су подвргнути одређеним процедурама хемодијализе (нпр. Са мембранама АН 69 високог флукса и током аферезе липопротеина ниске густине (ЛДЛ) изведене са колонама са декстран сулфатом) лечене истовремено са АЦЕ инхибиторима. Код ових пацијената треба размотрити употребу различитих врста дијализних мембрана или различитих врста антихипертензивних лекова.
Анафилактоидне реакције током аферезе липопротеина ниске густине (ЛДЛ)
У ретким случајевима, пацијенти који су узимали АЦЕ инхибиторе током аферезе липопротеина ниске густине (ЛДЛ) са декстран сулфатом развили су анафилактоидне реакције опасне по живот. Ови симптоми се могу избећи привременом обуставом инхибитора АЦЕ пре сваке сесије аферезе.
Етничка припадност
Инхибитори конверзијског ензима (АЦЕ инхибитори) чешће изазивају ангиоедем код црнаца него код пацијената који нису црнци.
Као и други АЦЕ инхибитори, лизиноприл може бити мање ефикасан у снижавању крвног притиска код црнаца него код пацијената других раса, вероватно због веће преваленције ниских концентрација ренина у популацији црнаца са хипертензијом.
Кашаљ
Код примене АЦЕ инхибитора пријављен је кашаљ, који је обично непродуктиван, упоран и нестаје по престанку терапије. Кашаљ изазван АЦЕ инхибиторима треба узети у обзир при диференцијалној дијагнози кашља.
Неутропенија и агранулоцитоза
Неутропенија / агранулоцитоза, тромбоцитопенија и анемија забележене су код пацијената који су примали АЦЕ инхибиторе. Код пацијената са нормалном бубрежном функцијом и у одсуству других компликујућих фактора, ретко се јавља неутропенија. Неутропенија и агранулоцитоза нестају након престанка лечења АЦЕ инхибиторима.
Лизиноприл треба давати са изузетним опрезом пацијентима са колагенском болешћу, онима на имуносупресивној терапији, алопуринолом или прокаинамидом или који имају комбинацију ових компликујућих фактора, посебно у претходном оштећењу бубрега. Неки од ових пацијената развили су тешке инфекције, које у неколико случајева нису реаговале на интензивну терапију антибиотицима. Ако се ови пацијенти лече лизиноприлом, препоручује се периодично праћење броја белих крвних зрнаца и пацијенте треба упутити да пријаве сваку епизоду инфекције.
Трудноћа
Терапију АЦЕ инхибиторима не треба започињати током трудноће.
За пацијенткиње које планирају трудноћу, треба користити алтернативне антихипертензивне третмане са доказаним безбедносним профилом за употребу у трудноћи, осим ако се сматра да је наставак терапије АЦЕ инхибиторима неопходан. Када се дијагностикује трудноћа, лечење АЦЕ инхибиторима треба одмах прекинути и, ако је потребно, треба започети алтернативну терапију (видети одељке 4.3 и 4.6).
Претходна терапија диуретицима
Терапију диуретицима треба прекинути 2-3 дана пре почетка лечења лизиноприлом / хидрохлоротиазидом. Ако то није могуће, лечење треба започети само са лизиноприлом, у дози од 5 мг.
Пацијенти са трансплантацијом бубрега
Како нема искуства са пацијентима који су недавно подвргнути трансплантацији бубрега, ову комбинацију не треба користити.
Неравнотежа електролита
Као и код сваког пацијента на терапији диуретицима, периодично одређивање серумских електролита треба вршити у одговарајућим интервалима.
Тиазиди, укључујући хидрохлоротиазид, могу изазвати дисбаланс течности и електролита (хипокалијемија, хипонатријемија и хипохлоремична алкалоза). Индикаторски знаци неравнотеже воде или електролита су сува уста, жеђ, слабост, летаргија, поспаност, грчеви или бол у мишићима, умор мишића, хипотензија, олигурија , тахикардија и гастроинтестинални поремећаји као што су мучнина и повраћање.
Разблажена хипонатријемија се може јавити код едематозних пацијената по топлом времену. Недостатак хлорида је обично благ и не захтева лечење. Показало се да тиазиди повећавају излучивање магнезијума урином, што може довести до хипомагнеземије.
Тиазиди могу смањити излучивање калцијума урином и изазвати благо и повремено повећање калцијума.Означена хиперкалцемија може открити асимптоматски хиперпаратироидизам. Терапија тиазидима мора бити прекинута пре него што се обаве тестови функције паратироидне жлезде.
Хиперкалемија
Повећање концентрације калијума у серуму примећено је код неких пацијената лечених АЦЕ инхибиторима, укључујући лизиноприл. Пацијенти у ризику од развоја хиперкалијемије су они са бубрежном инсуфицијенцијом, дијабетесом мелитусом или они који се истовремено лече диуретицима који штеде калијум, суплементима калијума или заменама соли које садрже калијум, или они пацијенти који узимају друге лекове са повећањем калијума у серуму (нпр. хепарин). Ако се истовремена употреба горе наведених лекова сматра неопходном, препоручује се редовно праћење серумског калијума (видети одељак 4.5).
