Активни састојци: Екенатиде
Бидуреон 2 мг прах и растварач за суспензију за ињекције са продуженим ослобађањем
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА -
БИДУРЕОН 2 мг прах и растварач за ињекциону суспензију са продуженим ослобађањем
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ -
Свака бочица садржи 2 мг ексенатида.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК -
Прашак са продуженим ослобађањем и растварач за суспензију за ињекције.
Прах: Бели до готово бели прах.
Растварач: бистри, безбојни светло жути до светло браон раствор.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ -
04.1 Терапијске индикације -
Бидуреон је индикован за лечење дијабетес мелитуса типа 2 у комбинацији са:
• Метформин
• Сулфонилуреа
• Тиазолидиндион
• Метформин и сулфонилуреа
• Метформин и тиазолидиндион
код одраслих пацијената који нису постигли одговарајућу контролу гликемије са максимално толерисаном дозом ових оралних терапија.
04.2 Дозирање и начин примене -
Дозирање
Препоручена доза је 2 мг ексенатида једном недељно.
Пацијенти који прелазе са ексенатида са тренутним ослобађањем (Биетта) на ексенатид са продуженим ослобађањем (Бидуреон) могу доживети пролазно повећање концентрације глукозе у крви које се генерално побољшава у прве две недеље након почетка терапије.
Када се ексенатид са продуженим ослобађањем дода постојећој терапији метформином и / или тиазолидиндионом, текућа доза метформина и / или тиазолидиндиона може се одржати. Када се ексенатид са продуженим ослобађањем додаје терапији сулфонилурејом, треба размотрити смањење дозе сулфонилурее како би се смањио ризик од хипогликемије (видети одељак 4.4).
Ексенатид са продуженим ослобађањем треба примењивати једном недељно, сваког дана на исти дан. Дан недељне примене може се променити ако је потребно све док се следећа доза примењује најмање један дан касније (24 сата). Ексенатид са продуженим ослобађањем може се давати у било које доба дана, без обзира на оброке.
Ако се доза пропусти, треба је применити што је пре могуће. За следећу ињекцију, пацијенти се могу вратити на изабрани дан ињекције, али само једну ињекцију треба дати у року од 24 сата.
Употреба ексенатида са продуженим ослобађањем не захтева додатно самоконтролу нивоа глукозе у крви, али може бити потребно самоконтрола нивоа глукозе у крви да би се прилагодила доза сулфонилурее.
Ако се након прекида ексенатида са продуженим ослобађањем започне другачији третман за снижавање глукозе, треба обратити пажњу на ексенатид са продуженим ослобађањем (видети одељак 5.2).
Посебне популације
Старији грађани
Није потребно прилагођавање дозе на основу старости.Међутим, како се бубрежна функција генерално смањује са годинама, треба узети у обзир бубрежну функцију пацијента (видети пацијенте са оштећењем бубрега). Клиничко искуство код пацијената старијих од 75 година је веома ограничено (видети одељак 5.2).
Оштећење бубрега
Није потребно прилагођавање дозе за пацијенте са благим оштећењем бубрега (клиренс креатинина 50 до 80 мл / мин). Клиничко искуство код пацијената са умереним оштећењем бубрега (клиренс креатинина 30 до 50 мл / мин) је веома ограничено (видети одељак 5.2). Ексенатид са продуженим ослобађањем се не препоручује код ових пацијената.
Ексенатид са продуженим ослобађањем се не препоручује код пацијената са терминалном бубрежном болешћу или тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина
Оштећење јетре
Није потребно прилагођавање дозе за пацијенте са оштећењем јетре (видети одељак 5.2).
Педијатријска популација
Сигурност и ефикасност ексенатида са продуженим ослобађањем код деце и адолесцената млађих од 18 година још нису утврђени.Тренутно доступни подаци описани су у одељку 5.2, али се не могу дати препоруке о дозирању.
Начин примене
Ексенатид са продуженим ослобађањем је намењен пацијенту за самосталну примену. Сваки комплет је за употребу за једну особу и само за једнократну употребу.
Пре него што започнете лечење ексенатидом са продуженим ослобађањем, снажно се препоручује да пацијенте и здравствене раднике поучи здравствени радник.
"Корисничка упутства" приложена уз пакет морају се пажљиво поштовати.
Сваку дозу треба применити поткожном ињекцијом у стомак, бутину или горњи део руку одмах након суспензије прашка у растварачу.
За упутства о суспендовању лека пре примене, погледајте одељак 6.6 и "Упутства за корисника".
04.3 Контраиндикације -
Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби -
Ексенатид са продуженим ослобађањем не треба користити код пацијената са дијабетесом меллитусом типа 1 или за лечење дијабетичке кетоацидозе.
Ексенатид са продуженим ослобађањем не треба давати интравенозном или интрамускуларном ињекцијом.
