ИСЕНТРЕСС - УПУТСТВО ЗА УПОТРЕБУ - ЛЕТЦИ

Главни / летци / 2021

Исентресс - Упутство за употребу

Индикације Контраиндикације Мере опреза при употреби Интеракције Упозорења Дозирање и начин употребе Предозирање Нежељени ефекти Рок употребе и складиштење

Активни састојци: Ралтегравир

ИСЕНТРЕСС 400 мг филмом обложене таблете

Улошци за пакет Исентресс доступни су за величине паковања:

ИСЕНТРЕСС 400 мг филмом обложене таблете
ИСЕНТРЕСС таблете за жвакање од 100 мг
ИСЕНТРЕСС таблете за жвакање од 25 мг
ИСЕНТРЕСС 100 мг грануле за оралну суспензију

Индикације Зашто се користи Исентресс? За шта је то?

Шта је Исентрес

Исентресс садржи активну супстанцу ралтегравир. Исентресс је антивирусни лек који делује против вируса хумане имунодефицијенције (ХИВ), који изазива синдром стечене имунодефицијенције (АИДС).

Како Исентресс ради

Вирус производи ензим зван ХИВ интеграза. Ово помаже вирусу да се умножи у ћелијама његовог тела. Исентресс зауставља активност овог ензима. Када се користи са другим лековима, Исентресс може смањити количину ХИВ -а у вашој крви (то се назива "вирусно оптерећење") и повећати број ваших ЦД4 ћелија (врста белих крвних зрнаца која игра важну улогу у одржавању здравог имунолошког система у борби против инфекције).

Смањење количине ХИВ -а у крви може побољшати функционисање вашег имунолошког система. То значи да се ваше тело може боље борити против инфекције.

Исентресс можда неће имати ове ефекте код свих пацијената.

Исентресс није лек за ХИВ инфекцију.

Када треба користити Исентресс

Исентресс се користи за лечење одраслих, адолесцената, деце и одојчади инфицираних ХИВ-ом од 4 недеље старости. Ваш лекар вам је преписао Исентресс како би вам помогао да своју ХИВ инфекцију држите под контролом.

Контраиндикације Када се Исентресс не сме користити

Немојте узимати Исентресс

Ако сте алергични на ралтегравир или било који други састојак овог лека.

Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Исентресс

Разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром пре него што узмете Исентресс.

Запамтите да Исентресс није лијек за ХИВ инфекцију. То значи да можете наставити добијати инфекције или друге болести повезане са ХИВ-ом. Редовно идите код лекара док узимате овај лек.

Проблеми менталног здравља

Реците свом лекару ако сте у прошлости имали депресију или психијатријску болест.Депресија, укључујући суицидалне мисли и понашање, пријављена је код неких пацијената који узимају овај лек, посебно код пацијената који су патили од депресије или психијатријске болести.

Проблеми са костима

Неки пацијенти који узимају комбиновану антиретровирусну терапију могу развити болест костију која се назива остеонекроза (смрт кости због недостатка снабдевања костију крвљу). Трајање комбиноване антиретровирусне терапије, употреба кортикостероида, конзумација алкохола, озбиљно смањење имунолошког система, већи индекс телесне масе могу бити, између осталог, неки од многих фактора ризика за развој ове болести. Знаци остеонекрозе су укоченост, болови у зглобовима (нарочито у куку, колену и рамену) и потешкоће у кретању. Ако приметите неки од ових симптома, обратите се свом лекару.

Проблеми са јетром

Реците свом лекару, фармацеуту или медицинској сестри ако сте раније имали проблема са јетром, укључујући хепатитис Б или Ц. Ваш лекар може да процени озбиљност ваше болести јетре пре него што одлучи да ли можете да узимате овај лек.

Пренос ХИВ -а на друге

ХИВ инфекција се преноси путем крвног контакта или сексуалног контакта са особом зараженом ХИВ -ом. Још увек можете пренети ХИВ док узимате овај лек, иако је ризик смањен дејством антиретровирусне терапије. Разговарајте са својим лекаром о неопходним мерама предострожности како бисте избегли преношење инфекције на друге људе.

Инфекције

Одмах обавестите свог лекара, фармацеута или медицинску сестру ако приметите било какве симптоме инфекције, попут грознице и / или мучнине. могу настати претходне инфекције, а сматра се да су ти симптоми последица побољшања имунолошког одговора тела, што му омогућава да се бори против инфекција које су се могле појавити без јасних симптома.

Осим опортунистичких инфекција, аутоимуни поремећаји (стање које се јавља када имунолошки систем нападне здраво ткиво тела) могу се јавити и након што почнете да узимате лекове за лечење ХИВ инфекције. Аутоимуни поремећаји могу се јавити много месеци након почетка лечења. Ако приметите било какве симптоме инфекције или друге симптоме, попут слабости мишића, почетне слабости у рукама и стопалима који се крећу до трупа тела, лупања срца, тремора или хиперактивности, реците одмах се обратите свом лекару, затражите неопходан третман.

Проблеми са мишићима

Одмах се обратите свом лекару, фармацеуту или медицинској сестри ако осетите необјашњив бол у мишићима, осетљивост или слабост док узимате овај лек.

Проблеми са кожом

Одмах се обратите лекару ако развијете осип. Код неких пацијената који су узимали овај лек забележене су озбиљне, по живот опасне кожне реакције и алергијске реакције.

Деца и адолесценти

Исентресс се не сме користити код одојчади млађе од 4 недеље.

Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат Исентресс -а

Други лекови и Исентресс

Реците свом лекару или фармацеуту ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли узети било које друге лекове са или без рецепта.

Исентресс може ступити у интеракцију са другим лековима. Обавестите свог лекара, фармацеута или медицинску сестру ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете:

антациди. Не препоручује се узимање Исентресс -а са неким антацидима (онима који садрже алуминијум и / или магнезијум). Разговарајте са својим лекаром о другим антацидима које можете узети.
рифампицин (лек који се користи за лечење неких инфекција, попут туберкулозе), јер може смањити ниво Исентресс -а. Ваш лекар може размотрити повећање дозе лека Исентресс ако узимате рифампицин.

Упозорења Важно је знати да:

Трудноћа и дојење

Ако сте трудни или дојите, мислите да сте трудни или планирате трудноћу, питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете овај лек.

Исентресс се не препоручује у трудноћи јер није проучаван код трудница.
Жене са ХИВ -ом не би требало да доје своју бебу јер се оне могу заразити ХИВ -ом преко мајчиног млека.

Питајте свог лекара који је најбољи начин за храњење ваше бебе. Питајте свог лекара, фармацеута или медицинску сестру за савет пре него што узмете било који лек ако сте трудни или дојите.

Вожња и управљање машинама

Немојте користити машине, возити или возити бицикл ако осетите вртоглавицу након узимања овог лека.

Исентресс филмом обложене таблете садрже лактозу

Ако вам је лекар рекао да не подносите неке шећере, обратите се свом лекару пре него што узмете овај лек.

Доза, начин и време примене Како се користи Исентресс: Дозирање

Увек морате узимати овај лек тачно онако како вам је рекао лекар, фармацеут или медицинска сестра. Ако нисте сигурни, питајте свог лекара, фармацеута или медицинску сестру. Исентресс се мора користити у комбинацији са другим лековима против ХИВ -а.

Веома је важно да узимате овај лек тачно према упутствима.

Колико треба узети

Одрасли

Препоручена доза је једна таблета (400 мг) на уста два пута дневно.

Не мењајте дозу нити престаните са узимањем овог лека без претходног разговора са лекаром, фармацеутом или медицинском сестром.

Употреба код деце и адолесцената

Препоручена доза лека Исентресс је 400 мг на уста, два пута дневно за адолесценте и децу која имају најмање 25 кг.

Исентресс је такође доступан у облику таблета за жвакање за децу тежине најмање 11 кг и у гранулама за оралну суспензију за одојчад и децу од 4 недеље старости и тежине најмање 3 кг и мање од 20 кг.

Немојте мењати таблету од 400 мг у таблету за жвакање или грануле за оралну суспензију без претходног провере са лекаром, фармацеутом или медицинском сестром.

Не препоручује се жвакање, дробљење или цепање таблета јер то може променити ниво лека у телу. Овај лек се може узимати са или без хране или пића.

Ако сте заборавили да узмете Исентресс

Ако сте заборавили да узмете дозу, узмите је чим се сетите.
Међутим, ако је време за следећу дозу, прескочите пропуштену дозу и вратите се уобичајеном распореду.
Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену дозу.

Ако престанете да узимате Исентресс

Важно је да узимате Исентресс тачно онако како вам је прописао лекар. Не прекидајте лечење јер:

Веома је важно да узимате све своје лекове за ХИВ како је прописано и у тачно доба дана. То ће омогућити вашим лековима да боље делују. Ово ће такође смањити шансе да ваши лекови више неће моћи да се боре против ХИВ -а (такође назива се „резистенција на лекове“).
Када почнете да се смањујете залихе лека Исентресс, потражите више од лекара или фармацеута, јер је веома важно да не прођете без лека, чак и на кратко, јер се број вируса у крви може повећати. То може значити да вирус ХИВ -а развија отпорност на Исентресс и постаје све тежи за лијечење.

Ако имате додатних питања о употреби овог лека, питајте свог лекара, фармацеута или медицинску сестру.

Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише лека Исентресс

Не узимајте више таблета него што вам је прописао лекар. Ако узмете превише таблета, обратите се свом лекару

Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Исентресс -а

Као и сви лекови, Исентресс може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.

Озбиљни нежељени ефекти - они су неуобичајени (могу се јавити у до 1 на 100 људи)

Одмах се обратите лекару ако приметите нешто од следећег:

херпес инфекције укључујући херпес зостер
анемија укључујући облик због недостатка гвожђа
знаци и симптоми инфекције или упале
ментални поремећај
намера или покушај самоубиства
упала желуца
запаљење јетре
инсуфицијенција јетре
алергијски осип на кожи
неке врсте бубрежних проблема
узимање лекова у количинама већим од препоручених

Одмах се обратите лекару ако приметите било који од горе наведених нежељених ефеката.