Пацијенти са дијабетесом
Код пацијената са дијабетесом који се лече оралним антидијабетичким лековима или инсулином, контролу гликемије треба пажљиво пратити током првог месеца лечења АЦЕ инхибитором (видети одељак 4.5).
Литијум
Комбинација АЦЕ инхибитора, литијума и лизиноприла генерално се не препоручује (видети одељак 4.5).
Допинг тест
Хидрохлоротиазид садржан у овом медицинском производу може дати позитиван резултат теста на допинг тесту.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Двострука блокада система ренин-ангиотензин-алдостерон
Подаци клиничких испитивања показали су да је двострука блокада система ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС) комбинованом употребом АЦЕ инхибитора, блокатора рецептора ангиотензина ИИ или алискирена повезана са већом учесталошћу нежељених догађаја као што су хипотензија, хиперкалијемија и смањење бубрежне функције функције (укључујући акутну бубрежну инсуфицијенцију) у поређењу са употребом једног агенса активног на РААС систему (видети одељке 4.3, 4.4 и 5.1). Пажљиво пратити крвни притисак, бубрежну функцију и електролите код пацијената лечених лизиноприлом и другим лековима који утичу на РААС Немојте давати алискирен са лизиноприлом пацијентима са дијабетесом Избегавајте употребу алискирена са лизиноприлом код пацијената са оштећењем бубрега (ГФР 2) (видети одељак 4.3).
Други антихипертензиви
Истовремена примена ових лекова може повећати хипотензивни ефекат лизиноприла / хидрохлоротиазида, истовремена примена нитроглицерина и других нитрата или других вазодилататора може додатно смањити крвни притисак.
Треба избегавати комбинацију лизиноприла са лековима који садрже алискирен (видети одељке 4.3 и 4.4).
Додаци калијума, диуретици који штеде калијум или замене за со који садрже калијум и друге лекове који могу повећати ниво калијума у серуму
Смањење калијума изазвано тиазидним диуретицима обично се умањује ефектом лизиноприла који штеди калијум.
Употреба суплемената калијума, средстава која штеде калијум или замена за со које садрже калијум и других лекова који могу повећати ниво калијума у серуму (нпр. Хепарин, ко-тримоксазол), може довести до значајног повећања серумског калијума, посебно код пацијената са оштећеним бубрежна функција или дијабетес мелитус.
Литијум
Забележено је реверзибилно повећање концентрације литијума у серуму и токсичности током истовремене примене литијума и АЦЕ инхибитора.
Диуретици и АЦЕ инхибитори смањују бубрежни клиренс литијума, што доводи до високог ризика од његове токсичности.
Због тога се не препоручује употреба лизиноприла / хидрохлоротиазида у комбинацији са литијумом, али, ако је комбинација неопходна, потребно је пажљиво пратити нивое литијума у серуму (видети одељак 4.4). Пре употребе производа који садрже литијум, консултујте одговарајући Сажетак карактеристика производа.
Голд
Нитритоидне реакције (симптоми вазодилатације, укључујући црвенило, мучнину, вртоглавицу и хипотензију, који могу бити веома тешки) чешће су пријављивани код пацијената који су лечени АЦЕ инхибиторима након примене ињекционог злата (нпр. Натријум ауротиомалата).
Друге истовремене терапије
Индометацин може смањити антихипертензивну ефикасност истовремене примене лизиноприла и хидрохлоротиазида.
Истовремени третман са ткивним активаторима плазминогена може повећати ризик од развоја ангиоедема.
Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИД), укључујући ацетилсалицилну киселину
Хронична примена НСАИД-а, укључујући селективне инхибиторе циклооксигеназе-2, може смањити антихипертензивни ефекат АЦЕ инхибитора.
АЦЕ инхибитори и НСАИЛ могу имати додатни ефекат на погоршање бубрежне функције. Ови ефекти су обично реверзибилни.
Ретко се може јавити акутна бубрежна инсуфицијенција, посебно код пацијената са оштећеном бубрежном функцијом, као што су старији или дехидрирани субјекти. Комбинацију треба давати са опрезом, посебно старијим особама. Пацијенте треба адекватно хидрирати и размотрити праћење крвног притиска. функционише на почетку истовремене терапије.
Недеполаризујући релаксанти мишића (на пример, тубокурарин хлорид)
Ефекат ових лекова може се појачати хидрохлоротиазидом.
Аллопуринол
Истовремена примена АЦЕ инхибитора и алопуринола повећава ризик од оштећења бубрега и може довести до повећаног ризика од леукопеније.
Цитостатички и имуносупресивни агенси, прокаинамид, циклофосфамид, метотрексат
Истовремена примена АЦЕ инхибитора може повећати ризик од леукопеније. Тиазиди могу, смањењем бубрежног излучивања цитотоксичних лекова, појачати њихово мијелосупресивно дејство (видети одељак 4.4).
Лекови који изазивају торсадес де поинтес
Због ризика од хипокалијемије, примену хидроклоротиазида и лекова који изазивају торсадес де поинтес, на пример неке антиаритмике, неке антипсихотике и друге лекове за које је познато да изазивају торсадес де поинтес, треба користити опрезно.