Оштећење бубрега
Код пацијената са крајњим стадијумом бубрежне болести на дијализи, појединачне дозе ексенатида са тренутним ослобађањем изазвале су повећање учесталости и тежине гастроинтестиналних нежељених реакција; стога се ексенатид са продуженим ослобађањем не препоручује код пацијената са крајњим стадијумом бубрежне болести или тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина
Било је ретких случајева бубрежног оштећења са ексенатидом, укључујући повећање креатинина, оштећење бубрега, погоршање хроничне бубрежне инсуфицијенције и акутне бубрежне инсуфицијенције, понекад је потребна хемодијализа. Неки од ових догађаја догодили су се код пацијената који су имали догађаје који могу промијенити статус хидратације, укључујући мучнину, повраћање и / или прољев и / или који су се лијечили лијековима за које је познато да умањују стање хидрације / бубрежну функцију. Истовремено узети лекови су укључивали инхибиторе ангиотензин конвертујућег ензима, антагонисте ангиотензина ИИ, нестероидне антиинфламаторне лекове и диуретике.
Тешка гастроинтестинална болест
Ексенатид са продуженим ослобађањем није проучаван код пацијената са тешким гастроинтестиналним обољењима, укључујући гастропарезу. Његова употреба је обично повезана са гастроинтестиналним нежељеним реакцијама, укључујући мучнину, повраћање и дијареју. Због тога се употреба ексенатида са продуженим ослобађањем не препоручује код пацијената са тешком гастроинтестиналном болешћу.
Акутни панкреатитис
Употреба агониста ГЛП-1 рецептора повезана је са ризиком од развоја акутног панкреатитиса. Случајеви акутног панкреатитиса пријављени су спонтано са ексенатидом са продуженим ослобађањем. Резолуција панкреатитиса је примећена уз супортивну терапију, али је пријављена. Веома ретко пријављени су случајеви некротизирајућег или хеморагичног панкреатитиса и / или смрти. Пацијенте треба обавестити о карактеристичним симптомима акутног панкреатитиса: тешким и упорним боловима у трбуху. , лечење ексенатидом са продуженим ослобађањем не би требало наставити. Треба бити опрезан код пацијената са историјом панкреатитиса.
Лекови који се користе истовремено
Употреба ексенатида са продуженим ослобађањем у комбинацији са инсулином, дериватима Д-фенилаланина (меглитиниди), инхибиторима алфа-глукозидазе, инхибиторима дипептидил пептидазе-4 или другим агонистима ГЛП-1 рецептора није проучавана. Употреба ексенатида са продуженим ослобађањем у комбинацији са ексенатидом са тренутним ослобађањем није проучавана и не препоручује се.
Интеракције са варфарином
Случајеви повећаног ИНР -а (Међународни нормализовани однос), понекад повезани са крварењем, спонтано су пријављени током истовремене употребе варфарина и ексенатида (видети одељак 4.5).
Хипогликемија
Када се у клиничким испитивањима ексенатид са продуженим ослобађањем користио у комбинацији са сулфонилурејом, повећава се ризик од хипогликемије. Осим тога, у клиничким испитивањима, пацијенти са благим оштећењем бубрега који су примали терапију у комбинацији са сулфонилурејом имали су повећану учесталост хипогликемије у поређењу са пацијентима са нормалном бубрежном функцијом. Да би се смањио ризик од хипогликемије повезане са употребом сулфонилурее, треба размотрити смањење дозе сулфонилурее.
Брз губитак тежине
Брзи губитак тежине> 1,5 кг недељно је примећен код пацијената лечених ексенатидом. Губитак тежине ове величине може имати штетне последице. Пацијенте са брзим губитком тежине треба пратити због знакова и симптома холелитијазе.
Прекид лечења
Након прекида терапије, ефекат ексенатида са продуженим ослобађањем може се наставити како се нивои ексенатида у плазми смањују током 10 недеља. У складу с тим треба размотрити избор других лекова и избор дозе, јер се нежељени ефекти могу наставити и ефикасност може потрајати, при барем делимично, све док се нивои ексенатида не смање.
Помоћне твари
Садржај натријума: Овај лек садржи мање од 1 ммол натријума (23 мг) по дози, односно у суштини је „без натријума“.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција -
Сулфонилуреас
Доза сулфонилурее може захтевати прилагођавање због повећаног ризика од хипогликемије повезане са терапијом сулфонилуреом (видети одељке 4.2 и 4.4).
Пражњење желуца
Резултати студије која је користила парацетамол као маркер пражњења желуца сугеришу да је ефекат ексенатида са продуженим ослобађањем на успоравање пражњења желуца мали и не очекује се да изазове клинички значајно смањење брзине и обима апсорпције лека. Орална примена истовремено. Због тога нису потребна прилагођавања дозе за лекове осетљиве на одложено пражњење желуца.