Уобичајено: Следеће може утицати на 1 до 10 особа

смањен апетит
поремећај сна; измена садржаја из снова; ноћне море; абнормално понашање; осећај дубоке туге и недостојности
врти ми се у глави; главобоља
осећај губитка равнотеже
Оток; бол у стомаку; дијареја; прекомерни гасови у желуцу или цревима; мучнина; повраћање; пробавне сметње; подригивање
одређене врсте осипа (чешће када се користе у комбинацији са дарунавиром)
умор; неуобичајен умор или слабост; грозница
повећање ензима јетре у крви; промена белих крвних зрнаца; повећан ниво масти у крви; повећање нивоа ензима које луче пљувачне жлезде или панкреас

Мање често: следеће се може јавити у до 1 на 100 особа

инфекција корена косе; утицај; инфекција коже узрокована вирусима; повраћање или дијареја због инфективног агенса; инфекције горњих дисајних путева; апсцес лимфних чворова
брадавица
бол у лимфним чворовима; низак број белих крвних зрнаца који се боре против инфекција; отечене жлезде у врату, пазуху и препонама
алергијска реакција
повећан апетит; дијабетес; повишен холестерол и липиди у крви; висок ниво шећера у крви; прекомерна жеђ; озбиљан губитак тежине; висок ниво масти (као што су холестерол и триглицериди) у крви; поремећена телесна маст
осећај анксиозности; осећам се збуњено; депресивно расположење; промене расположења; Напад панике
губитак памћења; бол у руци због компресије нерва; поремећај пажње; вртоглавица након брзих промена положаја; промењен укус; повећана поспаност; недостатак енергије; заборав, мигрена; губитак осећаја; утрнулост или слабост у рукама и / или ногама; трнци; поспаност; тензијска главобоља дрхти лош квалитет сна
поремећаји вида
зујање, сиштање, звиждање, зујање или друга упорна бука у ушима
лупање срца; успорени откуцаји срца; убрзани или неправилни откуцаји срца
валунзи; висок крвни притисак
оштар, оштар или уморан глас; крварење из носа; назално зачепљење
бол у горњем делу стомака; нелагодност у ректуму; констипација; сува уста; жгаравица; болно гутање; упала панкреаса; чир или рана у желуцу или горњем цреву; крварење из ануса; нелагода у стомаку; упала десни; отечен, црвен, болан језик
накупљање масти у јетри
бубуљице; абнормални губитак косе или стањивање; црвенило коже; абнормална дистрибуција телесне масти, што може укључивати губитак масти са ногу, руку и лица и повећање масти у абдомену; прекомерно знојење; ноћно знојење; задебљање коже и свраб услед опетованог гребања; лезија коже; сува кожа
бол у зглобовима, болна болест зглобова; бол у леђима; бол у костима / мишићима; осетљивост или слабост мишића; Бол у врату; бол у рукама или ногама; запаљење тетива; смањење количине минерала у костима
камен у бубрегу; мокрење ноћу; циста бубрега
еректилна дисфункција; повећање груди код мушкараца; симптоми менопаузе
нелагодност у грудима; зимица; отицање лица; осећај нервозе; општи осећај лошег здравља; маса врата; отицање руку, глежњева или стопала; бол
смањење белих крвних зрнаца; смањење крвних плочица (врста ћелија која промовише згрушавање); тестови крви који показују смањену функцију бубрега; висок ниво шећера у крви; повећање мишићних ензима у крви; присуство шећера у урину; присуство црвених крвних зрнаца у урину; добијање на тежини; повећање величине струка; смањење протеина у крви (албумин); продужено време згрушавања крви.

Додатни нежељени ефекти код деце и адолесцената

хиперактивност

Током лечења леком Исентресс пријављени су болови у мишићима, осетљивост или слабост.

У клиничким испитивањима, рак је примећен код пацијената који су примали Исентресс са учесталошћу сличном оној код пацијената који су примали друге анти-ХИВ третмане који не садрже Исентресс.

Пријављивање нежељених ефеката

Ако добијете било које нежељено дејство, разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром.Ово укључује и све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељена дејства директно путем националног система за пријављивање. Пружите више информација о безбедности овог лека .

Истек и задржавање

Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте узимати овај лек након истека рока ваљаности наведеног на бочици иза „Рок употребе“. Рок употребе се односи на последњи дан тог месеца.
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.

Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.

Остале информације

Шта Исентресс садржи

Активна супстанца је ралтегравир. Свака филмом обложена таблета садржи 400 мг ралтегравира (у облику калијума).

Помоћни састојци су: лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, анхидровани двобазни калцијум фосфат, хипромелоза 2208, полоксамер 407, натријум стеарил фумарат и магнезијум стеарат. Осим тога, премаз садржи следеће помоћне супстанце: поливинил алкохол, титанијум диоксид, полиетилен гликол 3350, талк, црвени гвожђе оксид и црни гвожђе оксид.

Како Исентресс изгледа и садржај паковања

Филмско обложена таблета је овална, ружичаста, са утиснутим „227“ на једној страни. Доступне су две величине паковања: 1 бочица са 60 таблета и 3 бочице са по 60 таблета. Д.

Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.

Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.

Додатне информације о Исентресс -у можете пронаћи на картици "Сажетак карактеристика". 01.0 НАЗИВ МЕДИЦИНСКОГ ПРОИЗВОДА 02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК 04.0 КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ 04.1 Терапеутске индикације 04.2 Дозирање и начин примене 04.3 Контраиндикације 04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби 04.5 Интеракције са другим лековима 04 и други облици 04 и дојење 0,7 за складиштење 06.5 Врста непосредног паковања и садржај паковања 06.6 Упутство за употребу и руковање 07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ 08 .0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ 09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОВЛАШЋЕЊЕ ИЛИ ОБНОВА ОВЛАШЋЕЊА 10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА 11.0 ЗА РАДИОПармацеутике, ПУНИ ПОДАЦИ О ДОСИМЕТРИЈИ ИНТЕРНОГ ЗРАЧЕЊА 12.0 ЗА РАДИО -ЛИЈЕКОВЕ, ДАЉА ДЕТАЉНА УПУТСТВА О ЕСТЕМПОРАНЕРИ ПРЕПАРАТИ

01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА

ИСЕНТРЕСС ТАБЛЕТЕ ОД 400 МГ, ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ

02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ

Свака филмом обложена таблета садржи 400 мг ралтегравира (у облику калијума).

Помоћне твари са познатим ефектима:

Свака таблета садржи 26,06 мг лактозе (у облику монохидрата).

За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Филмом обложена таблета.

Ружичаста, овална таблета, са утиснутом ознаком "227" на једној страни.

04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ

04.1 Терапијске индикације

ИСЕНТРЕСС је индикован у комбинацији са другим антиретровирусним лековима за лечење инфекције вирусом хумане имунодефицијенције (ХИВ-1) код одраслих, адолесцената, деце и одојчади од 4 недеље старости (видети одељке 4.2, 4.4, 5.1 и 5.2).

04.2 Дозирање и начин примене

Лечење треба да започне лекар са искуством у лечењу ХИВ инфекције.

Дозирање

ИСЕНТРЕСС треба користити у комбинацији са другом активном антиретровирусном терапијом (АРТ) (видети одељке 4.4 и 5.1).

Одрасли

Препоручена доза је 400 мг (једна таблета) два пута дневно.

Деца и адолесценти

Код људи тежине најмање 25 кг, препоручена доза је 400 мг (једна таблета) два пута дневно. Код особа које не могу прогутати таблету, размислите о употреби таблете за жвакање.

ИСЕНТРЕСС је такође доступан у облику таблета за жвакање за децу тежине најмање 11 кг и у облику гранула за оралну суспензију за одојчад и децу од 4 недеље старости тежине најмање 3 кг и мање од 20 кг. За више информација о дозирању погледајте Европски сажетак карактеристика производа за таблете за жвакање и гранулатне формулације за оралну суспензију.

Максимална доза таблете за жвакање је 300 мг два пута дневно. Пошто формулације нису биоеквивалентне, таблету од 400 мг не треба заменити таблетом за жвакање или гранулама за оралну суспензију (видети одељак 5.2). Таблете за жвакање и грануле за оралну суспензију нису проучаване код адолесцената (од 12 до 18 година) или одраслих заражених ХИВ-ом.

Старији грађани

Подаци о употреби ралтегравира код старијих особа су ограничени (видети одељак 5.2). Због тога се ИСЕНТРЕСС у овој популацији треба користити са опрезом.

Оштећење бубрега

Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са оштећењем бубрега (видети одељак 5.2).

Оштећење јетре

Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим до умереним оштећењем јетре. Безбедност и ефикасност ралтегравира нису утврђене код пацијената са тешким основним поремећајима јетре, па ИСЕНТРЕСС треба користити опрезно код пацијената са тешким оштећењем јетре (видети одељке 4.4 и 5.2).

Педијатријска популација

Безбедност и ефикасност ралтегравира код одојчади млађе од 4 недеље још нису утврђени. Нема доступних података.

Начин примене

Орална употреба.

ИСЕНТРЕСС таблете од 400 мг могу се давати са или без хране.

Таблете не треба жвакати, дробити или делити због очекиваних промена у фармакокинетичком профилу.

04.3 Контраиндикације

Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.

04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби

Пацијенте треба упозорити да тренутна антиретровирусна терапија не лечи ХИВ и да није доказано да спречава пренос ХИВ -а на друге особе путем крви. Иако се показало да ефикасна супресија вируса антиретровирусном терапијом значајно смањује ризик од сексуалног преношења, преостали ризик се не може искључити. Треба предузети мере предострожности како би се спречило преношење у складу са националним смерницама.

Све у свему, примећена је значајна међу- и интра-индивидуална варијабилност у фармакокинетици ралтегравира (видети одељке 4.5 и 5.2).

Ралтегравир има релативно ниску генетску баријеру отпорности. Стога, кад год је то могуће, ралтегравир треба примењивати са два друга активна антиретровирусна лека како би се минимизирао потенцијал за виролошки неуспех и развој резистенције (видети одељак 5.1).