Трициклични антидепресиви / антипсихотици / анестетици
Истовремена примена одређених анестетика, трицикличких антидепресива и антипсихотика са АЦЕ инхибиторима може довести до „даљег снижења крвног притиска (видети одељак 4.4).
Симпатомиметици
Симпатомиметици могу смањити антихипертензивне ефекте АЦЕ инхибитора.
Потенцијалне интеракције са лековима
Други антихипертензиви: могу се јавити адитивни ефекти.
Када се дају заједно, следећи лекови могу ступити у интеракцију са тиазидним диуретицима: Алкохол - Барбитурати - Наркотици: Може доћи до појачаног пада притиска у стојећем положају.
Антидијабетички лекови
Третман тиазидним диуретиком може умањити толеранцију глукозе Епидемиолошке студије су показале да истовремена примена АЦЕ инхибитора и антидијабетика (оралних хипогликемика и инсулина) може изазвати повећање ефекта снижавања глукозе у крви са ризиком од хипогликемије. првих неколико недеља комбинованог лечења и код пацијената са оштећењем бубрега. Код дијабетичара може бити потребно прилагођавање дозе антидијабетичких лекова, а потреба за другим антидијабетичким лековима, укључујући инсулин, може остати непромењена или се повећати или смањити.
Други калиуретички диуретици, амфотерицин Б (парентерално), карбеноксолон, кортикостероиди, кортикотропин (АЦТХ) или стимулативни лаксативи, деривати салицилне киселине
Ефекат хидрохлоротиазида који троши калијум може бити појачан лековима који изазивају губитак калијума и хипокалијемију. Хипокалијемија се може развити током истовремене употребе стероида или адренокортикотропа (АЦТХ).
Соли калцијума (суплементи калцијума или витамина Д)
Када се примењују истовремено са тиазидним диуретицима, могу изазвати повећање нивоа калцијума у серуму што доводи до смањеног излучивања.
Ако су потребни суплементи калцијума или витамина Д, треба пратити ниво калцијума у серуму и према томе прилагодити њихову дозу.
Срчани гликозиди
Постоји повећан ризик од интоксикације дигиталисом повезане са хипокалијемијом изазваном тиазидима.
Колестирамин и колестипол
Они могу смањити или успорити апсорпцију хидроклоротиазида. Због тога сулфонамидне диуретике треба узимати најмање један сат пре или 4-6 сати након узимања ових лекова.
Триметоприм
Истовремена примена АЦЕ инхибитора и тиазида са триметопримом повећава ризик од хиперкалијемије.
Соталол
Хипокалијемија изазвана тиазидима може повећати ризик од аритмија изазваних соталолом.
Циклоспорин
Истовремена примена АЦЕ инхибитора са циклоспорином повећава ризик од оштећења бубрега, хиперкалијемије, хиперурикемије и компликација сличних гихту.
Пресински амини (нпр. Адреналин)
Тиазиди могу смањити артеријски одговор на норепинефрин, али не на такав начин да искључе његову употребу у терапији као средство за притисак.
Диазокиде
Тиазиди могу повећати хипергликемијски ефекат диазоксида.
Амантадина
Тиазиди могу повећати ризик од нежељених реакција изазваних амантадином.
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа
АЦЕ инхибитори:
Употреба АЦЕ инхибитора се не препоручује током првог тромесечја трудноће (видети одељак 4.4). Употреба АЦЕ инхибитора је контраиндикована током другог и трећег триместра трудноће (видети одељке 4.3 и 4.4).
Епидемиолошки докази о ризику од тератогености након излагања АЦЕ инхибиторима током првог тромесечја трудноће нису били коначни; међутим, не може се искључити мали пораст ризика, посебно за кардиоваскуларни и централни нервни систем. Ако се лизиноприл користи у првом тромесечју трудноће, пацијенте треба обавестити о потенцијалним ризицима по фетус.
За пацијенткиње које планирају трудноћу, треба користити алтернативне антихипертензивне третмане са доказаним безбедносним профилом за употребу у трудноћи, осим ако се континуирана терапија АЦЕ инхибиторима не сматра неопходном.
Када се утврди трудноћа, лечење АЦЕ инхибиторима треба одмах прекинути и, ако је потребно, започети алтернативну терапију.
Познато је да изложеност АЦЕ инхибиторима током другог и трећег триместра изазива феталну токсичност (смањена бубрежна функција, олигохидрамнион, ретардација окоштавања лобање) и неонаталну токсичност (бубрежна инсуфицијенција, хипотензија, хиперкалијемија) код жена (видети такође параграф 5.3).
Догодила се олигодрамниоза мајке, која вероватно представља смањену бубрежну функцију фетуса и која може довести до контрактуре екстремитета, краниофацијалних деформација и хипопластичног развоја плућа.
Ако се излагање АЦЕ инхибитору догодило од другог тромесечја трудноће, препоручује се ултразвучна контрола бубрежне функције и лобање.
Новорођенчад чије су мајке узимале АЦЕ инхибиторе треба пажљиво пратити због хипотензије (видети одељке 4.3 и 4.4).
У ретким случајевима када се употреба током трудноће сматра неопходном, требало би извршити серијски ултразвучни преглед да би се проверило стање у амнионској зони ако је дошло до излагања Зесторетицу током другог или трећег тромесечја трудноће. У случају да се открије олигодрамниоза, терапију лизиноприлом треба прекинути, осим ако се мајци не спаси живот.