Када су након 14 недеља терапије ексенатидом са продуженим ослобађањем, даване 1000 мг таблете парацетамола, без обзира на оброке, нису примећене значајне промене у АУЦ парацетамола у поређењу са контролним периодом. 16% (наташте) и 5% (нахрањено) и тмак се повећао са приближно 1 сата у контролном периоду на 1,4 сата (наташте) и 1,3 сата (нахрањено).
Следеће студије интеракције су спроведене коришћењем ексенатида са тренутним ослобађањем 10 мцг, али не и ексенатида са продуженим ослобађањем:
Варфарин
Када се варфарин примењивао 35 минута након ексенатида са тренутним ослобађањем, примећено је кашњење у тмак од приближно 2 сата. Нису примећени клинички значајни ефекти на Цмак или АУЦ. Повећана вредност ИНР спонтано је пријављена током истовремене примене варфарина и ексенатида са продуженим ослобађањем. ИНР треба проверити на почетку терапије ексенатидом. Продужено ослобађање код пацијената који примају варфарин и / или деривати кумарина (видети одељке 4.4 и 4.8).
Инхибитори редуктазе хидрокси метил глутарил коензима А (ХМГ ЦоА)
АУЦ и Цмак ловастатина су смањене за приближно 40% односно 28%, а тмак је одложен за приближно 4 сата када је ексенатид са тренутним ослобађањем даван у комбинацији са једном дозом ловастатина (40 мг) у поређењу са ловастатином који се даје сам. 30-недељна, плацебом контролисана клиничка испитивања са ексенатидом са тренутним ослобађањем, истовремена употреба ексенатида са инхибиторима ХМГ ЦоА редуктазе није била повезана са одговарајућом променом липидног профила (видети одељак 5.1). Није потребно унапред одређено прилагођавање дозе; међутим, липидни профили морају бити одговарајуће надгледани.
Дигоксин и лизиноприл
У студијама интеракције нису уочени клинички значајни ефекти на Цмак или АУЦ у вези са дејством ексенатида са тренутним ослобађањем на дигоксин и лизиноприл; међутим, примећено је кашњење у тмак од приближно 2 сата.
Етинилестрадиол и левоноргестрел
Примена комбиноване оралне контрацепције (30 микрограма етинилестрадиола плус 150 микрограма левоноргестрела) један сат пре ексенатида са тренутним ослобађањем није променила АУЦ, Цмак или Цмин етинилестрадиола или левоноргестрела. Примена комбиноване оралне контрацепције 35 минута након ексенатида није променила АУЦ, али је довела до смањења Цмак етинилестрадиола за 45% и смањења Цмак левоноргестрела за 27-41% и кашњења тмак од 2-4 сата због споријег пражњења желуца Смањење Цмак је ограничене клиничке важности и није потребно прилагођавање дозе за оралне контрацептиве.
Педијатријска популација
Студије интеракција са ексенатидом спроведене су само код одраслих.
04.6 Трудноћа и дојење -
Жене у репродуктивном периоду
Због дугог периода елиминације ексенатида са продуженим ослобађањем, жене у репродуктивној доби морају да користе контрацепцију током лечења ексенатидом са продуженим ослобађањем. Ексенатид са продуженим ослобађањем треба прекинути најмање 3 месеца пре планиране трудноће.
Трудноћа
Подаци о употреби ексенатида са продуженим ослобађањем код трудница нису адекватни. Студије на животињама су показале репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Потенцијални ризик за људе је непознат. Ексенатид са продуженим ослобађањем не треба користити током трудноће и препоручује се употреба инсулина.
Време храњења
Није познато да ли се ексенатид излучује у мајчино млеко. Ексенатид са продуженим ослобађањем не треба користити током дојења.
Плодност
Нису спроведена испитивања плодности код људи.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и рада на машинама -
Ексенатид са продуженим ослобађањем има мале ефекте на способност управљања возилима и рада на машинама. Када се ексенатид са продуженим ослобађањем користи у комбинацији са сулфонилурејом, пацијенте треба саветовати да предузму неопходне мере предострожности како би избегли појаву хипогликемијске реакције током управљања возилом или рада на машинама.
04.8 Нежељени ефекти -
Сажетак сигурносног профила
Најчешће нежељене реакције биле су углавном гастроинтестиналне (мучнина која је била најчешћа и удружена реакција на почетку лечења и смањила се наставком терапије и дијареја). Место убризгавања (свраб, чворови, еритем), хипогликемија (са сулфонилурејом) и главобоља . Већина нежељених реакција повезаних са употребом ексенатида са продуженим ослобађањем била је благог до умереног интензитета.
Од када је на тржишту пласиран ексенатид са тренутним ослобађањем, пријављиван је акутни панкреатитис са непознатом учесталошћу, а акутна бубрежна инсуфицијенција је пријављена ретко (видети одељак 4.4).