Ин наïОсим лечења, подаци клиничких испитивања о употреби ралтегравира ограничени су на употребу у комбинацији са два нуклеотидна инхибитора реверзне транскриптазе (НРТИ) (емтрицитабин и тенофовирдизопроксил фумарат).

Депресија

Пријављени су случајеви депресије, укључујући суицидалне мисли и понашање, посебно код пацијената са "историјом депресије или психијатријске болести. Треба бити опрезан код пацијената са" историјом депресије или психијатријске болести.

Оштећење јетре

Безбедност и ефикасност ралтегравира нису утврђене код пацијената са тешким основним поремећајима јетре, па ИСЕНТРЕСС треба користити опрезно код пацијената са тешким оштећењем јетре (видети одељке 4.2 и 5.2).

Пацијенти са већ постојећим оштећењем јетре, укључујући оне са хроничним хепатитисом, имају већу учесталост поремећаја функције јетре током комбиноване антиретровирусне терапије и треба их пратити као и обично. Ако се код таквих пацијената уочи погоршање болести јетре, треба размислити о прекиду или прекиду лечења.

Пацијенти са хроничним хепатитисом Б или Ц и лечени комбинованом антиретровирусном терапијом имају већи ризик од развоја озбиљних и по живот опасних нежељених реакција на јетру.

Остеонекроза

Иако се сматра да је етиологија вишефакторска (укључујући употребу кортикостероида, унос алкохола, тешку имуносупресију, већи индекс телесне масе), забележени су случајеви остеонекрозе, посебно код пацијената са узнапредовалом ХИВ болешћу и / или дуготрајном изложеношћу комбинованој антиретровирусној терапији Пацијенте треба саветовати да потраже лекарску помоћ ако развију болове у зглобовима и бол, укоченост зглобова или потешкоће у кретању.

Синдром имунолошке реактивације

Код пацијената заражених ХИВ-ом са тешким имунолошким недостатком у време увођења комбиноване антиретровирусне терапије (ЦАРТ), може доћи до инфламаторне реакције на асимптоматске или заостале опортунистичке патогене и изазвати озбиљна клиничка стања или погоршање симптома. Обично су такве реакције примећене у првим недељама или месецима након почетка комбиноване антиретровирусне терапије (ЦАРТ). Релевантни примери за то су цитомегаловирусни ретинитис, генерализоване и / или жаришне микобактеријске инфекције и пнеумонија Пнеумоцистис јировеци (раније познат као Пнеумоцистис царинии). Треба процијенити све упалне симптоме и, ако је потребно, започети лијечење.

Појава аутоимуних поремећаја (попут Гравесове болести) такође је пријављена у контексту имунолошке реактивације; међутим, забележено време до почетка варира и ови догађаји се могу јавити много месеци након почетка лечења.

Антациди

Истовремена примена ИСЕНТРЕСС-а са антацидима који садрже алуминијум и магнезијум довела је до смањења нивоа ралтегравира у плазми. Не препоручује се истовремена примена лека ИСЕНТРЕСС са антацидима који садрже алуминијум и / или магнезијум (видети одељак 4.5).

Рифампицин

Будите опрезни при примени ИСЕНТРЕСС-а истовремено са снажним индукторима уридин дифосфо-глукуронозил трансферазе (УГТ) 1А1 (нпр. Рифампицин). Рифампицин смањује нивое ралтегравира у плазми; утицај на ефикасност ралтегравира није познат. Међутим, ако се истовремена примена са рифампицином не може избећи, може се размотрити удвостручавање дозе ИСЕНТРЕСС -а код одраслих. Нема података који би водили истовременој примени ИСЕНТРЕСС -а са рифампицином код пацијената млађих од 18 година старости (видети одељак 4.5).

Миопатија и рабдомиолиза

Пријављене су миопатија и рабдомиолиза. Користите опрезно код пацијената који су раније имали миопатију или рабдомиолизу или имају предиспонирајућа стања, укључујући и друге лекове повезане са овим стањима (видети одељак 4.8).

Тешке реакције коже и преосетљивости

Озбиљне, по живот опасне и фаталне кожне реакције пријављене су код пацијената који су примали ИСЕНТРЕСС, у већини случајева истовремено са другим лековима повезаним са овим реакцијама. Ово укључује случајеве Стевенс-Јохнсоновог синдрома и токсичне епидермалне некролизе. Такође су забележене реакције преосетљивости које карактеришу осип, системски симптоми и понекад дисфункција органа, укључујући отказивање јетре. Одмах прекините терапију леком ИСЕНТРЕСС и другим сумњивим агенсима ако се развију знаци или симптоми тешких кожних реакција или реакција преосетљивости (укључујући, али нису ограничени на, озбиљан кожни осип или осип праћен грозницом, општом слабошћу, умором, боловима у мишићима или зглобовима, жуљевима) , оралне лезије, коњунктивитис, едем лица, хепатитис, еозинофилија, ангиоедем). Клинички статус, укључујући хепатичку аминотрансферазу, треба пратити и започети одговарајућу терапију. Кашњење у прекиду терапије леком ИСЕНТРЕСС или другим сумњивим агенсима након појаве тешког осипа може довести до реакције опасне по живот.

Осип

Осип се чешће јављао код пацијената са искуством у терапији који су примали режиме који садрже ИСЕНТРЕСС и дарунавир него код пацијената који су примали ИСЕНТРЕСС без дарунавира или дарунавира без ИСЕНТРЕСС-а (видети одељак 4.8).

Лактоза

ИСЕНТРЕСС филмом обложене таблете садрже лактозу. Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.

04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција

образовање ин витро указују да ралтегравир није супстрат ензима цитокрома П450 (ЦИП), не инхибира ензиме ЦИП1А2, ЦИП2Б6, ЦИП2Ц8, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19, ЦИП2Д6 или ЦИП3А, не индукује ЦИП3А4 и не инхибира транспорт заснован на П. , не очекује се да ће ралтегравир промијенити фармакокинетику лијекова који су супстрати ових ензима или П-гликопротеина.

На основу студија ин витро И ин виво, ралтегравир се елиминише првенствено путем УГТ1А1 посредованог пута глукуронидације.

Иако су студије ин витро указују да ралтегравир није инхибитор УДП глукуронозилтрансферазе (УГТ) 1А1 и 2Б7, клиничка студија је показала да би могло доћи до делимичне инхибиције УГТ1А1 ин виво на основу уочених ефеката на глукуронидацију билирубина. Међутим, у интеракцијама са лековима величина овог ефекта не би изгледала од клиничког значаја.

Уочена је значајна међу- и интра-индивидуална варијабилност у фармакокинетици ралтегравира. Следеће информације о интеракцији са лековима засноване су на средњим геометријским вредностима; ефекат код појединачног пацијента не може се тачно предвидети.

Утицај ралтегравира на фармакокинетику других лекова

У студијама интеракције, ралтегравир није имао клинички значајне ефекте на фармакокинетику етравирина, маравирока, тенофовира, хормонских контрацептива, метадона, мидазолама или боцепревира.

У неким студијама, истовремена примена ИСЕНТРЕСС-а са дарунавиром довела је до скромног смањења концентрације дарунавира у плазми; механизам овог ефекта је непознат. Међутим, чини се да ефекат ралтегравира на концентрације дарунавира у плазми није клинички значајан.

Ефекат других агенаса на фармакокинетику ралтегравира

Пошто се ралтегравир примарно метаболише путем УГТ1А1, треба бити опрезан када се ИСЕНТРЕСС примењује истовремено са снажним индукторима УГТ1А1 (нпр. Рифампицином). Рифампицин смањује нивое ралтегравира у плазми; утицај на ефикасност ралтегравира није познат. Међутим, ако се истовремена примена са рифампицином не може избећи, може се размотрити удвостручавање дозе ИСЕНТРЕСС -а код одраслих. Нема података који би водили истовременој примени ИСЕНТРЕСС -а са рифампицином код пацијената млађих од 18 година (видети одељак 4.4). Утицај других моћних индуктора ензима који метаболишу лекове, попут фенитоина и фенобарбитала, на УГТ1А1 је непознат. Мање снажни индуктори (нпр. Ефавиренз, невирапин, етравирин, рифабутин, глукокортикоиди, кантарион сладовина, пиоглитазон) може се користити са препорученом дозом ИСЕНТРЕСС -а.

Истовремена примена лека ИСЕНТРЕСС са другим лековима за које је познато да су снажни инхибитори УГТ1А1 (нпр. Атазанавир) може повећати нивое ралтегравира у плазми. Мање моћни инхибитори УГТ1А1 (нпр. Индинавир, саквинавир) такође могу повећати нивое ралтегравира у плазми, али у мањој мери него атазанавир. Додатно, тенофовир може повећати нивое ралтегравира у плазми, међутим механизам настанка овог ефекта није познат (видети Табелу 1). У клиничким студијама, значајан део пацијената је узимао атазанавир и / или тенофовир, оба лека која изазивају повећање нивоа ралтегравира у плазми, као део оптимизованих позадинских режима. Безбедносни профил код пацијената који су узимали атазанавир и / или тенофовир био је генерално сличан на безбедносни профил пацијената који нису примали ове лекове и стога није потребно прилагођавање дозе.

Истовремена примена ИСЕНТРЕСС -а са антацидима који садрже двовалентне металне катјоне може смањити апсорпцију ралтегравира хелацијом, што доводи до смањења нивоа ралтегравира у плазми. Унос антацида који садржи алуминијум и магнезијум унутар 6 сати од примене ИСЕНТРЕСС -а значајно је смањио нивое ралтегравира у плазми. Због тога се не препоручује истовремена примена ИСЕНТРЕСС-а са антацидима који садрже алуминијум и / или магнезијум. Истовремена примена ИСЕНТРЕСС-а са антацидом који садржи калцијум карбонат смањује нивое ралтегравира у плазми; међутим, ова интеракција се не сматра клинички значајном. Стога, када се ИСЕНТРЕСС примењује истовремено са антацидима који садрже калцијум карбонат, није потребно прилагођавање дозе.