Лекари и пацијенти морају, међутим, бити свесни да олигодрамниоза такође може бити евидентна тек након што се утврди неповратно оштећење фетуса.
Одојчад чије су мајке узимале лизиноприл такође се мора пажљиво пратити због олигурије и хиперкалијемије.
Лизиноприл, који пролази кроз плаценту, уклоњен је из неонаталне циркулације интраперитонеалном дијализом уз одређену клиничку корист и теоретски се може уклонити плазмаферезом.
Хидрохлоротиазид:
Постоји ограничено искуство са хидрохлоротиазидом током трудноће, посебно током првог тромесечја, а студије на животињама су недовољне.
Хидрохлоротиазид прелази плаценту. На основу механизма деловања, употреба хидроклоротиазида током другог и трећег тромесечја трудноће може оштетити феталну плацентну перфузију и изазвати феталне и неонаталне ефекте као што су жутица, поремећаји електролита и тромбоцитопенија.
Не препоручује се наставак употребе диуретика код здравих трудница и излаже мајку и фетус непотребном ризику, укључујући неонаталну жутицу, тромбоцитопенију и друге нежељене реакције које су пријављене код одраслих.
Нема искуства са уклањањем хидроклоротиазида који прелази плаценту из неонаталне циркулације.
Хидрохлоротиазид се не сме користити за лечење гестационог едема, гестацијске хипертензије или прееклампсије због ризика од смањења волумена плазме и плацентне хипоперфузије без повољног утицаја на ток болести.
Хидрохлоротиазид се не сме користити за лечење примарне артеријске хипертензије код трудница, осим у ретким ситуацијама у којима се не може користити други третман.
Време храњења
АЦЕ инхибитори:
Није познато да ли се лизиноприл излучује у мајчино млеко јер нема доступних података о употреби лизиноприла током хидроксија. Лизиноприл / хидрохлоротиазид се не препоручује, а преферирају се алтернативни третмани са доказаним безбедносним профилом за употребу током лактације, нарочито када се доји новорођенче или недоношчад.
Хидрохлоротиазид:
Хидрохлоротиазид се у малим количинама излучује у мајчино млеко. Високе дозе тиазидних диуретика изазивају интензивну диурезу која може инхибирати производњу млека. Не препоручује се употреба лека Зесторетиц током дојења. Ако се Зесторетиц узима током дојења, дозе треба држати што је могуће нижим.
Због могућих озбиљних реакција изазваних хидроклоротиазидом код дојенчади, мора се одлучити да ли је прикладније прекинути дојење или Зесторетиц, узимајући у обзир значај лека за мајку.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Као и други антихипертензиви, комбинација лизиноприла / хидрохлоротиазида може имати благи до умерен утицај на способност управљања возилима и рада са машинама.
Приликом управљања возилима или машинама треба узети у обзир да се може јавити вртоглавица или умор.
04.8 Нежељени ефекти
Цлиницал Студиес
Зесторетиц се генерално добро подноси. У клиничким студијама, нежељени ефекти су углавном били благе и пролазне природе; у већини случајева није било потребно прекинути терапију. Нежељени ефекти који су уочени били су ограничени на оне који су претходно пријављени са лизиноприлом или хидрохлоротиазидом.
Најчешће пријављени нежељени ефекти (НУС) су вртоглавица, која је генерално реаговала на смањење дозе и ретко је био потребан прекид терапије, главобоља, кашаљ и хипотензија, укључујући ортостатску хипотензију која се може јавити код 1-10%лечених пацијената.
Још ређе су били: дијареја, мучнина, повраћање, сува уста, осип, гихт, лупање срца, нелагодност у грудима, грчеви и слабост мишића, парестезија, астенија, импотенција, акутна бубрежна инсуфицијенција и синкопа.
Пост Маркетинг
Следећи нежељени ефекти су примећени и пријављени током лечења лизиноприлом / хидрохлоротиазидом са следећом учесталошћу: врло често (≥1 / 10), често (≥1 / 100,
Поремећаји крви и лимфног система
Ретко: анемија.
Веома ретко: депресија коштане сржи, тромбоцитопенија, леукопенија, агранулоцитоза, хемолитичка анемија.
Ендокрине патологије
Ретко: неодговарајуће лучење антидиуретског хормона.
Поремећаји метаболизма и исхране
Мање често: гихт.
Ретко: хипергликемија, хипокалемија, хиперурикемија, хиперкалемија.
Поремећаји нервног система и психијатријски поремећаји
Често: вртоглавица, главобоља, парестезија.
Ретко: олфакторне сметње.
Мање често: депресивни симптоми.
Срчане и васкуларне патологије
Често: ортостатски ефекти (укључујући хипотензију), синкопа.
Мање често: лупање срца.
Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума
Често: кашаљ.
Гастроинтестинални поремећаји
Често: дијареја, мучнина, повраћање.
Мање често: сува уста.
Ретко: панкреатитис.
Веома ретко: цревни ангиоедем.