Збирна табела нежељених реакција
Учесталост нежељених реакција са продуженим ослобађањем идентификованих из клиничких испитивања и спонтаних извештаја (нису примећене у клиничким испитивањима, учесталост није позната) сажета је испод у Табели 1.
Извор података клиничких испитивања ексенатида укључује 18 плацебо контролисаних клиничких испитивања, 21 активно контролисано и 2 отворена клиничка испитивања. Позадинске терапије укључивале су дијету и вежбање, метформин, сулфонилуреју, тиазолидиндион или комбинацију оралних хипогликемичних лекова.
Реакције су испод наведене под МедДРА терминима засноване на класи органских органа и апсолутној учесталости. Учесталости су дефинисане као: врло честе (≥1 / 10), уобичајене (≥1 / 100,
Табела 1: Нежељене реакције ексенатида са продуженим ослобађањем идентификоване из клиничких студија и спонтаних извештаја
¹ Инциденција заснована на дугорочним студијама ефикасности и безбедности комплетираним са ексенатидом са продуженим ослобађањем н = 2868 (пацијенти лечени сулфонилурејом н = 1002).
² Инциденција заснована на подацима спонтаног пријављивања са ексенатидом са продуженим ослобађањем (називник непознат).
Опис одабраних нежељених реакција
Хипогликемија
Учесталост хипогликемије је повећана када се ексенатид са продуженим ослобађањем користио у комбинацији са сулфонилурејом (24,0% наспрам 5,4%) (видети одељак 4.4). Да би се смањио ризик од хипогликемије повезане са употребом сулфонилурее, може се размотрити смањење дозе сулфонилурее (видети одељке 4.2 и 4.4).
Ексенатид са продуженим ослобађањем био је повезан са значајно мањом учесталошћу хипогликемијских епизода у поређењу са базалним инсулином код пацијената који су такође примали терапију метформином (3% наспрам 19%), а такође и код пацијената који примају терапију метформином повезану са сулфонилуреом (20% наспрам 42%).
У 11 студија са ексенатидом са продуженим ослобађањем, већина епизода (99,9% н = 649) хипогликемије била је мала и решила се оралном применом угљених хидрата. Само је један пацијент пријавио велику хипогликемијску епизоду јер је имао ниску вредност глукозе у крви (2,2 ммол / Л) и била му је потребна помоћ са оралним третманом угљених хидрата који је решио догађај.
Мучнина
Најчешће пријављена нежељена реакција била је мучнина. Код пацијената лечених ексенатидом са продуженим ослобађањем, 20% је пријавило најмање једну епизоду мучнине у поређењу са 34% пацијената лечених ексенатидом са тренутним ослобађањем. Већина епизода мучнине била је блага до умерена. Уз наставак терапије, учесталост се смањила код већине пацијената који су у почетку имали мучнину.
Учесталост прекида због нежељених догађаја током 30-недељног контролисаног клиничког испитивања била је 6% код пацијената који су примали ексенатид са продуженим ослобађањем, 5% код пацијената који су примали ексенатид са тренутним ослобађањем. мучнина и повраћање. Прекид због мучнине или повраћања је био
Реакције на месту ињекције
Током 6 месеци контролисане фазе студија, реакције на месту убризгавања су пријављиване чешће код пацијената лечених ексенатидом са продуженим ослобађањем него код пацијената лечених компаратором (16% наспрам распон 2-7%). Ове реакције на месту убризгавања биле су генерално благе и обично нису доводиле до повлачења из студија. Пацијенти се могу лечити ради ублажавања симптома током наставка лечења. Сваке недеље за следеће ињекције треба користити друго место убризгавања. У постмаркетиншком искуству пријављени су случајеви апсцеса и целулитиса на месту убризгавања.
Мали поткожни чворови на месту убризгавања примећени су врло често у клиничким студијама, у складу са познатим својствима формулација полимерних зрнаца поли (Д, Л-лактид-ко-гликолида). Већина појединачних чворова била је асимптоматска, није ометала учешће у студији и нестала је у року од 4-8 недеља.
Имуногеност
У складу са потенцијалном имуногеношћу протеинских и пептидних лекова, пацијенти могу развити анти-ексенатидна антитела након третмана ексенатидом са продуженим ослобађањем. Код већине пацијената код којих се развију антитела, титар антитела се временом смањује.
Присуство антитела (високог или ниског титра) не предвиђа контролу глукозе у крви за појединачног пацијента.