Истовремена примена ИСЕНТРЕСС -а са другим средствима која повећавају желудачни пХ (нпр. Омепразол и фамотидин) може повећати брзину апсорпције ралтегравира и резултирати повећањем нивоа ралтегравира у плазми (видети Табелу 1). У студијама фазе ИИИ, сигурносни профили у подгрупи пацијената који су узимали инхибиторе протонске пумпе или Х2 антагонисте били су упоредиви са онима који нису узимали ове антациде. Због тога није потребно прилагођавање дозе употребом инхибитора протонске пумпе или Х2 антагониста.

Све студије интеракција изведене су код одраслих.

Табела 1

Подаци о фармакокинетичким интеракцијама

Лекови према терапијској области Интеракције (механизам, ако је познат) Препоруке у случају терапијског удружења АНТИРЕТРОВИРАЛИ Инхибитори протеазе (ИП) атазанавир / ритонавир (ралтегравир 400 мг два пута дневно) АУЦ ралтегравира ↑ 41% Није потребно прилагођавање дозе ИСЕНТРЕСС -а. ралтегравир Ц12 х ↑ 77% Цмак ралтегравира ↑ 24% (инхибиција "УГТ1А1) типранавир / ритонавир (ралтегравир 400 мг два пута дневно) ралтегравир АУЦ? 24% Није потребно прилагођавање дозе ИСЕНТРЕСС -а. ралтегравир Ц12 х? 55% ралтегравир Цмак? 18% (индукција "УГТ1А1) Не-нуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе (ННРТИ) ефавиренз (ралтегравир 400 мг појединачна доза) ралтегравир АУЦ? 36% Није потребно прилагођавање дозе ИСЕНТРЕСС -а. ралтегравир Ц12 х? 21% ралтегравир Цмак? 36% (индукција "УГТ1А1) етравирин (ралтегравир 400 мг два пута дневно) ралтегравир АУЦ? 10% Није потребно прилагођавање дозе за ИСЕНТРЕСС или етравирин. ралтегравир Ц12 х? 34% ралтегравир Цмак? 11% (индукција "УГТ1А1) АУЦ етравирина ↑ 10% етравирин Ц12 х ↑ 17% Цмак етравирина ↑ 4% Инхибитори нуклеозидне / нуклеотидне реверзне транскриптазе тенофовир (ралтегравир 400 мг два пута дневно) АУЦ ралтегравира ↑ 49% Није потребно прилагођавање дозе за ИСЕНТРЕСС или тенофовирдизопроксил фумарат. ралтегравир Ц12 х ↑ 3% Цмак ралтегравира ↑ 64% (механизам интеракције непознат) тенофовир АУЦ? 10% тенофовир Ц24 х? 13% тенофовир Цмак? 23% Инхибитори ЦЦР5 маравирок (ралтегравир 400 мг два пута дневно) ралтегравир АУЦ? 37% Није потребно прилагођавање дозе за ИСЕНТРЕСС или маравирок. ралтегравир Ц12 х? 28% ралтегравир Цмак? 33% (механизам интеракције непознат) маравироц АУЦ? 14% маравироц Ц12 х? 10% маравироц Цмак? 21% ХЦВ АНТИВИРАЛИ Инхибитори протеазе НС3 / 4А (ИП) боцепревир (ралтегравир 400 мг појединачна доза) АУЦ ралтегравира ↑ 4% Није потребно прилагођавање дозе за ИСЕНТРЕСС или боцепревир. ралтегравир Ц12 х? 25% Цмак ралтегравира ↑ 11% (механизам интеракције непознат) АНТИМИКРОБИ Антимикобактерије рифампицин (ралтегравир 400 мг појединачна доза) ралтегравир АУЦ? 40% Рифампицин смањује ниво ИСЕНТРЕСС -а у плазми. Ако се истовремена примена са рифампицином не може избећи, може се размотрити удвостручавање дозе ИСЕНТРЕСС -а (видети одељак 4.4). ралтегравир Ц12 х? 61% ралтегравир Цмак? 38% (индукција "УГТ1А1) СЕДАТИВИ мидазолам (ралтегравир 400 мг два пута дневно) мидазолам АУЦ? 8% Није потребно прилагођавање дозе ИСЕНТРЕСС -а или мидазолама. Ови резултати показују да ралтегравир није индуктор или инхибитор ЦИП3А4, па се не очекује да ће ралтегравир ометати фармакокинетику супстрата ЦИП3А4. мидазолам Цмак ↑ 3% АНТИЦИДИ КОЈИ САДРЖЕ МЕТАЛНЕ КАТИОНЕ антациди који садрже алуминијум и магнезијум хидроксид (ралтегравир 400 мг два пута дневно) ралтегравир АУЦ? 49% Антациди који садрже алуминијум и магнезијум смањују нивое ралтегравира у плазми. Не препоручује се истовремена примена ИСЕНТРЕСС-а са антацидима који садрже алуминијум и / или магнезијум. ралтегравир Ц12 х? 63% ралтегравир Цмак? 44% 2 сата пре ралтегравира ралтегравир АУЦ? 51% ралтегравир Ц12 х? 56% ралтегравир Цмак? 51% 2 сата након ралтегравира ралтегравир АУЦ? 30% ралтегравир Ц12 х? 57% ралтегравир Цмак? 24% 6 сати пре ралтегравира ралтегравир АУЦ? 13% ралтегравир Ц12 х? 50% ралтегравир Цмак? 10% 6 сати након ралтегравира ралтегравир АУЦ? 11% ралтегравир Ц12 х? 49% ралтегравир Цмак? 10% (хелација металних катјона) антацид који садржи калцијум карбонат (400 мг ралтегравира два пута дневно) ралтегравир АУЦ? 55% Није потребно прилагођавање дозе ИСЕНТРЕСС -а. ралтегравир Ц12х? 32% ралтегравир Цмак? 52% (хелација металних катјона) Х2 АНТАГОНИСТИ И ИНХИБИТОРИ ПРОТОНСКЕ ПУМПЕ омепразол (ралтегравир 400 мг два пута дневно) АУЦ ралтегравира ↑ 37% Није потребно прилагођавање дозе ИСЕНТРЕСС -а. ралтегравир Ц12 х ↑ 24% Цмак ралтегравира ↑ 51% (повећана растворљивост) фамотидин (ралтегравир 400 мг два пута дневно) АУЦ ралтегравира ↑ 44% Није потребно прилагођавање дозе ИСЕНТРЕСС -а. ралтегравир Ц12 х ↑ 6% Цмак ралтегравира ↑ 60% (повећана растворљивост) ХОРМОНАЛНЕ КОНТРАЦЕПТИВЕ етинил естрадиол норелгестромин (ралтегравир 400 мг два пута дневно) АУЦ етинилестрадиола? 2 % Нема потребе за прилагођавањем дозе ИСЕНТРЕСС -а или хормонских контрацептива (на бази естрогена и / или прогестерона). Етинилестрадиол Цмак ↑ 6% АУЦ Норелгестромина ↑ 14% Цмак Норелгестромина ↑ 29% ОПИОИДНА АНАЛГЕСИКА метадон (ралтегравир 400 мг два пута дневно) АУЦ метадона ↔ Није потребно прилагођавање дозе ИСЕНТРЕСС -а или метадона. метадон Цмак

04.6 Трудноћа и дојење

Трудноћа

Нема одговарајућих података о употреби ралтегравира у трудница, студије на животињама су показале репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3), потенцијални ризик за људе је непознат. ИСЕНТРЕСС се не сме користити током трудноће.

Регистар трудноће са антиретровирусима

Да би се пратили исходи мајке и фетуса пацијената који су током трудноће ненамерно лечени ИСЕНТРЕСС-ом, успостављен је регистар трудноћа пацијената на антиретровирусној терапији. Лекарима се саветује да упишу пацијенте у овај регистар.

По правилу, при одлучивању о употреби антиретровирусних лекова за лечење ХИВ инфекције код трудница и сходно томе за смањење ризика од вертикалног преноса ХИВ -а на новорођенче, треба узети у обзир податке о животињама, као и клиничко искуство код трудница у како би се окарактерисала безбедност за фетус.

Време храњења

Није познато да ли се ралтегравир излучује у мајчино млеко. Међутим, Ралтегравир се излучује у млеко пацова у лактацији. Код пацова, при мајчиној дози од 600 мг / кг / дан, средње концентрације активне супстанце у млеку биле су приближно 3 пута веће од концентрација у плазми мајке. Дојење се не препоручује током ИСЕНТРЕСС третмана. Као опште правило, препоручује се да мајке заражене ХИВ-ом не доје своју бебу како би се избегао пренос ХИВ-а.

Плодност

Код мужјака и женки пацова није примећен утицај на плодност у дозама до 600 мг / кг / дан, што је резултирало изложеношћу 3 пута већој од изложености при препорученој дози за људе.

04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама

Вртоглавица је пријављена код неких пацијената током лечења режимима, укључујући ИСЕНТРЕСС. Вртоглавица може утицати на способност неких пацијената да управљају возилима и машинама (видети одељак 4.8).

04.8 Нежељени ефекти

Сажетак сигурносног профила

Безбедносни профил ИСЕНТРЕСС-а заснован је на обједињеним подацима о безбедности из две клиничке студије ИИИ фазе код одраслих пацијената са искуством у лечењу и једне клиничке студије ИИИ фазе код одраслих пацијената наïве на лечење. Најчешће пријављене нежељене реакције током лечења биле су главобоља и мучнина које су се јављале са учесталошћу од 5% или више. Најчешће пријављивана озбиљна нежељена реакција био је синдром имунолошке реконституције.

Код пацијената са искуством у лечењу, два рандомизована клиничка испитивања су користила препоручену дозу од 400 мг два пута дневно у комбинацији са оптимизованом позадинском терапијом (ОБТ) код 462 пацијента, у поређењу са 237 пацијената који су узимали плацебо у комбинацији са ОБТ. Током двоструко слепог лечења, укупно праћење је било 708 пацијент-година у групи која је примала ИСЕНТРЕСС 400 мг два пута дневно и 244 пацијент-године у плацебо групи.