Хепатобилиарни поремећаји
Веома ретко: и хепатоцелуларни и холестатски хепатитис, жутица, затајење јетре. Врло ретко је пријављено да су случајеви хепатитиса код неких пацијената напредовали до отказивања јетре. Пацијенти који примају Зесторетиц са жутицом или изразитим повишењем јетрених ензима треба да прекину лечење леком Зесторетиц и добију одговарајући медицински надзор.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Често: осип на кожи.
Мање често: преосјетљивост / ангионеуротски едем: ангионеуротични едем лица, екстремитета, усана, језика, глотиса и / или гркљана (видјети дио 4.4).
Веома ретко: кожни псеудолимфом.
Пријављени су сложени симптоми који могу укључивати једно или више од следећег: грозница, васкулитис, мијалгија, артралгија / артритис, позитивност антинуклеарних антитела (АНА), повећана брзина седиментације еритроцита (ЕСР), еозинофилија и леукоцитоза, осип, фотосензитивност и друге дерматолошке болести манифестације.
Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива
Често: грчеви у мишићима.
Ретко: слабост мишића.
Болести репродуктивног система и дојке
Често: импотенција.
Општи поремећаји и стање места администрације
Често: умор, астенија.
Мање често: стезање у грудима.
Лабораторијска испитивања
Често: повећана уреа у крви, повишен серумски креатинин, повишени јетрени ензими, снижен хемоглобин.
Мање често: смањење хематокрита.
Ретко: повећање билирубина у серуму.
Други нежељени ефекти који су пријављени код појединачних компоненти и који могу бити потенцијални нежељени ефекти Зесторетиц -а су:
Хидрохлоротиазид (непознате учесталости):
Остала нежељена дејства: пурпура, системски еритематозни лупус, осип.
У врло ретким случајевима може се јавити Стевенс-Јохнсонов синдром.
У изолованим случајевима: хиперкалцемија, при чему су последњи неопходни дијагностички тестови како би се указао на могући хиперпаратироидизам. Могуће су срчане аритмије, акутна миопија и акутни глауком затвореног угла.
Лисиноприл
* Врло ретко је забележено да је код неких пацијената непожељан развој хепатитиса напредовао до затајења јетре.Пацијенти који примају лизиноприл / хидрохлоротиазид и код којих се развије жутица или изразито повишење јетрених ензима треба да прекину узимање лизиноприла / хидрохлоротиазида и приме одговарајућу медицинску терапију.
** Пријављен је комплекс симптома који може укључивати једно или више од следећег: грозницу, васкулитис, мијалгију, артралгију / артритис, позитивност антинуклеарних антитела (АНА), високу стопу седиментације црвених крвних зрнаца (ЕСР), еозинофилију и леукоцитозу, осип , фотосензитивност или друге дерматолошке манифестације.
Као и код других АЦЕ инхибитора, забележене су визуелне и / или слушне халуцинације.
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. "Адреса хттпс: //ввв.аифа.гов.ит/цонтент/сегналазиони-реазиони-авверсе.
04.9 Предозирање
Постоје ограничени подаци о предозирању код људи.
Лечење је симптоматско и подржава. Терапију зесторетицом треба прекинути и пацијента пажљиво пратити. Терапеутске мере зависе од природе и тежине симптома. Треба предузети мере за спречавање апсорпције и убрзање елиминације лека.
Симптоми повезани са предозирањем АЦЕ инхибиторима могу укључивати хипотензију, циркулаторни шок, поремећаје електролита, бубрежну инсуфицијенцију, хипервентилацију, тахикардију, палпитације, брадикардију, вртоглавицу, анксиозност и кашаљ. У случају тешке хипотензије, пацијента треба ставити у шок положај. Препоручени третман за предозирање је примена физиолошког раствора интравенозном инфузијом. Ако дође до хипотензије, пацијента треба ставити у лежећи положај.Ако је доступно, може се размотрити и лијечење инфузијом ангиотензина ИИ и / или интравенозном ињекцијом катехоламина. Ако је недавно прогутано, предузмите кораке за уклањање лизиноприла (на примјер: повраћање, испирање желуца, давање лијека). Апсорбенти и натријум сулфат).
Лизиноприл се може уклонити из циркулације хемодијализом (видети одељак 4.4). Избегавајте употребу полиакрилонитрилних дијализних мембрана са високим флуксом. Терапија пејсмејкером је индицирана за брадикардију отпорну на терапију. Виталне знакове, серумске електролите и креатинин треба често пратити.
Додатни симптоми предозирања хидрохлоротиазидом су повећана количина урина, депресија свести (укључујући кому), конвулзије, пареза, срчане аритмије и бубрежна инсуфицијенција.
Ако је примењен и дигиталис, хипокалијемија може нагласити срчане аритмије.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: АЦЕ инхибитори, комбинације - АЦЕ инхибитори и диуретици. АТЦ ознака: Ц09БА03
Зесторетиц је комбинација фиксних доза лизиноприла, инхибитора ангиотензин конвертујућег ензима (АЦЕ) и хидрохлоротиазида, тиазидног диуретика. Обе компоненте имају комплементарне механизме деловања и имају адитивни антихипертензивни ефекат.
У комбинацији са другим антихипертензивним лековима може доћи до даљег снижења крвног притиска.