У клиничким испитивањима ексенатида са продуженим ослобађањем, приближно 45% пацијената је имало низак титар антиексенатидних антитела на крају студије. Укупан проценат пацијената са позитивом на антитела био је доследан у свим клиничким испитивањима. Све у свему, ниво гликемијске контроле (ХбА1ц) био је упоредив са оним који је виђен код пацијената без одговора на антитела. У студијама фазе 3, у просеку, 12% пацијената имало је већи титар антитела. У неким од њих, гликемијски одговор на ексенатид са продуженим ослобађањем није био присутан на крају контролисаног периода студија; 2,6% пацијената није показало побољшање глукозе у крви са већим титром антитела, док 1,6% није показало побољшање са негативним на антитела.
Пацијенти који су развили антисексатидна антитела имају тенденцију да имају више реакција на месту убризгавања (на пример: црвенило коже и свраб), али, с друге стране, доживљавају нежељене догађаје сличне учесталости и типа код пацијената код којих то није случај. развила се антиексенатидна антитела.
Код пацијената лечених ексенатидом са продуженим ослобађањем, учесталост потенцијално имуногених реакција на месту убризгавања (најчешће свраб са или без еритема) током 30-недељне студије, а две 26-недељне студије биле су приближно 9%. Ове реакције су примећене ређе код пацијената негативних на антитела (4%) него код пацијената позитивних на антитела (13%), са већом учесталошћу код оних са већим титром антитела.
Преглед узорака позитивних на антитела није показао значајну унакрсну реактивност са сличним ендогеним пептидима (глукагон или ГЛП-1).
Брз губитак тежине
У 30-недељној клиничкој студији, приближно 3% пацијената (н = 4/148) лечених ексенатидом са продуженим ослобађањем доживело је најмање један временски период брзог губитка тежине (губитак телесне тежине откривен између 2 узастопне контроле у студији био већи од 1,5 кг недељно).
Повећан број откуцаја срца
Просечан пораст откуцаја срца (ХР) од 2,6 откуцаја у минути (бпм) у односу на почетну вредност (74 бпм) примећен је у обједињеним клиничким студијама са ексенатидом са продуженим ослобађањем. Петнаест процената пацијената лечених ексенатидом са продуженим ослобађањем имало је просечно повећање ХР од ≥10 бпм; приближно 5% до 10% испитаника у другим групама лечења имало је просечно повећање ХР ≥10 бпм.
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. На адреси ввв. .агензиафармацо.гов.ит/ит/респонсабили.
04.9 Предозирање -
Ефекти предозирања ексенатидом (засновани на клиничким студијама ексенатида са тренутним ослобађањем) укључују тешку мучнину, јако повраћање и брз пад глукозе у крви. У случају предозирања, потребно је започети одговарајуће подржавајуће лечење у зависности од клиничких знакова и симптома које је пацијент искусио.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА -
05.1 "Фармакодинамичка својства -
Фармакотерапијска група: Лекови за дијабетес, друге хипогликемије, искључујући инсулине.
АТЦ код: А10БКС04.
Механизам дејства
Ексенатид је агонист рецептора сличног пептиду-1 (ГЛП-1) сличном глукагону који испољава бројне антихипергликемијске ефекте пептида-1 сличног глукагону (ГЛП-1). Аминокиселинска секвенца ексенатида делимично се преклапа са секвенцом хуманог ГЛП-1. Екенатиде је показао ин витро да се вежу за хумани ГЛП-1 рецептор и активирају га механизмом деловања посредованог цикличним АМП и / или другим интраћелијским сигналним путевима.
Ексенатид повећава лучење инсулина из бета ћелија панкреаса на начин зависан од глукозе. Како шећер у крви опада, лучење инсулина се успорава. Када се ексенатид користио у комбинацији са метформином и / или тиазолидиндионом, није примећено повећање учесталости хипогликемије у поређењу са плацебом у комбинацији са метформином и / или тиазолидиндионом, то може бити последица овог инсулинотропног механизма зависног од глукозе (видети одељак 4.4) .
Ексенатид потискује лучење глукагона за које се зна да је неодговарајуће повишено код пацијената са дијабетесом типа 2. Ниже концентрације глукагона резултирају смањеним излучивањем глукозе у јетри. Међутим, ексенатид не мења нормални одговор глукагона и друге хормоналне реакције на хипогликемију.
Ексенатид успорава пражњење желуца и последично смањује брзину којом се глукоза унета са оброком појављује у циркулацији.
Показало се да примена ексенатида смањује унос хране као резултат смањеног апетита и повећане ситости.
Фармакодинамички ефекти
Ексенатид побољшава контролу гликемије кроз продужене ефекте на пост и смањење оброка након оброка код пацијената са дијабетесом типа 2. За разлику од ендогеног ГЛП-1, ексенатид са продуженим ослобађањем има фармакокинетички и фармакодинамички профил примерен за примену једном недељно.
Фармакодинамичка студија са ексенатидом показала је код пацијената са дијабетесом типа 2 (н = 13) обнављање прве фазе секреције инсулина и побољшање друге фазе секреције инсулина као одговор на интравенозну ињекцију глукозе.