Код пацијената који нису лечени, мултицентрично, рандомизовано, двоструко слепо, активно контролисано клиничко испитивање користило је препоручену дозу од 400 мг два пута дневно у комбинацији са фиксном дозом емтрицитабина 200 мг (+) тенофовира 245 мг код 281 пацијената, у поређењу са са 282 пацијената који су узимали ефавиренз (ЕФВ) 600 мг (пре спавања) у комбинацији са емтрицитабином (+) тенофовир. Током двоструко слепог лечења, укупно праћење било је 1.104 пацијент-године у групи која је примала ИСЕНТРЕСС 400 мг два пута дневно, а 1.036 пацијент-година у групи која је примала 600 мг ефавиренза пре спавања.

У обједињеној анализи пацијената са искуством у терапији, стопе прекида због нежељених реакција биле су 3,9% код пацијената који су примали ИСЕНТРЕСС + ОБТ и 4,6% код пацијената који су примали плацебо + ОБТ. Стопе прекида у пацијената који су били на терапији и који су били нежељени, због нежељених реакција били су 5,0% код пацијената који су примали ИСЕНТРЕСС + емтрицитабин ( +) тенофовир и 10,0% код пацијената који су примали ефавиренз + емтрицитабин ( +) тенофовир.

Табела нежељених реакција

Нежељене реакције за које истражитељи сматрају да су узрочно повезане са ИСЕНТРЕСС -ом (самостално или заједно са другим АРТ -има) наведене су у наставку према органским системима. Учесталости су дефинисане као уобичајене (≥ 1/100,

Класификација система и органа Фреквенција Нежељене реакције ИСЕНТРЕСС (самостално или у комбинацији са другим АРТ -ом) Инфекције и инфестације необичан генитални херпес, фоликулитис, гастроентеритис, херпес симплекс, инфекција вирусом херпеса, херпес зостер, грипа, апсцес лимфних чворова, заразни мекушац, назофарингитис, инфекција горњих дисајних путева Бенигне, малигне и неозначене неоплазме (укључујући цисте и полипе) необичан кожни папилома Поремећаји крви и лимфног система необичан анемија, анемија са недостатком гвожђа, бол у лимфним чворовима, лимфаденопатија, неутропенија, тромбоцитопенија Поремећаји имунолошког система необичан синдром имунолошке реконституције, јатрогена преосетљивост, преосетљивост Поремећаји метаболизма и исхране заједнички смањен апетит необичан кахексија, дијабетес мелитус, дислипидемија, хиперхолестеролемија, хипергликемија, хиперлипидемија, хиперфагија, повећан апетит, полидипсија, поремећај телесне масти Психијатријски поремећаји заједнички абнормални снови, несаница, ноћне море, ненормално понашање, депресија необичан ментални поремећај, покушај самоубиства, анксиозност, стање збуњености, депресивно расположење, велика депресија, средња несаница, промењено расположење, напад панике, поремећај сна, суицидалне мисли, суицидално понашање (нарочито код пацијената са већ постојећом историјом психијатријске болести) Поремећаји нервног система заједнички вртоглавица, главобоља, психомоторна хиперактивност необичан амнезија, синдром карпалног тунела, когнитивно оштећење, поремећај пажње, постурална вртоглавица, дисгеузија, хиперсомнија, хипоестезија, летаргија, оштећење памћења, мигрена, периферна неуропатија, парестезија, поспаност, тензијска главобоља, тремор, лош квалитет сна Поремећаји ока необичан оштећење вида Поремећаји уха и лавиринта заједнички вртоглавица необичан зујање у ушима Срчане патологије необичан палпитације, синусна брадикардија, вентрикуларни екстрасистоли Васкуларне патологије необичан врући бљесак, хипертензија Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума необичан дисфонија, епистакса, зачепљење носа Гастроинтестинални поремећаји заједнички надутост стомака, бол у трбуху, дијареја, надутост, мучнина, повраћање, диспепсија необичан гастритис, нелагодност у стомаку, бол у горњем делу трбуха, бол у стомаку, аноректална нелагода, констипација, сува уста, епигастрична нелагодност, ерозивни дуоденитис, подригивање, гастроезофагеална рефлуксна болест, гингивитис, глоситис, одинофагија, акутни панкреатитис, пептички улкус, ректална крварења Хепатобилиарни поремећаји необичан хепатитис, масна јетра, алкохолни хепатитис, отказивање јетре Поремећаји коже и поткожног ткива заједнички осип необичан акне, алопеција, акнеиформни дерматитис, сува кожа, еритем, атрофија ткива лица, хиперхидроза, липоатрофија, стечена липодистрофија, липохипертрофија, ноћно знојење, пруриго, пруритус, генерализовани свраб, осип макуларна, осип макуло-папуларни, осип сврбеж, кожне лезије, осип, ксеродерма, Стевенс Јохнсонов синдром, осип због еозинофилије и системски симптоми (ДРЕСС) Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива необичан артралгија, артритис, бол у леђима, бокови у боку, мишићно -коштани бол, мијалгија, бол у врату, остеопенија, бол у екстремитетима, тендонитис, рабдомиолиза Бубрега и уринарног поремећаји необичан бубрежна инсуфицијенција, нефритис, нефролитијаза, ноктурија, бубрежна циста, оштећење бубрега, тубулоинтерстицијски нефритис Болести репродуктивног система и дојке необичан еректилна дисфункција, гинекомастија, симптоми менопаузе Општи поремећаји и стања на месту примене заједнички астенија, умор, пирексија необичан нелагода у грудима, зимица, едем лица, повећање масног ткива, нервоза, малаксалост, субмандибуларна маса, периферни едем, бол Дијагностички тестови заједнички повећана аланин аминотрансфераза, атипични лимфоцити, повећана аспартат аминотрансфераза, повишени триглицериди у крви, повећана липаза, повећана амилаза панкреаса у крви необичан смањен апсолутни број неутрофила, повећана алкална фосфатаза, смањен албумин у крви, повећана амилаза у крви, повишени билирубин у крви, повишен холестерол у крви, повишен креатинин у крви, повећана глукоза у крви, повишен БУН, повишена креатин фосфокиназа, повећана глукоза у крви наташте, присуство глукозе у урину , повећање липопротеина велике густине, повећање међународног нормализованог односа, повећање липопротеина мале густине, смањење броја тромбоцита, присуство еритроцита у урину, повећање обима струка, повећање тежине, смањење броја белих крвних зрнаца Повреде, тровања и процедуралне компликације необичан случајно предозирање

Опис одабраних нежељених реакција

Забележени су случајеви рака код пацијената са искуством у терапији и који нису били лечени и који су започели лечење ИСЕНТРЕСС-ом у комбинацији са другим антиретровирусним лековима. Врсте и учесталост специфичних малигнитета били су они који су се очекивали у популацији са тешким имунодефицијенцијама. Ризик од развоја рака у овим студијама био је сличан и у ИСЕНТРЕСС и у упоредним групама.

Лабораторијске вредности креатин киназе 2-4 степена су примећене код испитаника лечених ИСЕНТРЕСС-ом. Пријављене су миопатија и рабдомиолиза. Користите опрезно код пацијената који су раније имали миопатију или рабдомиолизу или имају предиспонирајућа стања, укључујући и друге лекове повезане са овим стањима (видети одељак 4.4).

Случајеви остеонекрозе пријављени су углавном код пацијената са опште познатим факторима ризика, узнапредовалом ХИВ болешћу или дуготрајном изложеношћу комбинованој антиретровирусној терапији (ЦАРТ). Учесталост је непозната (видети одељак 4.4).

Код пацијената заражених ХИВ-ом са тешким имунолошким недостатком у време увођења комбиноване антиретровирусне терапије (ЦАРТ), може доћи до инфламаторне реакције на асимптоматске или заостале опортунистичке инфекције. Пријављени су и аутоимуни поремећаји (попут Гравесове болести): међутим, забележено време до почетка варира и ти догађаји се могу јавити чак и много месеци након почетка лечења (видети одељак 4.4).

Најмање један озбиљан случај догодио се за сваку од следећих клиничких нуспојава: генитални херпес, анемија, синдром реконституције имунитета, депресија, ментални поремећај, покушај самоубиства, гастритис, хепатитис, бубрежна инсуфицијенција, случајно предозирање.

У клиничким испитивањима код пацијената са искуством у лечењу, осип је, без обзира на узрочност, чешће примећен са режимима који садрже ИСЕНТРЕСС и дарунавир него са режимима који садрже ИСЕНТРЕСС без дарунавира или дарунавира без ИСЕНТРЕСС-а. Стопе инциденце осипа прилагођене изложености (из свих узрока) биле су 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пацијената-година (ПИР); а за осип повезан са лековима били су 2,4, 1,1, односно 2,3 на 100 пацијената-година Осип који је примећен у клиничким испитивањима био је благе до умерене тежине и није узроковао болест.прекид терапије (видети одељак 4.4).

Пацијенти коинфицирани вирусом хепатитиса Б и / или хепатитиса Ц.

У студијама фазе ИИИ, пацијенти са искуством у лечењу (Н = 114/699 или 16%; ХБВ = 6%, ХЦВ = 9%, ХБВ + ХЦВ = 1%) и пацијенти који нису лечени (Н = 34/563 или 6% ; ХБВ = 4%, ХЦВ = 2%, ХБВ + ХЦВ = 0,2%) са активном хроничном (али не акутном) коинфекцијом хепатитиса Б и / или хепатитиса Ц били су укључени у упис, под условом да су основне вредности тестови функције јетре нису прешли горњу границу нормале за више од 5 пута. Уопштено говорећи, безбедносни профил ИСЕНТРЕСС-а код пацијената коинфицираних вирусом хепатитиса Б и / или хепатитиса Ц био је сличан оном код пацијената без хепатитиса Б и / или коинфекција вирусом хепатитиса Ц, иако је учесталост абнормалности АСТ и АЛТ била релативно већа у подгрупи Ц коинфицираној вирусом хепатитиса Б и / или вирусом хепатитиса Ц. У 96 недеља, код пацијената са искуством у лечењу, степен 2 или веће од лабораторијских вредности АСТ, АЛТ или бил Укупни ирубин, који указује на погоршање у односу на почетну вредност, појавио се у 29%, 34% и 13% коинфицираних испитаника лечених ИСЕНТРЕСС-ом, респективно, у поређењу са 11%, 10% и 9% свих других третираних субјеката са ИСЕНТРЕСС-ом. У 240 недеља код пацијената који нису били на терапији, лабораторијске промене АСТ, АЛТ или укупног билирубина степена 2 или више, које указују на погоршање степена од почетне вредности, догодиле су се код 22%, 44% и 17% пацијената, респективно. лечених ИСЕНТРЕСС -ом у поређењу са 13%, 13% и 5% свих осталих субјеката који су лечени ИСЕНТРЕСС -ом.