Лисиноприл је инхибитор пептидил дипептидазе који катализује конверзију ангиотензина И у вазоконстрикцијски пептид ангиотензина ИИ.
Ангиотензин ИИ такође стимулише лучење алдостерона у кори надбубрежних жлезда.Инхибиција АЦЕ резултира смањењем концентрације ангиотензина ИИ што доводи до смањења активности вазопресора и секреције алдостерона.повишења концентрације калијума у серуму.
Иако се чини да је механизам којим лизиноприл снижава крвни притисак првенствено потискивање система ренин-ангиотензин-алдостерон, лизиноприл је ефикасан и код пацијената са хипертензијом са ниским ренином. АЦЕ је идентичан кининази ИИ, ензиму који разграђује брадикинин. Остаје нејасно да ли повећани ниво брадикинина, снажног вазодилататора, игра улогу у терапијском ефекту лизиноприла.
Хидрохлоротиазид је диуретик и антихипертензив, делује антихипертензивно на механизам реапсорпције електролита у дисталним бубрежним тубулима и повећава излучивање хлорида и натријума у истој мери. Натриурезу може пратити губитак калијума и бикарбоната. Механизам антихипертензивног дејства тиазидних диуретика није познат. Тиазиди обично не утичу на нормалан крвни притисак. Истовремена примена других антихипертензивних лекова доводи до додатног смањења крвног притиска.
Два велика рандомизована контролисана испитивања (ОНТАРГЕТ (ОНгоинг Телмисартан Алоне и у комбинацији са Рамиприл Глобал Ендпоинт Триал) и ВА Непхрон-Д (Тхе Ветеранс Аффаирс Непхропатхи ин Диабетес)) испитивали су употребу комбинације АЦЕ инхибитора са антагонистом рецептор ангиотензина ИИ.
ОНТАРГЕТ је студија спроведена на пацијентима са историјом кардиоваскуларних или цереброваскуларних обољења, или дијабетес мелитусом типа 2 повезаним са доказима оштећења органа. ВА НЕПХРОН-Д је била студија спроведена код пацијената са дијабетесом меллитусом типа 2 и дијабетичком нефропатијом.
Ове студије нису показале никакав значајан благотворан ефекат на бубрежне и / или кардиоваскуларне исходе и морталитет, док је у односу на монотерапију примећен повећан ризик од хиперкалијемије, акутног оштећења бубрега и / или хипотензије.
Ови резултати су такође релевантни за друге АЦЕ инхибиторе и антагонисте рецептора ангиотензина ИИ, с обзиром на њихова слична фармакодинамичка својства.
Стога се АЦЕ инхибитори и антагонисти рецептора ангиотензина ИИ не смеју истовремено користити код пацијената са дијабетичком нефропатијом.
АЛТИТУДЕ (Алискирен Триал ин Диабетес Типе 2 Усинг Цардиовасцулар анд Ренал Дисеасе Ендпоинт) је била студија чији је циљ био да се потврди предност додавања алискирена у стандардну терапију АЦЕ инхибитором или антагонистом рецептора ангиотензина ИИ код пацијената са дијабетесом меллитусом типа 2 и хроничном болести бубрега. , кардиоваскуларне болести или обоје. Студија је прерано прекинута због повећаног ризика од нежељених догађаја. Кардиоваскуларна смрт и мождани удар били су нумерички чешћи у групи која је примала алискирен него у групи која је примала плацебо, као и нежељени догађаји и озбиљни нежељени догађаји од интереса ( хиперкалијемија, хипотензија и бубрежна дисфункција) пријављивани су чешће у групи која је примала алискирен него у групи која је примала плацебо.
05.2 "Фармакокинетичка својства
Истовремена примена лизиноприла и хидрохлоротиазида има мали или никакав ефекат на биорасположивост било ког лека. Унапред успостављена повезаност је биоеквивалентна за два лека која се примењују истовремено.
Апсорпција
Након оралне примене лизиноприла, највеће концентрације у плазми се примећују у року од 7 сати, са благим одлагањем код пацијената са акутним инфарктом миокарда. На основу опоравка урином, степен апсорпције лизиноприла је приближно 25%, са варијабилношћу међу пацијентима од 6-60% у свим испитиваним дозама (5-80 мг). Апсолутна биорасположивост је смањена за приближно 16% код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом. Храна не утиче на апсорпцију лека Зесторетиц.
Дистрибуција
Чини се да се лизиноприл не везује за друге протеине плазме осим за циркулирајући АЦЕ. Студије на пацовима показују да лизиноприл слабо пролази крвно -мождану баријеру.
Елиминација
Лизиноприл се не метаболише и потпуно се излучује бубрезима. Након више доза, лизиноприл показује полувреме складиштења од 12,6 сати. Клиренс лизиноприла код здравих испитаника је приближно 50 мл / мин. Смањење концентрације у серуму показује продужену терминалну фазу која не доприноси накупљању лијека.Ова терминална фаза вјероватно представља засићено везивање на АЦЕ нивоу и није пропорционална дози.
Хепатична инсуфицијенција
Оштећена функција јетре код пацијената са цирозом јетре доводи до смањења апсорпције лизиноприла (приближно 30% на основу опоравка урина), али до повећања изложености (приближно 50%) у поређењу са здравим субјектима, због смањеног клиренса.