Клиничка ефикасност и безбедност
Резултати дуготрајних клиничких испитивања ексенатида са продуженим ослобађањем представљени су у наставку; ове студије су обухватиле 1628 испитаника (804 лечених ексенатидом са продуженим ослобађањем), 54% мушкараца и 46% жена, 281 испитаник (141 лечен ексенатидом са продуженим ослобађањем) био је стар ≥65 година.
Контрола гликемије
У две студије, ексенатид са продуженим ослобађањем од 2 мг једном недељно упоређен је са ексенатидом са тренутним ослобађањем 5 мцг два пута дневно током 4 недеље, након чега је уследио ексенатид са тренутним ослобађањем 10 мцг два пута дневно. Једна студија је трајала 24 недеље (н = 252), а друга студија је трајала 30 недеља (н = 295) и праћена је отвореном продуженом фазом у којој су сви пацијенти лечени са 2 мг ексенатида са продуженим ослобађањем једном недељно током додатних 22 недеље (н = 243) .У обе студије, смањење ХбА1ц било је евидентно у обе групе лечења већ при првом мерењу ХбА1ц (после 4 или 6 недеља) након почетка лечења.
Ексенатид са продуженим ослобађањем резултирао је статистички значајним смањењем ХбА1ц у поређењу са пацијентима који су примали ексенатид са тренутним ослобађањем (Табела 2).
Клинички релевантан ефекат на ХбА1ц виђен је код пацијената са продуженим ослобађањем и два пута дневно леченим ексенатидом, без обзира на позадинску антидијабетичку терапију.
Више пацијената лечених ексенатидом са продуженим ослобађањем него пацијената лечених ексенатидом са тренутним ослобађањем постигло је смањење ХбА1ц ≤7% или
Пацијенти који су лечени ексенатидом са продуженим ослобађањем и тренутним ослобађањем постигли су смањење телесне тежине у односу на почетну вредност, иако разлике између две групе лечења нису биле значајне.
Даља смањења ХбА1ц и дуготрајно смањење телесне тежине током времена су примећени током најмање 52 недеље код пацијената који су завршили и 30-недељну контролисану студију и неконтролисану продужену студију. Вредни пацијенти који су прешли са ексенатида на ослобађање ексенатида са продуженим ослобађањем (н = 121 ) постигли исто побољшање ХбА1ц за -2,0% на крају 22 недеље продужења од почетне вредности као и пацијенти лечени ексенатидом са продуженим ослобађањем током 52 недеље.
Табела 2: Резултати две студије са ексенатидом са продуженим ослобађањем наспрам ексенатид са тренутним ослобађањем у комбинацији само са исхраном и вежбањем, метформином и / или сулфонилурејом и метформином и / или тиазолидиндионом (намера да се лечи узорак пацијената)
ЕС = стандардна грешка, ЦИ = интервал поверења, * стр
Спроведена је студија од 26 недеља у којој је 2 мг ексенатида са продуженим ослобађањем упоређено са инсулином гларгином једном дневно. Ексенатид са продуженим ослобађањем показао је веће варијације у ХбА1ц него инсулин гларгин. У поређењу са третманом инсулином гларгином, лечење ексенатидом са продуженим ослобађањем значајно је смањило средњу телесну тежину и било је повезано са мање хипогликемијских догађаја (Табела 3).
Табела 3: Резултати 26-недељне студије ексенатида са продуженим ослобађањем наспрам инсулин гларгин у комбинацији са самим метформином или метформином и сулфонилуреом (намера да се третира узорак пацијената)
ЕС = стандардна грешка, ЦИ = интервал поверења, * стр
¹ Инсулин гларгин је мерен при циљној концентрацији глукозе од 4,0-5,5 ммол / Л (72-100 мг / дЛ). Средња доза инсулина гларгина на почетку лечења била је 10,1 ИУ / дан са повећањем до 31,1 ИУ / дан за пацијенти лечени инсулином гларгин.
Резултати у 156. недељи били су у складу са онима који су претходно наведени у привременом извештају у 26. недељи. Третман са ексенатидом са продуженим ослобађањем упорно је и значајно побољшао контролу гликемије и контролу телесне тежине, у поређењу са третманом инсулином гларгином. Безбедносни резултати након 156 недеља били су у складу са онима пријављеним у 26 недеља.
У 26-недељној двоструко слепој студији, ексенатид са продуженим ослобађањем упоређен је са максималним дневним дозама ситаглиптина и пиоглитазона код испитаника који су такође узимали метформин. Све групе лечења имале су значајно смањење ХбА1 у односу на почетну вредност.Ексенатид са продуженим ослобађањем показао је супериорност у погледу промене ХбА1ц у односу на почетну вредност у односу на ситаглиптин и пиоглитазон.