Следеће нежељене реакције су идентификоване постмаркетиншким надзором, али нису пријављене као повезане са лековима у рандомизираним контролисаним клиничким испитивањима фазе ИИИ (Протоколи 018, 019 и 021): тромбоцитопенија, суицидалне мисли, суицидално понашање (нарочито код пацијената са већ постојећом историјом психијатријске болести), отказивање јетре, Стевенс Јохнсонов синдром, осип на лековима са еозинофилијом и системским симптомима (ДРЕСС), рабдомиолиза.

Педијатријска популација

Деца и адолесценти од 2 до 18 година

У ИМПААЦТ П1066 ралтегравир у комбинацији са другим антиретровирусним лековима проучаван је код 126 деце и адолесцената инфицираних ХИВ-1 и адолесцената од 2 до 18 година са искуством у антиретровирусном лечењу (видети одељке 5.1 и 5.2). Од 126 пацијената, 96 је примило препоручену дозу ИСЕНТРЕСА.

У ових 96 деце и адолесцената, учесталост, врста и тежина нежељених реакција повезаних са лековима до 48. недеље биле су упоредиве са онима које су примећене код одраслих.

Један пацијент је имао психомоторну хиперактивност, абнормално понашање и несаницу, клиничке нуспојаве повезане са лековима 3. степена; један пацијент је имао озбиљан алергијски осип повезан са лековима 2 степена.

Један пацијент је имао лабораторијске абнормалности повезане са лековима, АСТ степена 4 и АЛТ степена 3, које су се сматрале тешким.

Одојчад и деца од 4 недеље до мање од 2 године

У ИМПААЦТ П1066, ралтегравир у комбинацији са другим антиретровирусима такође је проучаван код 26 новорођенчади заражене ХИВ-1 и деце старости најмање 4 недеље и млађе од 2 године (видети одељке 5.1 и 5.2).

У ових 26 одојчади и деце, учесталост, врста и тежина нежељених реакција повезаних са лековима до 48. недеље биле су упоредиве са онима које су примећене код одраслих.

Један пацијент је развио озбиљан алергијски осип повезан са лековима степена 3, што је довело до прекида терапије.

Пријављивање сумње на нежељене реакције

Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након одобрења лека је важно, јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници се моле да пријаве сваку сумњу на нежељену реакцију преко Италијанске агенције за лекове. , веб страница: хттп://ввв.агензиафармацо.гов.ит/ит/респонсабили.

04.9 Предозирање

Нису доступне посебне информације о лечењу предозирања ИСЕНТРЕСС -ом.

У случају предозирања, разумно је користити заједничке мере подршке, нпр. уклонити неапсорбован материјал из гастроинтестиналног тракта, клинички надзирати пацијента (укључујући ЕКГ траг) и по потреби увести супортивну негу. Треба напоменути да се ралтегравир јавља као калијумова со за клиничку употребу.Дијализа ралтегравира није позната.

05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА

05.1 Фармакодинамичка својства

Фармакотерапијска група: антивирусни лекови за системску примену, други антивирусни лекови, АТЦ ознака: Ј05АКС08.

Механизам дејства

Ралтегравир је инхибитор активности пренос нити интеграза активна против вируса хумане имунодефицијенције (ХИВ-1). Ралтегравир инхибира каталитичку активност интегразе, ензима кодираног ХИВ -ом неопходног за репликацију вируса. Инхибиција интегразе спречава ковалентно уметање, или интеграцију, генома ХИВ -а у геном ћелије домаћина. ХИВ који се не може интегрирати не може изазвати производњу нове инфективне инфекције вирусних честица, па инхибиција интеграције спречава ширење вирусне инфекције.

Антивирусна активност ин витро

Ралтегравир у концентрацијама од 31 ± 20 нМ резултирао је 95% инхибицијом (ИЦ95) репликације ХИВ-1 (у поређењу са вирусом инфицираном, нетретираном културом) у културама хуманих Т лимфоидних ћелија инфицираних ћелијском линијом Х9ИИИБ варијантом прилагођеног ХИВ-а 1. Поред тога, ралтегравир је инхибирао репликацију вируса у култивираним мононуклеарним ћелијама периферне крви активираним митогеном, зараженим са неколико примарних клиничких изолата ХИВ-1 који су укључивали изолате из 5 не-подтипова.Б и изолате отпорне на инхибиторе реверзне транскриптазе и инхибиторе протеазе. У тесту инфекције у једном циклусу, ралтегравир је инхибирао инфекцију 23 изолата ХИВ-а који представљају 5 не-Б подтипова и 5 циркулишућих рекомбинантних облика са променљивом ИЦ50 5 до 12 нМ.

Ресистанце

Већина вируса изолованих од пацијената који не реагују на ралтегравир имали су висок степен резистенције на ралтегравир, што се односи на појаву две или више мутација. Већина је имала кључну мутацију на аминокиселини 155 (Н155 модификованој у Х), аминокиселини 148 (К148 модификованој у Х, К или Р) или аминокиселини 143 (И143 модификованој у Х, Ц или Р), заједно са једним или више додатних интегразне мутације (нпр. Л74М, Е92К, Т97А, Е138А / К, Г140А / С, В151И, Г163Р, С230Р). Кључне мутације смањују осетљивост вируса на ралтегравир, а додавање других мутација доводи до даљег смањења осетљивости на ралтегравир.Чимбеници који су смањили вероватноћу развоја резистенције укључивали су ниже основно оптерећење вирусом и употребу других активних антиретровирусних лекова. Мутације које дају резистенцију на ралтегравир генерално такође дају отпор инхибитору активности пренос нити мутације аминокиселине 143 дају већу отпорност на ралтегравир од елвитегравира, а мутација Е92К даје већу отпорност на елвитегравир од ралтегравира. Вируси који имају мутацију на аминокиселини 148, заједно са једном или више мутација које резултирају резистенцијом на ралтегравир, такође могу имати клинички значајну резистенцију на долутегравир.

Клиничко искуство

Докази о ефикасности ИСЕНТРЕСС-а засновани су на анализи података из два 96-недељна, рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана клиничка испитивања (БЕНЦХМРК 1 и БЕНЦХМРК 2, протоколи 018 и 019) код одраслих пацијената заражених ХИВ-1 антиретровирусним третманом искуство и анализа података из 240 недељне, рандомизоване, двоструко слепе, активно контролисане студије (СТАРТМРК, Протокол 021) код ХИВ-1 инфицираних одраслих пацијената који нису били на антиретровирусном лечењу.

Ефикасност

Одрасли пацијенти са искуством у лечењу

Сигурност и антиретровирусна активност ИСЕНТРЕСС-а 400 мг два пута дневно у односу на плацебо у комбинацији са оптимизованом позадинском терапијом (ОБТ) процењивана је помоћу БЕНЦХМРК 1 и БЕНЦХМРК 2 (мултицентричне, рандомизоване, двоструко слепе, плацебо контролисане студије)., У ХИВ инфицираних пацијенти, старији од 16 година или старији, са документованом резистенцијом на најмање један лек из сваке од 3 класе антиретровирусне терапије (НРТИ, ННРТИ, ПИ). Пре рандомизације, истраживач је поставио ОБТ на основу историје претходних третмане које је спровео пацијент, као и на основу основних генотипских и фенотипских тестова отпорности на вирус.

Демографске карактеристике пацијената (пол, старост и раса) и основне карактеристике биле су упоредне између две групе које су примале ИСЕНТРЕСС 400 мг два пута дневно и плацеба. Пацијенти су претходно били изложени медијани од 12 антиретровирусних третмана у просеку од 10 година. Средњи број од 4 АРТ -а коришћен је у ОБТ -у.

Резултати анализе након 48 и 96 недеља

Трајни исходи (у 48. недељи и 96. недељи) пацијената лечених препорученом дозом ИСЕНТРЕСС 400 мг два пута дневно из укупно процењених студија БЕНЦХМРК 1 и БЕНЦХМРК 2 приказани су у Табели 2.

Табела 2

Резултати ефикасности у 48. и 96. недељи

БЕНЦХМРК 1 и 2 груписани параметар 48 недеља 96 недеља ИСЕНТРЕСС 400 мг два пута дневно + ОБТ (Н = 462) Плацебо + ОБТ (Н = 237) ИСЕНТРЕСС 400 мг два пута дневно + ОБТ (Н = 462) Плацебо + ОБТ (Н = 237) Проценат са ХИВ-РНК Сви пацијенти † 72 37 62 28 Основне карактеристике ‡ ХИВ-РНК> 100.000 копија / мЛ 62 17 53 15 ≤ 100.000 копија / мл 82 49 74 39 Број ЦД4 ≤ 50 ћелија / мм3 61 21 51 14 > 50 и ≤ 200 ћелија / мм3 80 44 70 36 > 200 ћелија / мм3 83 51 78 42 Оцена осетљивости (ГСС) § 0 52 8 46 5 1 81 40 76 31 2 или више 84 65 71 56 Проценат са ХИВ-РНК Сви пацијенти † 62 33 57 26 Основне карактеристике ‡ ХИВ-РНК> 100.000 копија / мЛ 48 16 47 13 ≤ 100.000 копија / мл 73 43 70 36 Број ЦД4 ≤ 50 ћелија / мм3 50 20 50 13 > 50 и ≤ 200 ћелија / мм3 67 39 65 32 > 200 ћелија / мм3 76 44 71 41 Оцена осетљивости (ГСС) § 0 45 3 41 5 1 67 37 72 28 2 или више 75 59 65 53 Средња промена ћелија ЦД4 (95% ЦИ), ћелија / мм3 Сви пацијенти ‡ 109 45 123 49 Основне карактеристике ‡ ХИВ-РНК> 100.000 копија / мЛ 126 36 140 40 ≤ 100.000 копија / мл 100 49 114 53 Број ЦД4 ≤ 50 ћелија / мм3 121 33 130 42 > 50 и ≤ 200 ћелија / мм3 104 47 123 56 > 200 ћелија / мм3 104 54 117 48 Оцена осетљивости (ГСС) § 0 81 11 97 15 (-0, 31) 1 113 44 132 45 2 или више 125 76 134 90

† Неуспех се сматра неуспехом: Пацијенти који су прерано прекинули лечење накнадно су регистровани као неуспешни. Пријављен је проценат пацијената који су на терапију одговорили са интервалом поузданости од 95%.