Инсуфицијенција бубрега
Оштећена бубрежна функција смањује елиминацију лизиноприла, који се излучује бубрезима, али то смањење постаје клинички важно тек када је брзина гломеруларне филтрације мања од 30 мл / мин.
Фармакокинетички параметри лизиноприла у односу на бубрежну функцију у различитим групама пацијената након примене вишеструке дозе од 5 мг.
Са клиренсом креатинина од 30-80 мл / мин, средња АУЦ се повећала за само 13%, док је примећено 4-5 пута повећање са клиренсом креатинина 5-30 мл / мин.
Лизиноприл се може уклонити дијализом. Током 4-часовне хемодијализе, концентрације лизиноприла у плазми опадају у просеку за 60% са клиренсом за дијализу између 40 и 55 мл / мин.
Отказивање срца
У поређењу са здравим субјектима, пацијенти са срчаном инсуфицијенцијом имају већу изложеност лизиноприлу (просечно повећање АУЦ од 125%), али на основу опоравка лизиноприла у урину, примећено је смањење апсорпције за приближно 16%.
Старији грађани
У поређењу са младим испитаницима, старији пацијенти имају повећање концентрације у крви и АУЦ (приближно 60% повећање).
Хидрохлоротиазид
Уз праћење нивоа плазме током најмање 24 сата, примећено је да се полувреме елиминације у плазми разликује у распону од 5,6-14,8 сати.
Најмање 61% оралне дозе се елиминише непромењено у року од 24 сата. Након оралне примене хидрохлоротиазида, диуретички ефекат почиње у року од 2 сата, достиже врхунац за приближно 4 сата и траје 6 до 12 сати.Хидрохлоротиазид прелази плацентну, али не и крвно -мождану баријеру.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Лисиноприл
Безбедност лизиноприла је опсежно проучавана на лабораторијским животињама. Орални ЛД лизиноприла био је већи од 20 г / кг код мишева и пацова.
Чини се да је токсичност лизиноприла код пацова и паса углавном повезана са исцрпљивањем фармаколошких ефеката. Постојао је велики јаз између терапијске дозе за људе и токсичних доза за животиње.
Однос нетоксичне дозе за псе (5 мг / кг / дан) и препоручене за људе од 40 мг / дан био је 6 пута већи код ове осетљиве врсте.
Код људи, са дозом од 40 мг / дан, постигнута је максимална концентрација у плазми од 468 нг / мл, знатно нижа од нивоа у плазми од 11,370 нг / мл одређена дозом нефротоксичности код паса.
Главни знакови токсичности код паса били су повезани са оштећењем бубрежне функције (повишен ниво БУН и креатинина), понекад повезани са дегенерацијом бубрежних тубула. Ово последње није примећено код пацова, иако је забележено повећање азотемије. Ове промене у бубрежној функцији вероватно представљају пре-бубрежне промене у азотемији изазване лековима повезане са фармаколошком активношћу лизиноприла. Додатни унос физиолошке отопине побољшава или спречава токсичност лизиноприла код пацова и паса, што додатно подржава хипотезу о токсичности заснованој на механизму.
Студије карциногенезе, мутагенезе и плодности
Није било доказа о онкогеним ефектима када се лизиноприл примењивао на мужјацима и женкама пацова 105 недеља у дозама до 90 мг / кг / дан (приближно 110 пута од максималне препоручене дневне дозе за људе) .Лисиноприл је такође даван 92 недеље код мишева (мушкарци и жене) у дозама до 135 мг / кг / дан (приближно 170 пута од максималне препоручене дневне дозе за људе) и нису показали знаке канцерогености. Лисиноприл није показао мутагена својства у Амесовом микробном мутагеном тесту са или без метаболичке активације. "Био је негативан у раном" тесту мутације користећи плућне ћелије кинеског хрчка. Лисиноприл није изазвао једноланчане ДНК прекиде у ин витро тесту алкалне елуције у хепатоцитима пацова. Лисиноприл такође није изазвао повећане хромозомске аберације у ин витро тесту на ћелијама јајника кинеског хрчка и у једној. Ин виво студији коштане сржи миша ефекти на репродуктивне перформансе су се јавили код мушких и женских пацова лечених дозама лизиноприла до 300 мг / кг / дан.
Тератогенеза
Лизиноприл није био тератоген код мишева третираних дозама до 1000 мг / кг / дан (1250 пута највећа препоручена дневна доза за људе) од 6. до 15. дана трудноће.
Није било повећања ресорпције фетуса са дозама испод 100 мг / кг; при дозама од 1000 мг / кг то је спречено додатним уносом соли. Није било фетотоксичности или тератогености код пацова третираних дозама лизиноприла до 300 мг / кг / дан (375 пута највећа препоручена доза) од 6. до 17. дана гестације.
Код пацова који су примали лизиноприл од 15. дана трудноће до 21. дана после порођаја, дошло је до повећања учесталости смртних случајева рођених између 2. и 7. дана после порођаја. 21. дан после порођаја просечна телесна тежина порођаја била је нижа. Уз додатни унос соли мајци, није дошло ни до повећања смртности нити до смањења тежине порођаја. Код зечева, лизиноприл није показао тератогеност када се примењује током целог органогенетског периода у дозама до 1 мг / кг / дан у присуству додатног уноса соли.