Ексенатид са продуженим ослобађањем показао је значајно веће смањење телесне тежине од ситаглиптина. Пацијенти лечени пиоглитазоном имали су повећање телесне тежине (Табела 4).
Табела 4: Резултати 26-недељне студије ексенатида са продуженим ослобађањем наспрам ситаглиптин е наспрам пиоглитазон у комбинацији са метформином (намера лечења узорка пацијената)
ЕС = стандардна грешка, ЦИ = интервал поверења, * стр
Телесне тежине
Смањење телесне тежине у односу на почетну вредност примећено је у свим студијама са ексенатидом са продуженим ослобађањем. Ово смањење телесне тежине примећено је код пацијената са продуженим ослобађањем ексенатидом, без обзира на то да ли је дошло до мучнине, иако је смањење било веће у групи са мучнином (просечно смањење са -2,9 кг на -5,2 кг). Кг у присуству мучнине у поређењу са просечно смањење са -2,2 кг на -2,9 кг без мучнине).
Проценат пацијената који су имали смањење телесне тежине и ХбА1ц кретао се од 70 до 79% (удео пацијената који су имали смањење ХбА1ц кретао се од 88% до 96%).
Глукоза у плазми / серуму у крви
Третман ексенатидом са продуженим ослобађањем резултирао је значајним смањењем глукозе у плазми / серуму наташте, та смањења су примећена већ 4 недеље. Даља смањења су примећена у постпрандијалним концентрацијама. Побољшање плазме / серумске глукозе наташте одржавано је 52 недеље.
Функција бета ћелија
Клиничке студије са ексенатидом са продуженим ослобађањем указале су на побољшање функције бета-ћелија, користећи методе мерења као што је „процена модела хомеостазе“ (ХОМА-Б). Трајање ефекта на функцију бета-ћелија задржало се 52 недеље.
Крвни притисак
Смањење систолног крвног притиска (са 2,9 ммХг на 4,7 ммХг) примећено је у студијама са ексенатидом са продуженим ослобађањем. У упоредној студији са ексенатидом са тренутним ослобађањем након 30 недеља, и ексенатид са продуженим ослобађањем и са тренутним ослобађањем значајно је смањио систолни крвни притисак од почетне вредности (4,7 ± 1,1 ммХг и 3,4 ± 1,1 ммХг респективно), а разлика између третмана није била значајна. Побољшање крвног притиска одржавано је 52 недеље.
Липиди наташте
Ексенатид са продуженим ослобађањем није показао штетне ефекте на параметре липида.
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове одложила је обавезу достављања резултата студија са ексенатидом са продуженим ослобађањем у једној или више подскупина педијатријске популације са дијабетесом меллитусом типа 2 (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби.).
05.2 "Фармакокинетичка својства -
Апсорпционе карактеристике ексенатида одражавају карактеристике продуженог ослобађања формулације ексенатида са продуженим ослобађањем. Након апсорпције у циркулацију, ексенатид се дистрибуира и елиминише у складу са познатим системским фармакокинетичким својствима (како је описано у овом одељку).
Апсорпција
Након недељне примене 2 мг ексенатида са продуженим ослобађањем, средње концентрације ексенатида су прешле најниже ефективне концентрације (~ 50 пг / мЛ) за 2 недеље са постепеним повећањем средње концентрације ексенатида у плазми током 6-7 недеља. мЛ су одржавани што указује на то да је постигнуто равнотежно стање. Концентрације ексенатида у стању равнотеже се одржавају у временском интервалу од недељу дана између доза са минималним флуктуацијама (врхова и падова) од ове средње терапијске концентрације.
Дистрибуција
Просечан привидни волумен дистрибуције ексенатида након поткожне примене појединачне дозе ексенатида је 28 л.
Биотрансформација и елиминација
Неклиничке студије су показале да се ексенатид елиминише првенствено гломеруларном филтрацијом са накнадном протеолитичком разградњом. Средњи привидни клиренс ексенатида је 9 л / х. Ове фармакокинетичке карактеристике ексенатида не зависе од дозе. Приближно 10 недеља након прекида терапије ексенатидом са продуженим ослобађањем, концентрације ексенатида у плазми пале су испод минималних концентрација које се могу открити.
Посебне популације
Оштећење бубрега
Популациона фармакокинетичка анализа пацијената са оштећењем бубрега који су примали 2 мг ексенатида са продуженим ослобађањем указује на то да може доћи до повећања системске изложености за приближно 74%, односно 23% (просечно предвиђање у свакој групи), респективно. Код пацијената са умереном тежином (Н = 10) и благо (Н = 56) оштећење бубрега у поређењу са пацијентима са нормалном функцијом бубрега (Н = 84).