‡ У анализи прогностичких фактора, приступ је примењен у случају виролошког затајења пренети за основне проценте.

§ Оцена генотипске осетљивости (ГСС) дефинисана је као укупна орална АРТ присутна у оптимизованој позадинској терапији (ОБТ) на коју је "вирусни изолат пацијента показао генотипску осетљивост на основу теста генотипске резистенције. Л" употреба енфувиртида у ОБТ поставци код енфувиртида који су били наивни пацијенти се рачуна као активни ОБТ лек. Слично, употреба дарунавира у ОБТ окружењу код пацијената који нису примали дарунавир рачунала се као активни ОБТ лек.

Ралтегравир је добио виролошке одговоре (користећи приступ Није завршено = неуспех) ХИВ РНК

Пређите на ралтегравир

Студије СВИТЦХМРК 1 и 2 (Протоколи 032 и 033) процењивале су пацијенте заражене ХИВ-ом који су примали супресивну терапију (скрининг ХИВ РНК; стабилан режим> 3 месеца) са лопинавиром 200 мг (+) ритонавир 50 мг 2 таблете два пута дневно плус најмање 2 нуклеозида обрнуто инхибитори транскриптазе и рандомизирани 1: 1 за наставак примене 2 таблете лопинавира (+) ритонавира 2 пута дневно (н = 174 и н = 178, респективно) или замену лопинавира (+) ритонавира са 400 мг ралтегравира два пута дневно (н = 174 и н = 176, респективно). Пацијенти са претходном виролошком инсуфицијенцијом нису искључени, а број претходних антиретровирусних терапија није ограничен.

Ове студије су закључене након примарне анализе ефикасности у 24. недељи јер нису показале неинфериорност ралтегравира у односу на лопинавир (+) ритонавир. У обе студије у 24. недељи, супресија ХИВ РНК на мање од 50 копија / мл одржавана је у 84,4% пацијената у групи ралтегравира у поређењу са 90,6% пацијената у групи са лопинавиром (+) ритонавиром (користећи приступ Нот Цомплетед = Фаилуре). Видети одељак 4.4 о потреби примене ралтегравира са два друга активна лека.

Одрасли пацијенти који се нису лечили

СТАРТМРК (мултицентрична, рандомизована, двоструко слепа, активно контролисана студија) процењивала је безбедносни профил и антиретровирусну активност ИСЕНТРЕСС-а 400 мг два пута дневно у поређењу са третманом са 600 мг ефавиренза који се узима пре спавања, у комбинацији са емтрицитабином (+) тенофовиром, у ХИВ-инфицирани пацијенти са ХИВ РНК> 5.000 копија / мл који се нису лечили, а рандомизација је стратификована према нивоима ХИВ РНК (≤50.000 копија / мЛ; и> 50.000 копија / мЛ) и тесту на хепатитис Б или Ц (позитиван или негативан).

Демографске карактеристике пацијената (пол, старост и раса) и основне карактеристике биле су упоредиве између групе ИСЕНТРЕСС 400 мг два пута дневно и ефавиренза од 600 мг пре спавања.

Резултати анализе након 48 и 240 недеља

У поређењу са примарном крајњом тачком ефикасности, проценат (%) пацијената који су постигли вредности ХИВ РНК

Табела 3

Резултати ефикасности у 48. и 240. недељи

СТАРТМРК студија Параметар 48 недеља 240 недеља ИСЕНТРЕСС 400 мг два пута дневно (Н = 281) Ефавиренз 600 мг пре спавања (Н = 282) ИСЕНТРЕСС 400 мг два пута дневно (Н = 281) Ефавиренз 600 мг пре спавања (Н = 282) Проценат са ХИВ-РНК Сви пацијенти † 86 82 71 61 Основне карактеристике ‡ ХИВ-РНК> 100.000 копија / мЛ 91 89 70 65 ≤ 100.000 копија / мл 93 89 72 58 Број ЦД4 ≤ 50 ћелија / мм3 84 86 58 77 > 50 и ≤ 200 ћелија / мм3 89 86 67 60 > 200 ћелија / мм3 94 92 76 60 Вирусни подтип класе Б 90 89 71 59 Клада не Б. 96 91 68 70 Средња промена ЦД4 ћелија (95% ЦИ), ћелија / мм3 Сви пацијенти ‡ 189 163 374 312 Основне карактеристике ‡ ХИВ-РНК> 100.000 копија / мЛ 196 192 392 329 ≤ 100.000 копија / мл 180 134 350 294 Број ЦД4 ≤ 50 ћелија / мм3 170 152 304 314 > 50 и ≤ 200 ћелија / мм3 193 175 413 306 > 200 ћелија / мм3 190 157 358 316 Вирусни подтип класе Б 187 164 380 303 Клада не Б. 189 156 332 329

† Неуспех се сматра неуспехом: Пацијенти који су превремено прекинули лечење сматрали су се неуспешним. Пријављен је проценат пацијената који су на терапију одговорили са интервалом поузданости од 95%.

‡ У анализи прогностичких фактора, приступ је примењен у случајевима виролошког затајења пренети за основне проценте.

Напомене: Анализа се заснива на свим расположивим подацима.

ИСЕНТРЕСС и ефавиренз су давани са емтрицитабином (+) тенофовир.

Педијатријска популација

Деца и адолесценти од 2 до 18 година

ИМПААЦТ П1066 је мултицентрична отворена студија И / ИИ фазе за процену фармакокинетичког профила, безбедности, подношљивости и ефикасности ралтегравира код деце заражене ХИВ-ом. У ову студију је било укључено 126 деце и адолесцената старости од 2 до 18 година. искуство у лечењу. Пацијенти су били стратификовани према старости, прво су уписали адолесценте, а затим млађу децу. Пацијенти су примали или таблету од 400 мг (од 6 до 18 година) или таблету за жвакање (од 2 до мање од 12 година) Ралтегравир је примењен са оптимизованим позадинским режимом.

Почетна фаза проналажење дозе укључивао је интензивну фармакокинетичку процену. Одабир дозе заснован је на постизању изложености ралтегравиру у плазми и најниже концентрације сличне онима код одраслих, те прихватљивом краткорочном сигурносном профилу. Након одабира дозе, додатни пацијенти су укључени ради дугорочне процјене сигурности, подношљивости и ефикасности 126 пацијената, од којих је 96 примило препоручену дозу ИСЕНТРЕСС -а (видети одељак 4.2).

Табела 4

Основне карактеристике и резултати ефикасности у 24. и 48. недељи из ИМПААЦТ студије П1066 (од 2 до 18 година)

Параметер Популација коначне дозе Н = 96 Демограпхицс Старост (године), средња вредност [домет] 13 [2 - 18] Мушки пол 49 % Трка Кавкаски 34 % Црн 59 % Карактеристике на почетку ХИВ-1 РНК у плазми (лог копије / мЛ), средња вредност [домет] 4,3 [2,7 - 6] Број ћелија ЦД4 (ћелија / мм3), средња вредност [домет] 481 [0 - 2.361] Проценат ЦД4, медијана [домет] 23,3 % [0 - 44] ХИВ-1 РНК> 100.000 копија / мЛ 8 % ХИВ категорије Б или Ц према ЦДЦ класификацији 59 % Претходна употреба АРТ -а по класама ННРТИ 78 % ПИ 83 % Одговорити Недеља 24 Недеља 48 Постизање смањења ≥1 лог10 од почетне вредности у ХИВ РНК о 72 % 79 % Постизање ХИВ РНК 54 % 57 % Средње повећање броја ЦД4 ћелија (%) у односу на почетну вредност 119 ћелија / мм3 (3.8%) 156 ћелија / мм3 (4,6%)

Одојчад и деца од 4 недеље до мање од 2 године

У студији ИМПААЦТ П1066, одојчад заражена ХИВ-ом и деца од најмање 4 недеље до мање од 2 године старости која су претходно лечена профилактичком антиретровирусном терапијом ради спречавања преношења са мајке на дете (ПМТЦТ) и / или као комбинована антиретровирусна терапија за лечење ХИВ инфекције.Ралтегравир је даван у облику гранула за оралну суспензију, независно од уноса хране, у комбинацији са оптимизованом позадинском терапијом која је укључивала лопинавир плус ритонавир у две трећине пацијената.

Табела 5

Основне карактеристике и резултати ефикасности у 24. и 48. недељи ИМПААЦТ П1066 (од 4 недеље до мање од 2 године старости)

Параметер Н = 26 Демограпхицс Старост (недеље), средња вредност [распон] 28 [4-100] Мушки пол 65% Трка Кавкаски 8% Црн 85% Карактеристике на почетку ХИВ-1 РНК у плазми (лог копије / мЛ), средњи [распон] 5,7 [3,1-7] Број ћелија ЦД4 (ћелија / мм3), средњи [опсег] 1.400 [131-3.648] Проценат ЦД4, медијана [опсег] 18,6% [3,3-39,3] ХИВ-1 РНК> 100.000 копија / мЛ 69% ХИВ категорије Б или Ц према ЦДЦ класификацији 23% Претходна употреба АРТ -а по класама ННРТИ 73% НРТИ 46% ПИ 19% Одговорити Недеља 24 Недеља 48 Постизање смањења ≥1 лог10 од почетне вредности у ХИВ РНК о 91% 85% Постизање ХИВ РНК 43% 53% Средње повећање броја ЦД4 ћелија (%) у односу на почетну вредност 500 ћелија / мм3 (7,5%) 492 ћелија / мм3 (7,8%) Виролошки неуспех Недеља 24 Недеља 48 Нон респондер 0 0 Ребоундер 0 4 Број са доступним генотипом * 0 2

* Један пацијент је имао мутацију у положају 155.