Ово последње је коришћено за уклањање токсичних ефеката на мајку и омогућавање процене тератогеног потенцијала при највећој могућој дози. Уочено је да је зец изузетно осетљив на инхибиторе конвертујућих ензима (каптоприл и еналаприл) који показују мајчинске и фетотоксичне ефекте при дозама једнаким или нижим од терапијске дозе препоручене за људе.
Код кунића је дошло до фетотоксичности са повећаном инциденцом феталне ресорпције у дозама од 1 мг / кг / дан лизиноприла и са повећаном инциденцом непотпуног окоштавања при најнижој испитиваној дози (0,1 мг / кг / дан). Једна доза лизиноприла од 15 мг / кг / дан која се даје интравенозно трудним зечевима током 16., 21. и 26. дана гестације резултирала је са 88 до 100% смрти фетуса.
Хидрохлоротиазид
У акутним и хроничним токсиколошким студијама примећено је да хидрохлоротиазид има релативно ниску токсичност, док је у акутним токсиколошким студијама на животињама ЛД50 код мишева био већи од 10 г / кг у суспензији пер ос.
Пси су толерисали најмање 2 г / кг орално без знакова токсичности. Хидрохлоротиазид је даван пацовима у студији са два легла, мишевима у студији са две генерације и зечевима са позитивним тестом на трудноћу. Ниједна од ових студија није показала тератогене ефекте хидрохлоротиазида.
Потомство подигнуто на одвикавање или зрелост није показало знаке ефеката повезаних са третманом.
Студије карциногенезе, мутагенезе и плодности
Хидрохлоротиазид се тренутно проучава у америчком програму за испитивање карциногенезе. Хидрохлоротиазид није показао мутагена својства ин витро у Амес -овом микробном мутагеном тесту у концентрацијама до 5 мг / плочи користећи сојеве ТА98 и ТА100. Узорци урина пацијената који су лечени хидрохлоротиазидом нису показали мутагену активност у Амесовом тесту. И Способност неки лекови који изазивају недисјункцију и укрштање су мерени на Аспергиллус нидуланс.Велики број лекова, укључујући хидрохлоротиазид, изазвао је недисјункцију.
Тератогенеза
Студије репродукције на зечевима, мишевима и пацовима у дозама до 100 мг / кг / дан (50 пута већа од максималне људске дозе) нису показале никакве доказе о спољним феталним абнормалностима услед хидрохлоротиазида.
Хидрохлоротиазид даван у студији две генерације на пацовима у дозама од 4-5-6 мг / кг / дан (приближно 1-2 пута од максималне препоручене људске дозе) није променио плодност нити изазвао абнормалности потомака при рођењу.
Лисиноприл / хидрохлоротиазид
Примена лизиноприла са хидрохлоротиазидом доводи до токсичних одговора при нижим дозама од оних уочених при сваком појединачном једињењу. Будући да је токсичност сваке компоненте посљедица њене терапијске активности (хипотензија) и будући да постоји повећање фармаколошке активности лизиноприла када се примјењује у комбинацији с диуретицима (хидроклоротиазид), очекивало се повећање токсичности с два лијека. Иако се потенцира токсичности секундарне због потенцирања фармаколошког ефекта примећена је при високим дозама, нема разлога за предвиђање токсичног одговора код људи на терапијске дозе било ког лека. Безбедност лизиноприла и хидрохлоротиазида у комбинацији са терапијским дозама доказана је у клиничким студијама. Лизиноприл у комбинацији са хидрохлоротиазидом није показао мутагена својства у тесту микробних мутагена употребом Салмонелла типхимуриум (Амес тест) или Есцхерицхиа цоли без активације или у тест мутације помоћу плућних ћелија кинеског хрчка. Лизиноприл-хидрохлоротиазид није изазвао моноелне прекиде ДНК у течности алкалне елуције у тесту хепатоцита пацова ин витро. Штавише, није изазвао повећање хромозомске аберације у ин витро тесту ћелија јајника кинеског хрчка или у ин виво студији коштане сржи миша.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Манитол, двобазни калцијум фосфат дихидрат, кукурузни скроб, прежелатинирани скроб, магнезијум стеарат.
06.2 Некомпатибилност
Није познато.
06.3 Период важења
30 месеци.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Чувајте таблете у картонској кутији ради заштите од светлости.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
ПВЦ и алуминијумски блистери
Паковање од 14 таблета.
Паковање од 28 таблета.
Паковање од 42 таблете.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Нису потребне посебне мере предострожности
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
АстраЗенеца С.п.А.
Палата Ферарис, Виа Лудовицо ил Моро, 6 / Ц - Басиглио (МИ)
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
"20 мг + 12,5 мг таблете 14 таблета" А.И.Ц. 027482013
"20 мг + 12,5 мг таблете 28 таблета" А.И.Ц. 027482025
"20 мг + 12,5 мг таблете 42 таблете" А.И.Ц. 027482037
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
29.01.1992/02.2008
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Новембра 2015