Хепатична инсуфицијенција
Фармакокинетичке студије нису спроведене код пацијената са оштећењем јетре. Ексенатид се елиминише првенствено путем бубрега; стога се не очекује да хепатична дисфункција промени концентрацију ексенатида у плазми.
Пол, раса и телесна тежина
Пол, раса и телесна тежина немају клинички значајан утицај на фармакокинетичка својства ексенатида.
Старији грађани
Подаци о старијим пацијентима су ограничени, али не указују на значајније промене у изложености ексенатиду са повећањем старости до приближно 75 година.
У фармакокинетичкој студији ексенатида са тренутним ослобађањем код пацијената са дијабетесом типа 2, примена ексенатида (10 микрограма) резултирала је средњим повећањем АУЦ ексенатида за 36% код 15 старијих испитаника у доби од 75 до 85 година у поређењу са 15 испитаника старости између 45 година и 65 година вероватно повезани са смањеном бубрежном функцијом у старијој старосној групи (видети одељак 4.2).
Педијатријска популација
У фармакокинетичкој студији са ексенатидом са тренутним ослобађањем код 13 пацијената са дијабетесом типа 2 у доби од 12 до 16 година, примена ексенатида (5 микрограма) као појединачне дозе резултирала је нешто нижим средњим вредностима АУЦ (16 % нижим) и Цмак ( 25% ниже) од оних код одраслих пацијената Нису спроведена фармакокинетичка испитивања са ексенатидом са продуженим ослобађањем у педијатријској популацији.
05.3 Предклинички подаци о безбедности -
Неклинички подаци не откривају никакав посебан ризик за људе на основу конвенционалних студија фармаколошке безбедности, токсичности при поновљеним дозама или генотоксичности спроведених са ексенатидом са тренутним или продуженим ослобађањем.
У 104-недељној студији карциногености са ексенатидом са продуженим ослобађањем, примећено је статистички значајно повећање учесталости тумора Ц-ћелија штитасте жлезде (аденом и / или карцином) код пацова у свим дозама (1,4 до 26 пута већа од клиничке изложености код људи са ексенатидом са продуженим ослобађањем). Релевантност ових налаза за људе тренутно није позната.
Студије на животињама са ексенатидом нису указале на директне штетне ефекте на плодност; високе дозе ексенатида изазвале су скелетне ефекте и смањиле фетални и неонатални развој.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ -
06.1 Помоћне супстанце -
Прашина
поли (Д, Л-лактид-ко-гликолид);
сахароза.
Солвент
натријум кроскармелоза;
натријум хлорид;
полисорбат 20;
натријум дихидроген фосфат монохидрат;
динатријум фосфат хептахидрат;
вода за ињекције.
06.2 Некомпатибилност "-
У недостатку студија компатибилности, овај лек се не сме мешати са другим лековима.
06.3 Период важења "-
3 године.
Након суспензије
Суспензију треба убризгати одмах након мешања праха и растварача.
06.4 Посебне мере предострожности за складиштење -
Чувати у фрижидеру (2 ° Ц - 8 ° Ц).
Немојте замрзавати.
Пре употребе, комплет се може чувати до 4 недеље на температури испод 30 ° Ц.
Чувати у оригиналном паковању ради заштите лека од светлости.
За услове складиштења након мешања лека, видети одељак 6.3.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања -
Прах је пакован у стаклену бочицу типа И од 3 мл затворену диском од хлоробутил гуме и алуминијумском заптивком са пластичним поклопцем на извлачење.
Растварач је пакован у напуњену штрцаљку од стакла типа И од 1,5 мл, затворену поклопцем од бромбутилне гуме и гуменим клипом.
Сваки комплет за једну дозу садржи једну бочицу са 2 мг ексенатида, једну напуњену шприцу са 0,65 мл растварача, један прикључак за бочицу и две ињекционе игле (једна резервна).
Паковање од 4 комплета за једну дозу и више паковања које садржи 12 комплета за једну дозу (3 паковања к 4). Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање -
Пацијенту треба саветовати да безбедно одбаци иглу, са иглом која је и даље уметнута након сваке ињекције. Пацијент не мора да чува никакве компоненте комплета за једнократну употребу.
Растварач треба визуелно прегледати пре употребе. Растварач треба користити само ако је чист и без честица. После суспензије смешу треба користити само ако изгледа бело до прљаво бело и замућено.
Ексенатид са продуженим ослобађањем треба убризгати одмах након суспензије праха у растварачу.
Ексенатид са продуженим ослобађањем не треба користити ако је био замрзнут.
Неискоришћени лек и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ „Овлашћења за промет“ -
АстраЗенеца АБ
СЕ-151 85 Содертаље
Сведен
08.0 БРОЈ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ -
ЕУ / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШТЕЊА -
Датум прве ауторизације: 17. јун 2011. године
Датум последње обнове: 17. јун 2016
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА -
Фебруара 2016