Европска агенција за лекове одложила је обавезу достављања резултата студија са ИСЕНТРЕСС -ом у једној или више подскупина педијатријске популације са инфекцијом вирусом хумане имунодефицијенције (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).

05.2 Фармакокинетичка својства

Апсорпција

Ралтегравир се брзо ресорбује, са Тмак приближно 3 сата након дозе, што је показано код здравих добровољаца који су узимали појединачне оралне дозе ралтегравира наташте. АУЦ и Цмак ралтегравира повећавају дозу пропорционално током једног периода домет доза од 100 мг до 1.600 мг. Ц12 х расте пропорционално дози у опсегу а домет распон дозе од 100 мг до 800 мг, а повећава се нешто мање од пропорционалног повећања дозе у распону доза са 100 мг на 1.600 мг.Пропорционалност дозе није утврђена код пацијената.

Формулацијом дозе два пута дневно, равнотежно стање фармакокинетике брзо се постиже, у року од приближно прва 2 дана лечења. АУЦ и Цмак показују малу или никакву акумулацију, док у Ц12 х постоји мала акумулација.Апсолутна биорасположивост ралтегравира није утврђена.

ИСЕНТРЕСС се може узимати са или без хране. У пилот студијама ефикасности и безбедности на ХИВ позитивним пацијентима, ралтегравир је даван са или без хране. Примена више доза ралтегравира након оброка са умерено високим садржајем масти није променила АУЦ у било којој клинички релевантној мери, са повећањем од 13% у односу на унос наташте. Ц12 х ралтегравира био је 66% већи, а Цмак 5% већи након оброка са умерено високом количином масти него када се узимао наташте. Примена ралтегравира након оброка са високим садржајем масти повећала је АУЦ и Цмак приближно 2 пута и повећао Ц12 х за 4,1 пута. Примена ралтегравира после оброка са ниским садржајем масти смањила је АУЦ и Цмак за 46% и 52%, респективно; Ц12х је остао значајно непромењен.Чини се да храна повећава фармакокинетичку варијабилност у односу на пост.

Све у свему, примећена је значајна варијабилност у фармакокинетици ралтегравира. За Ц12 х примећен у БЕНЦХМРК 1 и 2, коефицијент варијације (ЦВ) за међуиндивидуалну варијабилност је 212%, док је ЦВ за интраиндивидуалну варијабилност 122%.Извори варијабилности могу укључивати разлике у истовременом уносу хране и лекова.

Дистрибуција

Ралтегравир је приближно 83% везан за протеине хумане плазме у а домет концентрација од 2 до 10 мцМ.

Ралтегравир је лако прошао плаценту код пацова, али није продро у мозак у детектибилним количинама.

У две студије код пацијената заражених ХИВ-1 који су примали 400 мг ралтегравира два пута дневно, ралтегравир је лако откривен у цереброспиналној течности. У првој студији (н = 18) средња концентрација цереброспиналне течности била је 5,8% (домет 1 до 53,5%) одговарајуће концентрације у плазми. У другој студији (н = 16) средња концентрација цереброспиналне течности била је 3% (домет 1 до 61%) одговарајуће концентрације у плазми. Ове средње пропорције су приближно 3 до 6 пута ниже од слободне фракције ралтегравира у плазми.

Биотрансформација и излучивање

Привидни терминални полуживот ралтегравира је приближно 9 сати са краћом фазом? Полувреме (приближно 1 сат) представља већину АУЦ-а. Након примене оралне дозе радиоактивно обележеног ралтегравира, приближно 51% и 32% доза се излучила фецесом и урином, само је ралтегравир био присутан у фецесу, од којих је већина вероватно изведена хидролизом ралтегравир-глукуронида излученог у жуч, како је примећено у претклиничким студијама. Две компоненте, идентификоване као ралтегравир и ралтегравир-глукуронид, откривене су у урину у приближно 9% и 23% дозе, респективно. Главни циркулирајући ентитет био је ралтегравир и он је представљао око 70% укупне радиоактивности; преостала радиоактивност откривена у плазми представљена је ралтегравир-глукуронидом. Студије које користе селективне изоформе хемијских инхибитора и УДП-глукуроносилтрансферазу (УГТ) изражене цДНА показују да је УГТ1А1 примарни ензим одговоран за стварање ралтегравир-глукуронида. То указује да је примарни механизам клиренса ралтегравира код људи глукуронидација посредована УГТ1А1 .

Полиморфизам УГТ1А1

У поређењу 30 испитаника са генотипом * 28 / * 28 наспрам 27 испитаника са генотипом дивљег типа, однос геометријских средина (90% ЦИ) АУЦ био је 1,41 (0,96-2,09), а однос геометријских средина Ц12 х је био 1,91 (1,43-2,55). Сматра се да прилагођавање дозе није потребно код субјеката са активношћу УГТ1А1 због генетског полиморфизма.

Посебне популације

Педијатријска популација

На основу студије поређења формулација код здравих одраслих добровољаца, таблете за жвакање и грануле за оралну суспензију имају већу оралну биорасположивост од таблете од 400 мг. У овој студији, примена таблете за жвакање са оброком са високим садржајем масти резултирала је просечним смањењем АУЦ за 6%, Цмак за 62%, а Ц12х за 188% повећањем у односу на дозирање наташте. са оброком са високим садржајем масти не утиче на фармакокинетику ралтегравира на клинички релевантан начин и таблета за жвакање се може применити без обзира на унос хране. Ефекат хране на грануле за оралну формулацију суспензије није проучаван.

Табела 6 приказује фармакокинетичке параметре за таблету од 400 мг, таблету за жвакање и грануле за оралну суспензију на основу телесне тежине.

Табела 6

ИМПААЦТ П1066 фармакокинетички параметри ралтегравирина након примене доза наведених у одељку 4.2

Телесне тежине Формулација Доза Н * Геометријска средина (% СИ-ВИ†) АУЦ0-12 х (мцМ • х) Геометријска средина (% СИ-ВИ†) Ц12 х (нМ) ≥25 кг филмом обложена таблета 400 мг два пута дневно 18 14,1 (121%) 233 (157%) ≥25 кг таблета за жвакање дозу засновану на тежини, погледајте табеле дозирања за таблете за жвакање 9 22,1 (36%) 113 (80%) од 11 кг до мање од 25 кг таблета за жвакање дозу засновану на тежини, погледајте табеле дозирања за таблете за жвакање 13 18,6 (68%) 82 (123%) од 3 кг до мање од 20 кг орална суспензија тежинска доза, погледајте табелу дозирања гранула за оралну суспензију 19 24,5 (43%) 113 (69%) * Број пацијената са интензивним фармакокинетичким (ПК) резултатима при последњој препорученој дози. Геометријски коефицијент варијације.

Фармакокинетика ралтегравира код одојчади млађе од 4 недеље није утврђена.

Старији грађани

Није било клинички значајног утицаја старости на фармакокинетику ралтегравира у домет године (19 - 71 година, са ограниченим бројем испитаника старијих од 65 година).

Пол, раса и БМИ

Код одраслих нису нађене клинички значајне фармакокинетичке разлике које се могу приписати полу, раси или индексу телесне масе (БМИ).

Оштећење бубрега

Бубрежни клиренс непромењеног лека представља мали део пута елиминације. Код одраслих није било клинички значајних разлика у фармакокинетици између пацијената са тешким оштећењем бубрега и здравих испитаника (видети одељак 4.2). Пошто није познато у којој мери се ралтегравир може дијализирати, примену треба избегавати пре дијализе.

Оштећење јетре

Ралтегравир се излучује у јетри углавном глукуронидацијом. Код одраслих није било клинички значајних разлика у фармакокинетици између пацијената са умереним оштећењем јетре и здравих испитаника. Ефекат тешког оштећења јетре на фармакокинетику ралтегравира није проучаван (видети одељке 4.2 и 4.4).

05.3 Предклинички подаци о безбедности

Неклиничке токсиколошке студије, укључујући конвенционалне студије фармакологије безбедности, токсичности при поновљеним дозама, генотоксичности, ембриофеталне токсичности и јувенилне токсичности са ралтегравиром, спроведене су на мишевима, пацовима, псима и зечевима. Ефекти на нивоима изложености који довољно премашују нивое клиничке изложености не указују на посебан ризик за људе.

Мутагеност

У тестовима микробне мутагенезе (Амес) нису уочени докази о мутагености и генотоксичности. ин витро, у испитивањима алкалног испирања ин витро за разградњу ДНК и у студијама хромозомских аберација ин витро И ин виво.

Карциногеност

Студија канцерогености ралтегравира на мишевима није показала канцерогени потенцијал. Код највећих доза, 400 мг / кг / дан код женки и 250 мг / кг / дан код мушкараца, системска изложеност је била слична оној у клиничкој дози од 400 мг два пута дневно. Код пацова су идентификовани тумори (сквамозни ћелијски карцином) носа / назофаринкса у дозама од 300 и 600 мг / кг / дан код жена и 300 мг / кг / дан код мушкараца. Ови тумори могу бити последица таложења и / или аспирације лека на ниво слузнице мембрана носа / назофаринкса током примене дозе сонде и касније хроничне иритације и упале; Системска изложеност НОАЕЛ -у је била слична оној у клиничкој дози од 400 мг два пута дневно. Стандардне студије генотоксичности за процјену мутагености и кластогености биле су негативне.

Токсичност за ембриофетал

У студијама токсичности за ембриофетал код пацова и зечева ралтегравир није био тератоген. Благи пораст прекобројних ребара примећен је код неонаталних пацова мајки које су биле изложене ралтегравиру приближно 4,4 пута од изложености људи при 400 мг два пута дневно, израчунато на основу АУЦ0-24 х. Нису примећени никакви развојни ефекти при изложености 3,4 пута већој од изложености људима при 400 мг два пута дневно, израчунато на основу АУЦ0-24 х (видети одељак 4.6). Слични подаци нису примећени код зечева.